Avalglucosidase Alfa-Ngpt

تجویز آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را قبل از تجویز NEXVIAZYME در نظر بگیرید تا خطر IAR را کاهش دهید. (2.1) NEXVIAZYME به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. برای بیماران با وزن (2.2): ≥30 کیلوگرم، دوز توصیه شده 20 میلی گرم بر کیلوگرم (از وزن واقعی بدن) هر دو هفته است. کمتر از 30 کیلوگرم، دوز توصیه شده 40 میلی گرم بر کیلوگرم (از وزن واقعی بدن) هر دو هفته است. اطلاعات کامل نسخه را برای تغییرات دوز به دلیل واکنش های حساسیت مفرط یا IAR ها مشاهده کنید. (2.3) باید قبل از استفاده دوباره ساخته و رقیق شود. (2.4) برای دستورالعمل های مربوط به ذخیره سازی و تجویز، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. ( 2.5 , 2.6 )

2.1 توصیه ها قبل از درمان NEXVIAZYME قبل از تجویز NEXVIAZYME، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. NEXVIAZYME باید قبل از استفاده دوباره ساخته و رقیق شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. در طول تجویز NEXVIAZYME، نظارت و اقدامات حمایتی پزشکی مناسب، از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی، باید به راحتی در دسترس باشد.

2.2 دوز و نحوه تجویز توصیه شده NEXVIAZYME به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. برای بیماران دارای وزن: 30 کیلوگرم یا بیشتر - دوز توصیه شده 20 میلی گرم بر کیلوگرم (وزن واقعی بدن) هر دو هفته است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید] کمتر از 30 کیلوگرم - دوز توصیه شده 40 میلی گرم بر کیلوگرم (از وزن واقعی بدن) هر دو هفته است [دوز و تجویز (2.6 mg/g infusion اولیه) را ببینید. اگر علائمی از واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs) وجود نداشت، به تدریج هر 30 دقیقه سرعت انفوزیون را افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. در صورت فراموشی یک یا چند دوز، درمان با NEXVIAZYME را در اسرع وقت مجدداً شروع کنید و پس از آن فاصله 2 هفته ای بین انفوزیون ها حفظ شود.

2.3 تغییرات تجویز به دلیل واکنش‌های حساسیت مفرط و/یا واکنش‌های مرتبط با انفوزیون در صورت بروز واکنش حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی) یا واکنش شدید مرتبط با انفوزیون (IAR)، بلافاصله تجویز NEXVIAZYME را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. برای توصیه های بیشتر در صورت واکنش شدید حساسیت شدید یا IAR، [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط خفیف تا متوسط ​​یا IAR خفیف تا متوسط، به طور موقت انفوزیون را به مدت 30 دقیقه نگه دارید یا سرعت انفوزیون را تا 50% کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید] و درمان پزشکی مناسب را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.] . اگر با وجود نگه داشتن یا کند کردن انفوزیون، علائم بیش از 30 دقیقه ادامه یافت، انفوزیون را متوقف کنید و بیمار را تحت نظر بگیرید. شروع مجدد انفوزیون را در همان روز در نظر بگیرید که علائم با 50٪ سرعتی که واکنش رخ داد با پیش درمانی مناسب فروکش کرد. اگر علائم پس از نگه‌داشتن انفوزیون فروکش کرد، انفوزیون را با 50 درصد سرعتی که واکنش رخ داد از سر بگیرید و متعاقباً هر 15 تا 30 دقیقه سرعت انفوزیون را به میزان 50 درصد افزایش دهید. از طرف دیگر، اگر علائم پس از کند کردن انفوزیون فروکش کرد، انفوزیون را با سرعت کمتری که قابل تحمل است کامل کنید. با شروع انفوزیون بعدی، سرعت انفوزیون را تا رسیدن به سرعت انفوزیون که در آن واکنش رخ داده است افزایش دهید. افزایش سرعت انفوزیون را به صورت گام به گام تا رسیدن به میزان توصیه شده در نظر بگیرید. بیمار را از نزدیک تحت نظر بگیرید.

2.4 دستورالعمل بازسازی و رقیق سازی NEXVIAZYME را به روش زیر بازسازی و رقیق کنید. در هنگام آماده سازی از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. بازسازي پودر ليوفيليزه تعداد ويالهاي NEXVIAZYME را كه قرار است بازسازي شوند بر اساس وزن واقعي بدن بر حسب كيلوگرم و دوز توصيه شده تعيين كنيد. تعداد ویال ها را به عدد کامل بعدی گرد کنید. تعداد مورد نیاز ویال NEXVIAZYME را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید قبل از استفاده ویال ها به مدت 30 دقیقه در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) بماند. هر ویال را با تزریق 10 میلی لیتر آب استریل برای تزریق در دیواره داخلی هر ویال بازسازی کنید. برای به حداقل رساندن کف کردن، از افزودن آب استریل برای تزریق به ویال به شدت یا مستقیم روی پودر لیوفیلیزه خودداری کنید. برای بهبود فرآیند انحلال، هر ویال را به آرامی کج کرده و بچرخانید. ویال را برعکس نکنید، نچرخانید یا تکان ندهید. اجازه دهید محلول حل شود. هر ویال غلظت 100 میلی گرم در 10 میلی لیتر (10 میلی گرم بر میلی لیتر) آوالگلوکوزیداز آلفا-ngpt را تولید می کند. محلول بازسازی شده در ویال ها را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول آماده شده باید شفاف، بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. در صورت وجود ذرات یا تغییر رنگ محلول، آن را دور بریزید. محلول آماده شده را رقیق کنید یک کیسه تزریقی تزریق دکستروز 5% با اندازه مناسب انتخاب کنید و با برداشتن حجمی برابر با حجم مورد نیاز NEXVIAZYME و هر مقدار اضافی برای دستیابی به حجم کلی ثابت در جدول 1 بر اساس وزن واقعی بدن آماده کنید. حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده را به آرامی از ویال(های) NEXVIAZYME خارج کنید. هر محلول بازسازی نشده باقیمانده در ویال را دور بریزید. محلول بازسازی شده NEXVIAZYME را به آرامی در درگاه کیسه تزریق دکستروز 5% تزریق کنید. از ایجاد کف یا هم زدن کیسه تزریق خودداری کنید و از وارد کردن هوا به کیسه تزریق خودداری کنید. کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. تکان نخورید. پس از رقیق سازی، محلول دارای غلظت نهایی 0.5 تا 4 میلی گرم در میلی لیتر avalglucosidase alfa-ngpt خواهد بود. محلول رقیق شده را بدون تاخیر مصرف کنید. مدت انفوزیون توصیه شده بین 4 تا 7 ساعت است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. هر محلول رقیق شده استفاده نشده را پس از 9 ساعت دور بریزید. جدول 1: حجم انفوزیون داخل وریدی پیش بینی شده برای تجویز NEXVIAZYME با توجه به وزن واقعی بیمار محدوده وزن واقعی بدن (کیلوگرم) حجم انفوزیون کل (میلی لیتر) برای 20 میلی گرم / کیلوگرم حجم کل انفوزیون (میلی لیتر) برای 40 میلی گرم بر کیلوگرم 5 تا 9.9 کیلوگرم N/A 10 تا 9.9 کیلوگرم N/A 10 تا 10 میلی لیتر 20 تا 29.9 کیلوگرم N/A 300 میلی لیتر 30 تا 34.9 کیلوگرم 200 میلی لیتر N/A 35 تا 49.9 کیلوگرم 250 میلی لیتر N/A 50 تا 59.9 کیلوگرم 300 میلی لیتر N/A 60 تا 99.9 کیلوگرم 500 میلی لیتر N/A 119.9 کیلوگرم 600 میلی لیتر N/A 120 تا 140 کیلوگرم 700 میلی لیتر N/A 2.5 دستورالعمل نگهداری برای محصول بازسازی شده و رقیق شده ذخیره سازی محلول بازسازی شده محلول بازسازی شده را بدون تاخیر رقیق کنید. اگر محلول آماده شده بلافاصله رقیق نشد، در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت در یخچال قرار دهید. یخ نزنید. ذخیره سازی محلول رقیق شده اگر محلول رقیق شده بلافاصله استفاده نمی شود، محلول رقیق شده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت در یخچال قرار دهید. محلول رقیق شده باید ظرف 9 ساعت پس از خارج کردن از یخچال با احتساب زمان انفوزیون تزریق شود یا دور ریخته شود. هنگامی که محلول رقیق شده از یخچال خارج شد، نباید آن را دوباره به یخچال برگردانید. یخ نزنید.

2.6 دستورالعمل مصرف اگر محلول رقیق شده در یخچال نگهداری می شد، اجازه دهید محلول به مدت 30 دقیقه قبل از انفوزیون در دمای اتاق متعادل شود. توصیه می شود در طول تجویز از یک فیلتر 0.2 میکرونی با اتصال کم پروتئین استفاده کنید. انفوزیون را به صورت تدریجی، که با توجه به پاسخ و راحتی بیمار تعیین می شود، تجویز کنید. هنگامی که دوز توصیه شده 20 میلی گرم بر کیلوگرم است انفوزیون اولیه و انفوزیون بعدی: سرعت انفوزیون توصیه شده اولیه 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت است (جدول 2 را ببینید). اگر هیچ نشانه‌ای از حساسیت یا واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IARs) وجود نداشت، به تدریج سرعت انفوزیون را هر 30 دقیقه در هر یک از سه مرحله زیر افزایش دهید: 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت، 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت، و سپس 7 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت. سپس سرعت انفوزیون را تا 7 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت حفظ کنید تا انفوزیون کامل شود. مدت زمان تقریبی انفوزیون 4 تا 5 ساعت است. جدول 2: نرخ های توصیه شده انفوزیون 20 میلی گرم بر کیلوگرم دوز دوز مرحله 1 مرحله 2 مرحله 3 مرحله 4 مرحله 5 انفوزیون را در مرحله 1 شروع کنید و در غیاب واکنش مرتبط با انفوزیون، سرعت انفوزیون را به ترتیب هر 30 دقیقه تا اتمام هر 30 دقیقه افزایش دهید (مدت کل تقریباً 4 تا 5 ساعت). 20 mg/kg 1 mg/kg/hour 3 mg/kg/h5 mg/kg/h 7 mg/kg/h ادامه 7 mg/kg/h هنگامی که دوز توصیه شده mg/kg 40 است انفوزیون اولیه: سرعت انفوزیون اولیه توصیه شده mg/kg 3 در ساعت است (به T مراجعه کنید). اگر هیچ نشانه ای از حساسیت یا IAR وجود نداشت، به تدریج میزان انفوزیون را هر 30 دقیقه در هر یک از سه مرحله زیر افزایش دهید: 3 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت، 5 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت و سپس 7 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت. سپس، سرعت انفوزیون را تا 7 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت حفظ کنید تا انفوزیون کامل شود (فرایند 4 مرحله ای). مدت زمان تقریبی انفوزیون 7 ساعت است. انفوزیون های بعدی: در صورت عدم وجود علائم حساسیت یا IAR، سرعت انفوزیون توصیه شده اولیه 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت است (جدول 3 را ببینید) با افزایش تدریجی سرعت انفوزیون هر 30 دقیقه. فرآیند ممکن است از فرآیند 4 مرحله‌ای بالا یا فرآیند 5 مرحله‌ای زیر استفاده کند: 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت، 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت، 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت، و سپس 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت. سپس سرعت انفوزیون را تا انفوزیون کامل 10 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت حفظ کنید. کل مدت زمان انفوزیون 5 مرحله ای تقریباً 5 ساعت است. جدول 3: نرخ های توصیه شده انفوزیون 40 mg/kg دوز دوز مرحله 1 مرحله 2 مرحله 3 مرحله 4 مرحله 5 انفوزیون را در مرحله 1 شروع کنید و در غیاب واکنش مرتبط با انفوزیون، سرعت انفوزیون را به صورت متوالی در هر مرحله انفوزیون هر 30 دقیقه تا تکمیل افزایش دهید. زمان کلی انفوزیون اولیه تقریباً 7 ساعت است و می‌تواند به صورت اختیاری سرعت انفوزیون بعدی را افزایش دهد تا مدت زمان کلی را به 5 ساعت کاهش دهد. 40 mg/kg سرعت انفوزیون اولیه 1 میلی گرم/کیلوگرم/ساعت 3 میلی گرم/کیلوگرم/ساعت 5 میلی گرم/کیلوگرم/ساعت 7 میلی گرم/کیلوگرم/ساعت ادامه 7 میلی گرم/کیلوگرم/ساعت انفوزیون های بعدی (اختیاری) 1 میلی گرم/کیلوگرم/ساعت 3 میلی گرم/کیلوگرم/ساعت 3 میلی گرم/کیلوگرم/ ساعت 6 میلی گرم/کیلوگرم ساعت mg/kg/h پس از اتمام انفوزیون، خط داخل وریدی را با تزریق دکستروز 5% شستشو دهید. NEXVIAZYME را در همان خط داخل وریدی با سایر محصولات انفوزیون نکنید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IARs) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 5%) سردرد، خستگی، اسهال، اسهال، حالت تهوع، تهوع بود. خارش، استفراغ، تنگی نفس، اریتم، پارستزی و کهیر. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genzyme به شماره 1-800-633-1610، گزینه 1 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش های نامطلوب حاصل از کارآزمایی های بالینی در جمعیت بیماری پومپ تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی از 4 کارآزمایی بالینی در جمعیت بیماری پومپ (شامل مطالعه 1) با میانگین قرار گرفتن در معرض 26 ماه و حداکثر 85 ماه درمان شامل 141 بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME. ] . عوارض جانبی در جمعیت بزرگسال و کودکان مشابه بود. عوارض جانبی جدی گزارش شده در 2 یا تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با NEXVIAZYME عبارت بودند از: دیسترس تنفسی، لرز، و تب‌ری. در مجموع 4 بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME در آزمایشات بالینی، NEXVIAZYME را به دلیل عوارض جانبی برای همیشه قطع کردند، از جمله 3 بیمار که درمان را به دلیل یک واکنش جانبی جدی قطع کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 5 درصد) در جمعیت ایمنی جمع‌آوری شده عبارت بودند از: درد شکمی، آرترالژی، لرز، اسهال، سرگیجه، تنگی نفس، اریتم، خستگی، برافروختگی، سردرد، فشار خون بالا، افت فشار خون، میالژی، تهوع، خارش، تب، و تهوع. واکنش‌های حساسیت بیش از حد در 67 (48%) بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME گزارش شد، از جمله 6 (4%) بیمار که واکنش‌های حساسیت شدید را گزارش کردند. علائم واکنش های حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی) شامل ناراحتی قفسه سینه، اریتم، ادم عمومی، افت فشار خون، هیپوکسی، بثورات پوستی، دیسترس تنفسی، ادم زبان و کهیر بود. IAR در 48 (34%) بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME گزارش شد. شش (4%) بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME 13 IAR شدید شامل علائم ناراحتی قفسه سینه، کاهش یا افزایش فشار خون، دیسفاژی، اریتم، ادم عمومی، هیپوکسی، تهوع، دیسترس تنفسی، ادم زبان و کهیر را گزارش کردند. IARهای گزارش شده در بیش از 1 بیمار شامل ناراحتی قفسه سینه، سیانوز، کاهش یا افزایش فشار خون، اسهال، سرگیجه، اریتم، خستگی، احساس گرما یا سردی، ادم عمومی، سردرد، هیپرهیدروزیس، هیپوکسی، بیماری شبه آنفلوانزا، تهوع، درد، خارش، سوزش سرگیجه، سوزش شدید تحریک گلو، ادم زبان، لرزش، کهیر و استفراغ. واکنش‌های نامطلوب حاصل از کارآزمایی‌های بالینی در بیماری پومپ با شروع دیررس (LOPD) در مطالعه 1، 100 بیمار 16 تا 78 ساله مبتلا به LOPD (درمان جایگزین آنزیمی ساده) با 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم NEXVIAZYME (51 mg/kg=alfase/49) یا 51 mg/kg 20=alfase درمان شدند. یک هفته در میان به عنوان انفوزیون داخل وریدی به مدت 49 هفته و سپس یک دوره تمدید برچسب باز داده می شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1) ] . در طول دوره 49 هفته‌ای دوسوکور، واکنش‌های جانبی جدی در 1 (2%) بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME و در 3 (6%) بیمار تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا گزارش شد. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در (بیش از 5%) بیماران تحت درمان با NEXVIAZYME سردرد، خستگی، اسهال، حالت تهوع، آرترالژی، سرگیجه، میالژی، خارش، استفراغ، تنگی نفس، اریتم، پارستزی و کهیر بود. IAR در 13 (25%) از بیماران تحت درمان با NEXVIAZYME گزارش شد. IARهای گزارش شده در بیش از 1 بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME خفیف تا متوسط ​​بود و شامل سردرد، اسهال، خارش، کهیر و بثورات پوستی بود. هیچ یک از آنها IAR شدید نبودند. IAR در 16 (33%) بیمار تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا گزارش شد. IARهای گزارش شده در بیش از 1 بیمار تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا خفیف تا شدید بود و شامل سرگیجه، گرگرفتگی، تنگی نفس، تهوع، خارش، بثورات پوستی، اریتم، لرز و احساس گرما بود. IARهای شدید در 2 بیمار تحت درمان با آلگلوکوزیداز آلفا گزارش شد. جدول 4 عوارض جانبی را که در حداقل 3 بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME (≥6%) در مطالعه 1 رخ داده است، خلاصه می کند. مطالعه 1 برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار آماری در بروز عوارض جانبی در گروه‌های درمانی NEXVIAZYME و آلگلوکوزیداز آلفا طراحی نشده بود. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 6% از بیماران تحت درمان با NEXVIAZYME با LOPD در مطالعه 1 واکنش نامطلوب NEXVIAZYME (N=51) n (%) Alglucosidase Alfa (N=49) n (%) سردرد 11 (22%) 16 (391%) 16 (391%) چربی 8 (391%). (12%) 8 (16%) تهوع 6 (12%) 7 (14%) آرترالژی 5 (10%) 8 (16%) سرگیجه 5 (10%) 4 (8%) میالژی 5 (10%) 7 (14%) خارش 4 (8%) 4 (8%) استفراغ 4 (8%) 4 (8%) استفراغ 4 (8%) (6%) 4 (8%) اریتم 3 (6%) 3 (6%) پارستزی 3 (6%) 2 (4%) کهیر 3 (6%) 1 (2%) ایمنی زایی: عوارض جانبی مرتبط با آنتی بادی ضد دارو در درمان جایگزینی آنزیم (ERT) که قبلاً تحت درمان با NEXVIAZYME قرار نگرفته بودند (میانگین 47 ماه، تا 100 ماه درمان)، بروز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید و فارماکولوژی بالینی] 9٪ (12.9 در بیماران IARs) (12.6 درصد) بود. اوج تیتر آنتی بادی ضد دارو (ADA) ≥12800، در مقایسه با بروز 27٪ (44/12) در افراد مبتلا به اوج تیتر ADA کمتر از 12800 و 33% (1/3) در افرادی که ADA منفی بودند. در بیماران بزرگسالی که ERT را تجربه کرده بودند، بروز IARs و واکنش‌های حساسیت مفرط در بیمارانی که ADA داشتند در مقایسه با بیمارانی که ADA منفی بودند، بیشتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید. در بزرگسالان، یک بیمار بدون ERT (پیک تیتر ADA 3200) و 2 بیمار با تجربه ERT (پیک تیتر ADA. 800 و 12800 نفر به ترتیب) دچار آنافیلاکسی شدند. یک بیمار اطفال با تجربه ERT (پیک تیتر ADA 6400) دچار آنافیلاکسی شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از گزارش های موردی استفاده از NEXVIAZYME در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. با این حال، داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی و گزارش‌های مورد منتشر شده در مورد استفاده از آلگلوکوزیداز آلفا (یکی دیگر از درمان‌های جایگزین آنزیم لیزوزومی لیزوزومی هیدرولیتیک) در زنان باردار، خطر پیامدهای نامطلوب حاملگی مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. ادامه درمان بیماری پومپ در دوران بارداری باید برای زن باردار به طور جداگانه انجام شود. بیماری پومپ درمان نشده ممکن است منجر به تشدید علائم بیماری در زنان باردار شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات سمیت جنینی بر روی موش‌های باردار منجر به سمیت مادری مرتبط با پاسخ ایمونولوژیک (شامل پاسخ آنافیلاکتوئیدی) و از دست دادن جنین-جنین در 17 برابر AUC حالت ثابت انسان در دوز توصیه‌شده دوهفته‌ای 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم برای بیماران مبتلا به LOPD با وزن 30-1 کیلوگرم وزن بدن انسان شد. AUC در دوز توصیه شده دو هفته ای 40 میلی گرم بر کیلوگرم برای LOPD بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم Avalglucosidase alfa-ngpt از جفت در موش ها عبور نکرد، بنابراین، عوارض جانبی احتمالاً مربوط به پاسخ ایمونولوژیک در مادران بود. مطالعات سمیت جنینی بر روی خرگوش‌های باردار هیچ اثر نامطلوبی بر روی جنین‌ها در مواجهه تا 91 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز توصیه‌شده دوهفته‌ای 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم برای بیماران مبتلا به LOPD با وزن ≥30 کیلوگرم یا 50 برابر 4 میلی‌گرم در هفته‌ای 4 میلی‌گرم در دوز هفتگی توصیه‌شده در دوز روزانه توصیه شده نشان نداد. برای بیماران LOPD با وزن کمتر از 30 کیلوگرم (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. زنان باردار در معرض NEXVIAZYME، یا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آنها، باید تماس با 1-800-633-1610، گزینه 1، تماس با NEXVIAZYME را گزارش دهند. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین-جنین برخی از بیماری Pompe درمان نشده با علائم تنفسی و عضلانی مجدد در زنان باردار همراه است. داده ها داده های حیوانی اکثر مطالعات سمیت باروری در موش ها شامل پیش درمانی با دیفن هیدرامین (DPH) برای جلوگیری یا به حداقل رساندن واکنش های حساسیت مفرط بود. اثرات NEXVIAZYME بر اساس مقایسه با گروه کنترل تحت درمان با DPH به تنهایی ارزیابی شد. خرگوش های آزمایش شده در مطالعات سمیت تولید مثلی با DPH از قبل درمان نشدند زیرا واکنش های حساسیت بیش از حد مشاهده نشد. مطالعات سمیت جنینی بر روی موش‌های باردار در دوزهای 0، 10، 20 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به‌صورت داخل وریدی در روزهای 6 تا 15 حاملگی، منجر به پاسخ ایمونولوژیک، از جمله پاسخ آنافیلاکتوئیدی، در برخی از مادرها با بالاترین دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در هر روز) شد. دوز توصیه شده دو هفته ای 20 میلی گرم بر کیلوگرم برای بیماران مبتلا به LOPD با وزن ≥30 کیلوگرم یا 10 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز توصیه شده دو هفته ای 40 میلی گرم بر کیلوگرم برای بیماران LOPD با وزن کمتر از 30 کیلوگرم). افزایش تلفات پس از لانه گزینی و میانگین تعداد تحلیل های دیررس در این گروه مشاهده شد. مطالعات انتقال جفت نشان داد که avalglucosidase alfa-ngpt از گردش خون مادر به جنین در موش منتقل نمی‌شود، که نشان می‌دهد اثرات جنینی-جنی به دلیل سمیت مادری مربوط به پاسخ ایمنی است. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده مادر (NOAEL) 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی (17 برابر AUC انسان) و NOAEL رشدی 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی (8/4 برابر AUC انسان) بود. مطالعات سمیت جنینی بر روی خرگوش ها در دوزهای 0، 30، 60 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی در روزهای 6 تا 19 حاملگی انجام شد، هیچ عوارض جانبی در جنین در بالاترین دوز (100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) نداشت. 91 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز توصیه شده دو هفته ای 20 میلی گرم بر کیلوگرم برای بیماران LOPD با وزن ≥30 کیلوگرم یا 50 برابر AUC حالت پایدار انسان در دوز توصیه شده دوهفته ای 40 میلی گرم بر کیلوگرم برای بیماران LOPD با وزن کمتر از 30 کیلوگرم). علاوه بر این، تجویز NEXVIAZYME به صورت داخل وریدی یک روز در میان در موش‌ها از روز 6 بارداری تا روز 20 پس از زایمان، با بالاترین دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (میزان قرار گرفتن در معرض مادر ارزیابی نشد) عوارض جانبی در فرزندان ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود avalglucosidase alfa-ngpt در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ادبیات منتشر شده موجود وجود آلگلوکوزیداز آلفا (یکی دیگر از درمان‌های جایگزین آنزیم لیزوزومی لیزوزومی هیدرولیتیک) را در شیر انسان نشان می‌دهد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به NEXVIAZYME و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از NEXVIAZYME یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. زنان شیرده در معرض NEXVIAZYME، یا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آنها، باید تماس با 1-800-633-1610، گزینه 1، تماس با NEXVIAZYME را گزارش کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی NEXVIAZYME برای درمان دیررس بیماری پومپ در بیماران کودکان 1 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از NEXVIAZYME برای این نشانه توسط شواهدی از دو مطالعه بالینی که شامل بزرگسالان مبتلا به LOPD، و 1 بیمار کودک مبتلا به LOPD (16 ساله) و تجربه ایمنی در 19 بیمار کودک مبتلا به بیماری پومپ با شروع شیرخوارگی (IOPD) (1 تا 12 سال) تحت درمان با NEXVIAZYME تایید شده است (141). NEXVIAZYME برای درمان IOPD تایید نشده است. مشخصات ایمنی NEXVIAZYME در کودکان 1 تا 12 ساله مبتلا به بیماری Pompe مشابه مشخصات ایمنی NEXVIAZYME در بیماران اطفال مسن و بزرگسالان مبتلا به LOPD بود. ایمنی و اثربخشی NEXVIAZYME در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی با NEXVIAZYME شامل 13 بیمار 65 تا 74 ساله و 4 بیمار 75 ساله و بالاتر بود. دوز توصیه شده در بیماران سالمند مانند دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال جوان است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل بیماری پومپ (همچنین به عنوان بیماری ذخیره گلیکوژن نوع II، کمبود اسید مالتاز و گلیکوژنوز نوع II شناخته می شود) یک اختلال ارثی در متابولیسم گلیکوژن است که ناشی از کمبود آنزیم لیزوزومی اسید α-گلوکوزیداز (GAA) است که گلیکوژن را به گلوکوزوم تجزیه می کند. کمبود GAA منجر به تجمع درون لیزوزومی گلیکوژن در بافت های مختلف می شود. Avalglucosidase alfa-ngpt منبع اگزوژن GAA است. M6P روی avalglucosidase alfa-ngpt واسطه اتصال به گیرنده های M6P روی سطح سلول با میل ترکیبی بالا است. پس از اتصال، درونی شده و به لیزوزوم ها منتقل می شود، جایی که تحت شکاف پروتئولیتیک قرار می گیرد که منجر به افزایش فعالیت آنزیمی GAA می شود. سپس Avalglucosidase alfa-ngpt فعالیت آنزیمی را در جداسازی گلیکوژن اعمال می کند.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به بیماری پومپ، گلیکوژن اضافی به تتراساکارید هگزوز (Hex4) تجزیه می شود که سپس در ادرار دفع می شود. آزمایش ادراری Hex4 جزء اصلی، گلوکز تتراساکارید (Glc4) را اندازه گیری می کند. درمان با NEXVIAZYME منجر به کاهش غلظت Glc4 ادراری (که توسط کراتینین ادرار عادی شده و به صورت mmol Glc4/mol کراتینین گزارش شده است) در بیماران مبتلا به بیماری پومپ منجر شد. در بیماران LOPD بدون ERT در مطالعه 1، میانگین پایه (SD) غلظت Glc4 ادراری 12.7 mmol/mol (10.10) و 8.7 mmol/mol (5.04) به ترتیب در گروه های درمانی NEXVIAZYME و alglucosidase alfa بود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید. در هفته 145، میانگین غلظت Glc4 ادراری 4.32 mmol/mol (4.28) در بیمارانی که NEXVIAZYME را ادامه دادند و 5.25 mmol/mol (7.48) در بیمارانی که از آلگلوکوزیداز آلفا به NEXVIAZYME تغییر داده بودند، بود. برای بیمارانی که NEXVIAZYME را شروع کردند، میانگین درصد تغییر (SD) در غلظت Glc4 ادرار از سطح پایه 54- درصد (24)، در هفته 49 و 53- درصد (73) در هفته 145 بود. برای بیمارانی که آلگلوکوزیداز آلفا را شروع کردند و در هفته 49 به NEXVIAZYME روی آوردند، میانگین درصد تغییر (SD) در غلظت Glc4 ادرار نسبت به سطح ابتدایی 11-٪ (32) در هفته 49 و -48٪ (42) در هفته 145 بود.

12.3 فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض avalglucosidase alfa-ngpt به روشی تقریباً متناسب با افزایش دوزها در محدوده 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم (0.25 تا 1 برابر دوز توصیه شده تایید شده در بیماران LOPD با وزن بیشتر یا مساوی 30 کیلوگرم یا 0.125 برابر وزن توصیه شده در بیماران LOPD) به طور تقریباً متناسب افزایش می یابد. 30 کیلوگرم). پس از هر دو هفته دوز، هیچ تجمعی مشاهده نشد. پس از انفوزیون داخل وریدی 20 میلی گرم/کیلوگرم NEXVIAZYME هر دو هفته یکبار در بیماران LOPD با وزن بیشتر یا مساوی 30 کیلوگرم، میانگین ± SD پلاسما C max آوالگلوکوزیداز آلفا-ngpt در هفته 1 و هفته 49 ± 259 میکروگرم و 24±72 میکروگرم در لیتر بود. به ترتیب؛ میانگین ± SD AUC پلاسما avalglucosidase alfa-ngpt در هفته 1 و هفته 49 به ترتیب 420 ± 1290 میکروگرم بر ساعت بر میلی لیتر و 433 ± 1250 میکروگرم در ساعت بر میلی لیتر بود. انتظار می رود که بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم به دنبال انفوزیون داخل وریدی mg/kg 40 NEXVIAZYME هر دو هفته یکبار AUC مشابهی داشته باشند. توزیع حجم توزیع avalglucosidase alfa-ngpt 3.4 L در بیماران LOPD بود. حذف میانگین کلیرانس کل بدن avalglucosidase alfa-ngpt 0.9 لیتر در ساعت و میانگین نیمه عمر حذف پلاسما avalglucosidase alfa-ngpt در بیماران LOPD 1.6 ساعت بود. متابولیسم انتظار می رود بخش پروتئینی avalglucosidase alfa-ngpt توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. جمعیت‌های خاص آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که سن، که از 1 تا 78 سال در کارآزمایی‌های بالینی متغیر بود، و جنسیت تأثیر قابل‌توجهی بر فارماکوکینتیک avalglucosidase alfa-ngpt در بیماران مبتلا به بیماری پومپ نداشت. بیماران اطفال در 16 بیمار 1 تا 12 ساله مبتلا به بیماری پومپ، به دنبال انفوزیون داخل وریدی 4 ساعته NEXVIAZYME 20 mg/kg هر دو هفته و انفوزیون داخل وریدی 7 ساعته NEXVIAZYME 40 میکروگرم بر کیلوگرم هر دو هفته، میانگین Cmax از 575 تا 27 تا 18 لیتر متغیر بود. 403 میکروگرم در میلی لیتر، به ترتیب. میانگین AUC آخرین بار بین 805 تا 923 میکروگرم در ساعت بر میلی لیتر برای 20 میلی گرم بر کیلوگرم هر دو هفته و 1720 تا 2630 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر برای 40 میلی گرم بر کیلوگرم هر دو هفته بود.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز ADAs در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز ADAs در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات NEXVIAZYME یا سایر محصولات آوالگلوکوزیداز آلفا، جلوگیری می‌کند. جدول 5 بروز آنتی بادی های ضد آوالگلوکوزیداز آلفا-ngpt (به عنوان ADA) در بیماران تحت درمان با NEXVIAZYME مبتلا به بیماری پومپ را نشان می دهد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در بیماران LOPD بدون ERT که NEXVIAZYME 20 mg/kg هر دو هفته به مدت حداکثر 436.2 هفته (با میانگین 204.7 هفته) دریافت کردند، 95٪ (59/62) بیماران دچار ADA شدند. زمان متوسط ​​تا تبدیل سرمی 8 هفته بود. مطالعات واکنش متقاطع ADA نشان داد که آنتی بادی های آوالگلوکوزیداز آلفا-ngpt نسبت به آلگلوکوزیداز آلفا واکنش متقابل دارند. اثرات آنتی بادی ضد دارو بر فارماکوکینتیک در مطالعه 1، قرار گرفتن در معرض avalglucosidase alfa-ngpt (به عنوان مثال، AUC) در دو بیمار تحت درمان با NEXVIAZYME با ADA منفی در محدوده بیماران مبتلا به ADA بود. در بین بیمارانی که ADA ایجاد کردند، AUC متوسط ​​بین هفته 1 و هفته 49 بدون توجه به مقادیر تیتر و فعالیت های خنثی کننده ADA مشابه بود. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از ADA بر روی فارماکوکینتیک وجود نداشت. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اثرات آنتی بادی ضد دارو بر فارماکودینامیک در مطالعه 1، روندی به سمت کاهش پاسخ فارماکودینامیک که با درصد تغییر تتراساکاریدهای گلوکز ادرار از پایه اندازه‌گیری می‌شود، در بیماران تحت درمان با NEXVIAZYME با اوج تیتر ADA ≥12800 در مقایسه با بیماران با تیتر ADA کمتر مشاهده شد. اثرات آنتی بادی ضد دارو بر ایمنی و کارایی افزایش بروز IARs در بیماران تحت درمان با NEXVIAZYME با تیتر پیک ADA بالاتر (بیش از 12800) در مقایسه با بیماران با پیک ADA کمتر مشاهده شد. بروز واکنش‌های حساسیت بیش از حد در بیماران بزرگسالی که با ERT تجربه کرده بودند و به ADA مبتلا شده‌اند در مقایسه با افرادی که ADA منفی داشتند، بیشتر بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران بدون ERT، واکنش های حساسیت بیش از حد بدون توجه به ایجاد ADA و اوج تیتر ADA رخ داد. در مطالعه 1، هیچ اثر بالینی قابل توجهی از ADA بر اثربخشی وجود نداشت. جدول 5: بروز آنتی بادی های ضد آوالگلوکوزیداز آلفا-ngpt در بیماران تحت درمان با NEXVIAZYME مبتلا به بیماری پومپ تا 100 ماه بیماران بدون ERT بیماران بزرگسال و کودکان با تجربه ERT شامل دو بیمار اطفال 20 میلی گرم بر کیلوگرم هر دو هفته یکبار (20 mg/kg ERT) بیماران تنها تحت درمان با NEXVIAZYME بزرگسالان 20 mg/kg هر دو هفته (N = 58) بیماران اطفال 20 mg/kg هر دو هفته (N = 6) بیماران اطفال 40 mg/kg هر دو هفته (N = 16) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) در محدوده سابقه درمان ERT-glucoly. 0.9-9.9 سال برای بیماران بزرگسال و 0.6-11.8 سال برای کودکان قبل از دریافت NEXVIAZYME. ADA در ابتدا 2 (3%) 43 (74%) 1 (17%) 2 (13%) ADA پس از درمان NEXVIAZYME 59 (95%) 36 (62%) 1 (17%) 9 (56%) آنتی بادی خنثی کننده (NAb) پس از درمان NEXVIAZYME هر دو نوع NAb 14 (9% Inbhi) 19 (31%) 11 (19%) 0 0 مهار جذب سلولی آنزیم 26 (42%) 20 (34%) 0 2 (13%)