آوانافیل

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ارزیابی اختلال نعوظ (ED) باید شامل یک ارزیابی پزشکی مناسب برای شناسایی علل زمینه‌ای بالقوه و همچنین گزینه‌های درمانی باشد. قبل از تجویز آوانافیل، توجه به موارد زیر ضروری است:

• اگر فعالیت جنسی به دلیل وضعیت قلبی عروقی یا هر دلیل دیگری توصیه نمی شود، بیماران نباید از آوانافیل استفاده کنند (5.1).
• استفاده از آوانافیل با آلفا بلوکرها، سایر داروهای ضد فشار خون یا مقادیر قابل توجهی الکل (بیشتر از 3 واحد) ممکن است منجر به افت فشار خون شود (2.3، 5.6، 5.7).
• اگر نعوظ بیش از 4 ساعت طول بکشد، بیماران باید به دنبال درمان اورژانسی باشند (5.3)
• اگر از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم رخ داد، که می تواند نشانه ای از نوروپاتی ایسکمیک بینایی غیر شریانی (NAION) باشد، بیماران باید آوانافیل را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. آوانافیل باید با احتیاط مصرف شود و تنها زمانی که فواید مورد انتظار بیشتر از خطرات آن باشد، در بیماران با سابقه NAION استفاده شود. بیمارانی که دارای دیسک بینایی شلوغ هستند نیز ممکن است در معرض خطر ابتلا به NAION باشند (5.4، 6.2).
• بیماران باید مصرف آوانافیل را قطع کنند و در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند (5.5).

5.1 خطر قلبی عروقی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی از قبل موجود، احتمال خطر قلبی در طی فعالیت جنسی وجود دارد. بنابراین، درمان های ED، از جمله آوانافیل، نباید در مردانی که فعالیت جنسی برای آنها توصیه نمی شود، به دلیل وضعیت قلبی عروقی زمینه ای آنها استفاده شود. بیماران مبتلا به انسداد خروجی بطن چپ (مانند تنگی آئورت، تنگی زیر آئورت هیپرتروفیک ایدیوپاتیک) و بیمارانی که به شدت اختلال در کنترل اتونوم فشار خون دارند، می‌توانند به ویژه به اعمال گشادکننده‌های عروق، از جمله آوانافیل، حساس باشند. گروه‌های زیر از بیماران در کارآزمایی‌های ایمنی و اثربخشی بالینی آوانافیل قرار نگرفتند، بنابراین تا زمانی که اطلاعات بیشتر در دسترس نباشد، آوانافیل برای گروه‌های زیر توصیه نمی‌شود:

• بیمارانی که در 6 ماه گذشته دچار انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، آریتمی تهدید کننده زندگی یا عروق کرونر عروقی شده اند.
• بیماران مبتلا به افت فشار خون در حال استراحت (فشار خون کمتر از 90/50 میلی متر جیوه) یا فشار خون بالا (فشار خون بیش از 170/100 میلی متر جیوه)؛
• بیماران مبتلا به آنژین ناپایدار، آنژین با آمیزش جنسی، یا انجمن قلب نیویورک کلاس 2 یا نارسایی احتقانی قلب بیشتر. آوانافیل همانند سایر مهارکننده‌های PDE5 دارای خواص گشادکننده عروق سیستمیک است و ممکن است اثر کاهش فشار خون سایر داروهای ضد فشار خون را افزایش دهد. آوانافیل 200 میلی گرم منجر به کاهش موقت فشار خون نشسته در داوطلبان سالم 8.0 میلی متر جیوه سیستولیک و 3.3 میلی متر جیوه دیاستولیک شد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، که حداکثر کاهش در 1 ساعت پس از دوز مشاهده شد. در حالی که معمولاً انتظار می رود این امر در اکثر بیماران پیامد کمی داشته باشد، قبل از تجویز آوانافیل، پزشکان باید به دقت بررسی کنند که آیا بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی زمینه ای می توانند تحت تأثیر چنین اثرات گشادکننده عروقی قرار گیرند، به ویژه در ترکیب با فعالیت جنسی.

5.2 استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 متابولیسم آوانافیل عمدتاً توسط ایزوفرم 3A4 (CYP3A4) CYP450 انجام می‌شود. مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است باعث کاهش کلیرانس آوانافیل و افزایش غلظت آوانافیل در پلاسما شوند. برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4 (شامل کتوکونازول، ریتوناویر، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر و تلیترومایسین) استفاده می کنند، از آوانافیل استفاده نکنید (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​(شامل اریترومایسین، آمپرناویر، آپپریپیتانت، دیلتیازم، فلوکونازول، فوزامپرناویر و وراپامیل) استفاده می کنند، حداکثر دوز توصیه شده آوانافیل 50 میلی گرم است که نباید از یک بار در هر 24 ساعت تجاوز کند.

5.3 نعوظ طولانی مدت نعوظ طولانی مدت بیش از 4 ساعت و پریاپیسم (نعوظ دردناک بیش از 6 ساعت در طول مدت) با سایر مهارکننده های PDE5 گزارش شده است. در صورت وجود نعوظ که بیش از 4 ساعت ادامه داشته باشد، بیمار باید فورا به دنبال کمک پزشکی باشد. اگر فورا درمان نشود، آسیب بافت آلت تناسلی و از دست دادن دائمی قدرت می تواند منجر شود. آوانافیل باید با احتیاط در بیماران مبتلا به تغییر شکل آناتومیک آلت تناسلی (مانند زاویه، فیبروز حفره ای، یا بیماری پیرونی) یا در بیمارانی که شرایطی دارند که ممکن است آنها را مستعد پریاپیسم کند (مانند کم خونی داسی شکل، مولتیپل میلوما یا لوسمی) استفاده شود.

5.4 اثرات روی چشم پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که استفاده از تمام مهارکننده‌های PDE5 از جمله آوانافیل را متوقف کنند و در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم به پزشک مراجعه کنند. چنین رویدادی ممکن است نشانه ای از نوروپاتی اپتیک ایسکمیک قدامی غیر شریانی (NAION)، یک بیماری نادر و علت کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی باشد که به ندرت پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از تمام مهارکننده های PDE5 گزارش شده است. بر اساس ادبیات منتشر شده، بروز سالانه NAION 2.5 تا 11.8 مورد در هر 100000 در مردان بالای 50 سال است. یک مطالعه موردی-تقاطعی مشاهده‌ای خطر NAION را زمانی که استفاده از مهارکننده PDE5 به‌عنوان یک کلاس، بلافاصله قبل از شروع NAION (در 5 نیمه عمر) رخ می‌داد، در مقایسه با استفاده از مهارکننده PDE5 در دوره‌های زمانی قبلی، ارزیابی کرد. نتایج حاکی از افزایش تقریبی 2 برابری در خطر NAION، با برآورد ریسک 2.15 (95% فاصله اطمینان (CI 1.06، 4.34) است. یک مطالعه مشابه یک نتیجه ثابت را با برآورد ریسک 2.27 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.99، 5.20) گزارش کرد. سایر عوامل خطر برای NAION، مانند وجود دیسک نوری "ازدحام"، ممکن است در بروز NAION در این مطالعات نقش داشته باشد. نه گزارش‌های نادر پس از بازاریابی، و نه ارتباط استفاده از مهارکننده‌های PDE5 و NAION در مطالعات مشاهده‌ای، رابطه علّی بین استفاده از مهارکننده‌های PDE5 و NAION را اثبات نمی‌کنند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. پزشکان باید در نظر داشته باشند که آیا استفاده از مهارکننده‌های PDE5 روی بیماران مبتلا به عوامل خطر زمینه‌ای NAION تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. افرادی که قبلا NAION را تجربه کرده اند در معرض خطر عود NAION هستند. بنابراین، مهارکننده‌های PDE5، از جمله آوانافیل، باید با احتیاط در این بیماران و تنها زمانی استفاده شوند که مزایای پیش‌بینی‌شده بیشتر از خطرات باشد. افرادی که دارای دیسک نوری شلوغ هستند نیز در مقایسه با جمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری برای NAION هستند. با این حال، شواهد برای حمایت از غربالگری کاربران احتمالی مهارکننده‌های PDE5، از جمله آوانافیل، برای این وضعیت غیر معمول کافی نیست. بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده دژنراتیو ارثی شبکیه، از جمله رتینیت پیگمانتوزا، در کارآزمایی‌های بالینی آوانافیل قرار نگرفتند. و بنابراین، تا زمانی که اطلاعات بیشتر در دسترس نیست، آوانافیل برای استفاده در این بیماران توصیه نمی شود.

5.5 کم شنوایی ناگهانی استفاده از مهارکننده های PDE5 با کاهش یا از دست دادن ناگهانی شنوایی همراه است که ممکن است با وزوز گوش یا سرگیجه همراه باشد. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با استفاده از مهارکننده های PDE5 مرتبط هستند یا به عوامل دیگر [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. به بیمارانی که این علائم را تجربه می کنند باید توصیه شود که مصرف آوانافیل را قطع کرده و به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند.

5.6 آلفا بلوکرها و سایر داروهای ضد فشار خون پزشکان باید با بیماران در مورد پتانسیل آوانافیل برای افزایش اثر کاهش فشار خون آلفا بلوکرها و سایر داروهای ضد فشار خون صحبت کنند [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. هنگام تجویز همزمان مهارکننده‌های PDE5 با آلفا بلوکرها باید احتیاط کرد. مهارکننده های فسفودی استراز نوع 5، از جمله آوانافیل، و عوامل مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، هر دو گشادکننده عروق با اثرات کاهش فشار خون هستند. هنگامی که از گشادکننده عروق به صورت ترکیبی استفاده می شود، ممکن است یک اثر افزایشی بر فشار خون پیش بینی شود. در برخی بیماران، مصرف همزمان این دو دسته دارویی می تواند فشار خون را به طور قابل توجهی کاهش دهد و منجر به افت فشار خون علامتی شود (به عنوان مثال، سرگیجه، سبکی سر، غش). موارد زیر باید مورد توجه قرار گیرد:

• قبل از شروع درمان با مهارکننده PDE5، بیماران باید در درمان آلفا بلاکر ثابت باشند. بیمارانی که بی‌ثباتی همودینامیک را تنها با درمان با مسدودکننده‌های آلفا نشان می‌دهند، با مصرف همزمان مهارکننده‌های PDE5 در معرض خطر افت فشار خون علامت‌دار هستند.
• در بیمارانی که در درمان با آلفا بلاکر پایدار هستند، مهارکننده‌های PDE5 باید با کمترین دوز (50 میلی‌گرم آوانافیل) شروع شود.
• در بیمارانی که قبلاً دوز بهینه از مهارکننده‌های PDE5 مصرف می‌کنند، درمان با مسدودکننده آلفا باید با کمترین دوز شروع شود. افزایش گام به گام دوز آلفا بلاکر ممکن است با کاهش بیشتر فشار خون در هنگام مصرف یک مهارکننده PDE5 همراه باشد. ایمنی استفاده ترکیبی از مهارکننده‌های PDE5 و مسدودکننده‌های آلفا ممکن است تحت تأثیر متغیرهای دیگر، از جمله کاهش حجم داخل عروقی و سایر داروهای ضد فشار خون قرار گیرد [به دوز و تجویز (2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.7 الکل بیماران باید آگاه باشند که هم الکل و هم مهارکننده های PDE5 از جمله آوانافیل به عنوان گشادکننده عروق عمل می کنند. هنگامی که گشادکننده‌های عروق به صورت ترکیبی مصرف می‌شوند، اثرات کاهش فشار خون هر یک از ترکیبات فردی ممکن است افزایش یابد. بنابراین، پزشکان باید به بیماران اطلاع دهند که مصرف قابل توجه الکل (به عنوان مثال، بیش از 3 واحد) همراه با آوانافیل ممکن است پتانسیل علائم و نشانه های ارتواستاتیک، از جمله افزایش ضربان قلب، کاهش فشار خون ایستاده، سرگیجه و سردرد را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) و شناسی بالینی (1.2) مراجعه کنید.

5.8 ترکیب با سایر مهارکننده‌های PDE5 یا درمان‌های اختلال نعوظ ایمنی و اثربخشی ترکیب آوانافیل با سایر درمان‌های ED مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین استفاده از چنین ترکیباتی توصیه نمی شود.

5.9 اثرات بر خونریزی ایمنی آوانافیل در بیماران مبتلا به اختلالات خونریزی و بیماران مبتلا به زخم معده فعال ناشناخته است. مطالعات آزمایشگاهی با پلاکت‌های انسانی نشان می‌دهد که آوانافیل اثر ضد تجمعی سدیم نیتروپروساید (یک دهنده اکسید نیتریک [NO]) را تقویت می‌کند.

5.10 مشاوره بیماران در مورد بیماری های مقاربتی استفاده از آوانافیل هیچ محافظتی در برابر بیماری های مقاربتی ایجاد نمی کند. مشاوره بیماران در مورد اقدامات حفاظتی لازم برای محافظت در برابر بیماری های مقاربتی، از جمله ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، باید در نظر گرفته شود.

• آوانافیل می تواند اثر کاهش فشار خون نیترات ها، آلفا بلوکرها، داروهای ضد فشار خون و الکل را تقویت کند (7.1)
• مهارکننده‌های CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ریتوناویر، اریترومایسین) قرار گرفتن در معرض آوانافیل را افزایش می‌دهند (7.2)

7.1 پتانسیل تداخلات فارماکودینامیکی با نیترات آوانافیل تجویز آوانافیل در بیمارانی که از هر شکلی از نیترات آلی استفاده می کنند، منع مصرف دارد. در یک کارآزمایی بالینی فارماکولوژی، آوانافیل اثر کاهش فشار خون نیترات ها را تقویت می کند. در بیماری که آوانافیل مصرف کرده است، در شرایطی که تجویز نیترات از نظر پزشکی در شرایط تهدید کننده حیات ضروری است، باید حداقل 12 ساعت از آخرین دوز آوانافیل قبل از تجویز نیترات بگذرد. در چنین شرایطی، نیترات ها فقط باید تحت نظارت دقیق پزشکی با نظارت همودینامیک مناسب تجویز شوند [منع مصرف (4.1)، دوز و نحوه تجویز (2.3)، و فارماکولوژی بالینی (12.2) را ببینید. آلفا بلاکرها هنگام تجویز همزمان مهارکننده‌های PDE5 با آلفا بلاکرها باید احتیاط کرد. مهارکننده‌های PDE5، از جمله آوانافیل، و عوامل مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، هر دو گشادکننده عروق با اثرات کاهش فشار خون هستند. هنگامی که از گشادکننده عروق به صورت ترکیبی استفاده می شود، ممکن است یک اثر افزایشی بر فشار خون پیش بینی شود. در برخی بیماران، مصرف همزمان این دو گروه دارویی می تواند فشار خون را به طور قابل توجهی کاهش دهد و منجر به افت فشار خون علامتی شود (به عنوان مثال، سرگیجه، سبکی سر، غش) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، دوز و تجویز (2.3)، و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. مهارکننده های PDE5 ضد فشار خون، از جمله آوانافیل، گشادکننده عروق سیستمیک خفیف هستند. یک کارآزمایی بالینی فارماکولوژی برای ارزیابی اثر آوانافیل بر تقویت اثرات کاهش فشار خون داروهای انتخابی ضد فشار خون (آملودیپین و انالاپریل) انجام شد. کاهش بیشتر فشار خون 3 تا 5 میلی‌متر جیوه به دنبال مصرف همزمان 200 میلی‌گرم آوانافیل با این داروها در مقایسه با دارونما رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. الکل هر دو مهارکننده های الکل و PDE5، از جمله آوانافیل، به عنوان گشادکننده عروق عمل می کنند. هنگامی که گشادکننده‌های عروق به صورت ترکیبی مصرف می‌شوند، اثرات کاهش فشار خون هر یک از ترکیبات منفرد ممکن است افزایش یابد. مصرف قابل توجه الکل (به عنوان مثال، بیش از 3 واحد) در ترکیب با آوانافیل می تواند پتانسیل علائم و نشانه های ارتواستاتیک، از جمله افزایش ضربان قلب، کاهش فشار خون ایستاده، سرگیجه و سردرد را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

7.2 احتمال تأثیر سایر داروها بر آوانافیل آوانافیل سوبسترای است و عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. مطالعات نشان داده اند که داروهایی که CYP3A4 را مهار می کنند می توانند قرار گرفتن در معرض آوانافیل را افزایش دهند. مهارکننده‌های قوی CYP3A4 کتوکونازول (400 میلی‌گرم در روز)، یک مهارکننده انتخابی و قوی CYP3A4، قرار گرفتن در معرض سیستمیک تک‌دوز 50 میلی‌گرم آوانافیل (AUC) و حداکثر غلظت (Cmax) را به ترتیب 13 برابر و 3 برابر افزایش داد و آوافیلیلی را تقریباً به نیم ساعت افزایش داد. انتظار می رود سایر مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند ایتراکونازول، کلاریترومایسین، نفازادون، ریتوناویر، ساکویناویر، نلفیناویر، ایندیناویر، آتانازاویر و تلیترومایسین) اثرات مشابهی داشته باشند. از آوانافیل در بیمارانی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 استفاده می کنند استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. مهارکننده پروتئاز HIV - ریتوناویر (600 میلی گرم دو بار در روز)، یک مهارکننده قوی CYP3A4، که CYP2C9 را نیز مهار می کند، آوانافیل 50 میلی گرم دوز تک دوز C max و AUC را تقریباً 2 برابر و 13 برابر افزایش داد و نیمه عمر آوانافیل را تقریباً 9 ساعت در vontelu طولانی کرد. در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند از آوانافیل استفاده نکنید. مهارکننده های متوسط ​​CYP3A4 اریترومایسین (500 میلی گرم دو بار در روز) 200 میلی گرم آوانافیل را با دوز تک دوز C max و AUC به ترتیب تقریباً 2 و 3 برابر افزایش داد و نیمه عمر آوانافیل را در داوطلبان سالم به حدود 8 ساعت افزایش داد. انتظار می رود مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​(به عنوان مثال اریترومایسین، آمپرناویر، آپپریپیتانت، دیلتیازم، فلوکونازول، فوزامپرناویر و وراپامیل) اثرات مشابهی داشته باشند. در نتیجه، حداکثر دوز توصیه شده آوانافیل 50 میلی‌گرم است که برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​​​استفاده می‌کنند، نباید بیشتر از یک بار در هر 24 ساعت باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اگرچه تداخلات خاصی مورد مطالعه قرار نگرفته است، سایر مهارکننده‌های CYP3A4، از جمله آب گریپ فروت، احتمالاً قرار گرفتن در معرض آوانافیل را افزایش می‌دهند. مهارکننده‌های ضعیف CYP3A4 هیچ مطالعه تداخل دارویی-دارویی در داخل بدن با مهارکننده‌های ضعیف CYP3A4 انجام نشد. سوبسترای CYP3A4 هنگامی که آملودیپین با 200 میلی گرم آوانافیل تجویز شد، Cmax و AUC آوانافیل را به ترتیب حدود 22% و 70% افزایش داد. نیمه عمر آوانافیل تقریباً 10 ساعت طولانی شد. Cmax و AUC آملودیپین به ترتیب تقریباً 9٪ و 4٪ کاهش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. القاء کننده سیتوکروم P450 اثر بالقوه القاء کننده های CYP بر فارماکوکینتیک آوانافیل ارزیابی نشد. مصرف همزمان آوانافیل و القا کننده های CYP توصیه نمی شود.

شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 2%) شامل سردرد، گرگرفتگی، احتقان بینی، نازوفارنژیت و کمردرد (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995-866-495-1995-8100F یا FDA در شماره تماس بگیرید. www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. آوانافیل در طول کارآزمایی های بالینی بر روی 2215 مرد تجویز شد. در کارآزمایی‌های آوانافیل برای استفاده در صورت نیاز، در مجموع 493 بیمار بیش از یا مساوی 6 ماه در معرض قرار گرفتند و 153 بیمار بیش از یا مساوی 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. در سه کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما که تا 3 ماه طول کشید، میانگین سنی بیماران 56.4 سال (محدوده 23 تا 88 سال) بود. 83.9% از بیماران سفیدپوست، 13.8% سیاه پوست، 1.4% آسیایی و <1% اسپانیایی بودند. 41.1 درصد سیگاری فعلی یا قبلی بودند. 30.6 درصد مبتلا به دیابت بودند. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با آوانافیل 50 میلی گرم، 100 میلی گرم یا 200 میلی گرم به ترتیب 1.4٪، 2.0٪ و 2.0٪ بود، در حالی که برای بیماران تحت درمان با دارونما 1.7٪ بود. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده هنگام مصرف آوانافیل طبق توصیه (بر اساس نیاز) از این 3 کارآزمایی بالینی را نشان می دهد. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده توسط بیش از 2٪ از بیماران تحت درمان با آوانافیل از 3 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما که 3 ماه به طول انجامید برای استفاده از آوانافیل به عنوان واکنش نامطلوب مورد نیاز دارونما (N = 349) آوانافیل 50 میلی گرم (N = 217 میلی گرم 210 میلی گرم) Avanafil 0 = 217 (N = 352) سردرد 1.7% 5.1% 6.9% 10.5% گرگرفتگی 0.0% 3.2% 4.3% 4.0% احتقان بینی 1.1% 1.8% 2.9% 2.0% نازوفارنژیت 2.9% 0.9% 2.6% 3.4% کمردرد 1.1% 3.2% 2.0% 1.1% عوارض جانبی گزارش شده توسط بیش از 1% یا مساوی 1% اما کمتر از 2% بیماران در هر گروه دوز آوانافیل و بیشتر از دارونما شامل: سینوس تنفسی فوقانی، عفونت سینوسی تنفسی فوقانی، سینوس تنفسی فوقانی احتقان، فشار خون بالا، سوء هاضمه، حالت تهوع، یبوست و بثورات پوستی. در یک مطالعه با برچسب باز و طولانی مدت دو مورد از این کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، کل مدت درمان تا 52 هفته بود. در میان 712 بیمار شرکت کننده در این مطالعه گسترش برچسب باز، میانگین سنی جمعیت 56.4 سال (محدوده 23 تا 88 سال) بود. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با آوانافیل (50 میلی گرم، 100 میلی گرم یا 200 میلی گرم) 2.8٪ بود. در این کارآزمایی تکمیلی، همه بیماران واجد شرایط ابتدا به آوانافیل 100 میلی گرم اختصاص داده شدند. در هر مرحله از کارآزمایی، بیماران می‌توانند بر اساس پاسخ فردی خود به درمان، درخواست کنند که دوز آوانافیل به 200 میلی‌گرم یا به 50 میلی‌گرم کاهش یابد. در مجموع، 536 نفر (تقریباً 75%) دوز خود را به 200 میلی گرم افزایش دادند و 5 بیمار (کمتر از 1%) دوز خود را به 50 میلی گرم کاهش دادند. جدول 2 واکنش های نامطلوب گزارش شده هنگام مصرف آوانافیل را طبق توصیه (بر اساس نیاز) در این کارآزمایی با برچسب باز نشان می دهد. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده توسط بیش از 2% از بیماران تحت درمان با آوانافیل در یک کارآزمایی با برچسب باز. بیماران در مطالعه گسترش برچسب باز شامل: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (URI)، آنفولانزا، سینوزیت، برونشیت، سرگیجه، کمردرد، آرترالژی، فشار خون بالا و اسهال. رویدادهای زیر در کمتر از 1٪ از بیماران در سه کارآزمایی بالینی 3 ماهه کنترل شده با دارونما و/یا مطالعه باز و طولانی مدت طولانی مدت به مدت 12 ماه رخ داد. رابطه علت و معلولی با آوانافیل نامشخص است. از این فهرست، رویدادهایی که جزئی بودند، مواردی که هیچ ارتباط قابل قبولی با مصرف مواد مخدر نداشتند و گزارش‌های آنقدر نادقیق و معنادار نبودند، حذف شدند. بدن به طور کلی - ادم محیطی، خستگی قلبی عروقی - آنژین، آنژین ناپایدار، ترومبوز ورید عمقی، تپش قلب دستگاه گوارش - گاستریت، بیماری رفلاکس معده، هیپوگلیسمی، افزایش قند خون، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، دردهای دهانی حلق، اسپاسم ماهیچه‌ای، ناراحتی عضلانی معده درد اسکلتی عضلانی، میالژی، درد در اندام عصبی - افسردگی، بی خوابی، خواب آلودگی، سرگیجه تنفسی - سرفه، تنگی نفس فعالیت بدنی، اپیستاکسی، خس خس پوست و ضمائم - خارش Urogenita l - بالانیت، افزایش نعوظ، هماچوری، نفرولیتیازیس، پولاکیوری، عفونت مجاری ادراری دوبار کنترل شده، آخرین مطالعه به صورت تصادفی 3 ماه در 298 مردی که تحت رادیکال دوطرفه حفظ کننده اعصاب قرار گرفته بودند پروستاتکتومی برای سرطان پروستات، میانگین سنی بیماران 58.4 سال (محدوده 40 تا 70) بود. جدول 3 عوارض جانبی گزارش شده در این مطالعه اضافی را نشان می دهد. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده توسط بیش از 2% از بیماران تحت درمان با آوانافیل در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما که 3 ماه به طول انجامید در بیمارانی که تحت عمل جراحی پروستاتکتومی رادیکال کم اعصاب دو طرفه قرار گرفتند (مطالعه 3) واکنش نامطلوب دارونما (10 = 10 mg Avafil) 200 میلی گرم (N = 99) سردرد 1.0% 8.1% 12.1% گرگرفتگی 0.0% 5.1% 10.1% نازوفارنژیت 0.0% 3.0% 5.1% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 0.0% 2.0% 3.0% احتقان بینی 1.0% 3.0% 1.0% کمردرد 1.0% 3.0% 2.0% الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی 0.0% 1.0% 3.0% سرگیجه 0.0% 2.0% تصادفی 1.0 مطالعه 2 ماهه کنترل شده با دارونما بر روی 435 فرد با میانگین سنی 2/58 سال (محدوده 24 تا 86 سال) برای تعیین زمان شروع اثر آوانافیل که به عنوان زمان تا اولین اثر تعریف شده است، انجام شد. بروز نعوظ کافی برای مقاربت. جدول 4 عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2% از افراد تحت درمان با آوانافیل رخ می دهد. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با آوانافیل در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما که 2 ماه به طول انجامید تا زمان شروع اثر را تعیین کند (مطالعه 4) واکنش نامطلوب دارونما (N = 143) آوانافیل 100 میلی گرم (60 میلی گرم) آوانافیل 100 میلی گرم (60 = N4) سردرد 0.7% 1.4% 8.9% گرفتگی بینی 0.0% 0.7% 4.1% گاستروانتریت ویروسی 0.0% 0.0% 2.1% در تمام کارآزمایی ها با هر دوز آوانافیل، 1 آزمودنی تغییر در دید رنگ را گزارش کرد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید آوانافیل شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها یا به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش، عدم وجود علت جایگزین روشن یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. قلبی و عروقی و مغزی: رویدادهای جدی قلبی عروقی و عروقی مغز، از جمله انفارکتوس میوکارد، مرگ ناگهانی قلبی، تصادف عروق مغزی، و خونریزی زیر عنکبوتیه، پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از آوانافیل گزارش شده است. همه این بیماران دارای عوامل خطر قلبی عروقی از قبل موجود بودند. وقوع فعالیت جنسی در اکثر گزارش ها بیان نشده است، اگرچه گزارش شده است که رویدادها هم با و هم بدون فعالیت جنسی رخ می دهند. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با آوانافیل، به فعالیت جنسی، بیماری قلبی عروقی زمینه ای بیمار، ترکیبی از این عوامل یا سایر عوامل مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17.2) مراجعه کنید]. عصبی: فراموشی جهانی گذرا حواس خاص: چشمی: جداشدگی زجاجیه، اختلال بینایی نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیر شریانی بینایی (NAION)، یکی از علل کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی، به ندرت پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده‌های فسفودی استراز نوع 5 (PDE5) مانند آوانافیل گزارش شده است. اکثر این بیماران، اما نه همه، عوامل خطر زمینه‌ای آناتومیک یا عروقی برای ایجاد NAION داشتند، از جمله، اما نه لزوماً به این موارد: نسبت کم فنجان به دیسک ("دیسک شلوغ")، سن بالای 50 سال، دیابت، فشار خون بالا، بیماری عروق کرونر، چربی خون و سیگار کشیدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). اتولوژیک: مواردی از کاهش یا از دست دادن ناگهانی شنوایی پس از فروش در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده‌های PDE5 مانند آوانافیل گزارش شده است. در برخی از موارد، شرایط پزشکی و عوامل دیگری گزارش شده است که ممکن است در عوارض جانبی گوش نیز نقش داشته باشند. در بسیاری از موارد، اطلاعات پیگیری پزشکی محدود بود. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادهای گزارش شده مستقیماً به استفاده از مهارکننده های PDE5 مانند آوانافیل، عوامل خطر زمینه ای بیمار برای کاهش شنوایی، ترکیبی از این عوامل، یا سایر عوامل مرتبط هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و اطلاعات مشاوره بیمار (17.6) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل مکانیسم فیزیولوژیک نعوظ آلت تناسلی شامل آزاد شدن اکسید نیتریک (NO) در جسم غار در طی تحریک جنسی است. سپس NO آنزیم گوانیلات سیکلاز را فعال می‌کند که منجر به افزایش سطح cGMP می‌شود و آرامش ماهیچه‌های صاف را در جسم غارنوزوم ایجاد می‌کند و اجازه ورود خون را می‌دهد. آوانافیل هیچ اثر شل کننده مستقیمی بر روی جسم غارهای جدا شده انسانی ندارد، اما اثر NO را با مهار PDE5، که مسئول تخریب cGMP در جسم غارنوردی است، افزایش می دهد. از آنجا که تحریک جنسی برای شروع آزادسازی موضعی اکسید نیتریک مورد نیاز است، مهار PDE5 در غیاب تحریک جنسی تأثیری ندارد. مطالعات in vitro نشان داده است که آوانافیل برای PDE5 انتخابی است. اثر آن بر PDE5 قوی تر از سایر فسفودی استرازهای شناخته شده است (بیشتر از 100 برابر برای PDE6، بیشتر از 1000 برابر برای PDE4، PDE8 و PDE10، بیش از 5000 برابر برای PDE2 و PDE7، بیشتر از 100 برابر برای PDE6، PDE3، بیشتر از 100 برابر PDE11). آوانافیل برای PDE5 بیش از 100 برابر بیشتر از PDE6 است که در شبکیه چشم یافت می شود و مسئول انتقال نور است. علاوه بر عضله صاف جسم غارهای انسان، PDE5 در بافت های دیگر از جمله پلاکت ها، ماهیچه صاف عروقی و احشایی و ماهیچه های اسکلتی، مغز، قلب، کبد، کلیه، ریه، لوزالمعده، پروستات، مثانه، بیضه و وزیکول منی نیز یافت می شود. مهار PDE5 در این بافت ها توسط آوانافیل ممکن است مبنایی برای افزایش فعالیت ضد تجمعی پلاکتی NO مشاهده شده در شرایط آزمایشگاهی و اتساع عروق محیطی در داخل بدن باشد.

12.2 اثرات فارماکودینامیک آوانافیل بر پاسخ نعوظ در یک کارآزمایی تک‌دوز یک‌سوکور، کنترل‌شده با دارونما بر روی 82 بیمار مبتلا به ED ارگانیک و/یا روان‌زا، تحریک جنسی بصری منجر به بهبود نعوظ پس از تجویز آوانافیل در مقایسه با دارونما شد، همانطور که توسط یک اندازه‌گیری عینی سختی و سختی ارزیابی شد. اثربخشی توسط RigiScan در فواصل زمانی مجزا از 20 تا 40 دقیقه پس از دوز تا 100 تا 120 دقیقه پس از دوز ارزیابی شد. اثرات آوانافیل بر فشار خون تک دوز خوراکی آوانافیل (200 میلی‌گرم) که به داوطلبان مرد سالم تجویز شد، منجر به تغییرات میانگین فشار خون سیستولیک/دیاستولیک از حد پایه در 1 ساعت پس از دوز، 3/3-/-3/7 میلی‌متر جیوه شد، در مقایسه با میانگین تغییرات از پایه در گروه دارونما 7/02 میلی‌گرم در ساعت. کاهش فشار خون سیستولیک/دیاستولیک 1 ساعت پس از دوز 200 میلی گرم آوانافیل در مقایسه با دارونما 8.0/3.3 میلی متر جیوه بود. شکل 1: تغییرات متوسط از پایه در فشار خون سیستولیک نشسته، تأثیر داوطلبان سالم روز 4 بر الکتروفیزیولوژی قلب تأثیر دوزهای 100 یا 800 میلی گرمی آوانافیل بر فاصله QT در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، دارونما، و فعال (موکسی فلوکساسین) در 8 فرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. 45 سال. هیچ اثر قابل توجهی از دوز 100 میلی گرم وجود نداشت. میانگین QTc (تصحیح Fridericia QT) برای آوانافیل 800 میلی گرم، نسبت به دارونما 9.4 میلی ثانیه بود (دو طرفه 90% CI = 7.2، 11.6). دوز 800 میلی گرم آوانافیل (4 برابر بالاترین دوز توصیه شده) انتخاب شد، زیرا این دوز قرار گرفتن در معرض بیشتر از موارد مشاهده شده در هنگام تجویز همزمان آوانافیل با مهار کننده های قوی CYP3A4 را ایجاد می کند. یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین)، کارآزمایی کامل QT/QTc آوانافیل (100 و 800 میلی گرم) در افراد مرد سالم نشان داد که آوانافیل هیچ تغییر قابل توجهی در فاصله QTc یا رپلاریزاسیون بطنی ایجاد نمی کند. اثرات آوانافیل بر فشار خون هنگام تجویز با نیترات ها در یک کارآزمایی بالینی فارماکولوژی، یک دوز واحد آوانافیل 200 میلی گرم نشان داد که اثر کاهش فشار خون نیترات ها را تقویت می کند. استفاده از آوانافیل در بیمارانی که هر شکلی از نیترات مصرف می کنند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. کارآزمایی برای ارزیابی میزان تعامل بین نیتروگلیسیرین و آوانافیل، در صورت نیاز به نیتروگلیسیرین در شرایط اضطراری پس از مصرف آوانافیل انجام شد. این یک کارآزمایی متقاطع سه طرفه تصادفی، تک مرکزی، دوسوکور، بر روی مردان سالم 30 تا 60 ساله بود. آزمودنی ها بین 5 گروه آزمایشی تقسیم شدند که گروه آزمایشی با فاصله زمانی بین درمان با داروی آزمایشی و تجویز گلیسریل تری نیترات تعیین شد. آزمودنی‌ها به‌طور متوالی به گروه‌های کارآزمایی اختصاص داده شدند و نتایج همودینامیک گروه قبلی از نظر عوارض جانبی جدی (SAE) قبل از دریافت درمان گروه بعدی بررسی شد. هر آزمودنی با هر 3 داروی مورد مطالعه (آوانافیل 200 میلی گرم، سیلدنافیل سیترات 100 میلی گرم و دارونما) به ترتیب تصادفی دوز داده شد. به آزمودنی ها یک دوز واحد 0.4 میلی گرم نیتروگلیسیرین زیرزبانی (NTG) در مقاطع زمانی از پیش تعیین شده، پس از دوز داروی آزمایشی آنها (0.5، 1، 4، 8 یا 12 ساعت) تجویز شد. به طور کلی، 14 (15٪) از افراد تحت درمان با دارونما و 28 (28٪) از افراد تحت درمان با آوانافیل، از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در SBP ایستاده داشتند که به عنوان کاهش بیشتر یا مساوی 30 میلی متر جیوه در SBP، پس از تجویز گلیسریل تری نیترات تعریف می شود. میانگین حداکثر کاهش در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: میانگین حداکثر کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک نشسته و ایستاده / فشار خون دیاستولیک (mmHg) به دنبال دارونما یا 200 میلی گرم آوانافیل با 0.4 میلی گرم نیتروگلیسیرین زیرزبانی دارونما همراه با نیتروگلیسیرین در حالت نشسته 13.4/11.8 Nitroglycer/21.1. 21.6/18.2 28.0/23.5 مانند سایر مهارکننده های PDE5، تجویز آوانافیل با نیترات ها منع مصرف دارد. در بیماری که آوانافیل مصرف کرده است، در شرایطی که تجویز نیترات از نظر پزشکی در شرایط تهدید کننده حیات ضروری است، باید حداقل 12 ساعت از آخرین دوز آوانافیل قبل از تجویز نیترات بگذرد. در چنین شرایطی، نیترات ها هنوز باید فقط تحت نظارت دقیق پزشکی با نظارت همودینامیک مناسب تجویز شوند [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. اثرات آوانافیل بر فشار خون هنگام تجویز با آلفا بلاکرها یک کارآزمایی متقاطع دو دوره ای تک مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای بررسی تعامل بالقوه آوانافیل با عوامل مسدودکننده آلفا در افراد سالم مرد انجام شد که شامل دو گروه A بود (N=2: آزمودنی ها دوزهای خوراکی دوکسازوسین را یک بار در روز در صبح با 1 میلی گرم برای 1 روز (روز 1)، 2 میلی گرم برای 2 روز (روزهای 2 تا 3)، 4 میلی گرم برای 4 روز (روز 4 تا 7)، و 8 میلی گرم برای 11 روز (روزهای 8 تا 18) دریافت کردند. در روزهای 15 و 18، آزمودنی‌ها طبق کد تصادفی‌سازی درمان، یک دوز خوراکی 200 میلی‌گرم آوانافیل یا دارونما دریافت کردند. دوزهای آوانافیل یا دارونما 1.3 ساعت پس از تجویز دوکسازوسین در روزهای 15 و 18 تجویز شد. تجویز همزمان به گونه ای طراحی شد که دوکسازوسین (T max ~ 2 ساعت) و آوانافیل (T max ~ 0.7 ساعت) همزمان به حداکثر غلظت پلاسمایی خود برسند. گروه B (N=24): آزمودنی ها 0.4 میلی گرم دوز خوراکی روزانه تامسولوسین را در صبح به مدت 11 روز متوالی (روزهای 1 تا 11) دریافت کردند. در روزهای 8 و 11، آزمودنی‌ها طبق کد تصادفی‌سازی درمان، یک دوز خوراکی 200 میلی‌گرم آوانافیل یا دارونما دریافت کردند. دوز آوانافیل یا دارونما 3.3 ساعت پس از تجویز تامسولوسین در روزهای 8 و 11 تجویز شد. تجویز همزمان به گونه ای طراحی شد که تامسولوسین (T max ~ 4 ساعت) و آوانافیل (T max ~ 0.7 ساعت) همزمان به حداکثر غلظت پلاسمایی خود برسند. اندازه گیری فشار خون به پشت و نشسته و ضربان نبض قبل و بعد از دوز آوانافیل یا دارونما ثبت شد. در مجموع هفت نفر در گروه A (دوکسازوسین) مقادیر مطلق یا تغییرات بالقوه بالینی مهم را در SBP یا DBP ایستاده تجربه کردند. سه آزمودنی مقادیر SBP ایستاده کمتر از 85 میلی‌متر جیوه را تجربه کردند. یک آزمودنی پس از آوانافیل کاهش SBP ایستاده را بیش از 30 میلی‌متر جیوه نسبت به سطح پایه تجربه کرد. دو آزمودنی مقادیر DBP ایستاده کمتر از 45 میلی‌متر جیوه را به دنبال آوانافیل تجربه کردند. چهار آزمودنی پس از آوانافیل، کاهش بیش از 20 میلی‌متر جیوه را در DBP ایستاده نسبت به پایه تجربه کردند. یک آزمودنی چنین کاهش هایی را پس از دارونما تجربه کرد. هیچ عارضه جانبی شدید مرتبط با افت فشار خون در طول کارآزمایی گزارش نشد. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. در مجموع پنج نفر در گروه B (تامسولوسین) مقادیر مطلق یا تغییرات بالقوه بالینی مهم را در SBP یا DBP ایستاده تجربه کردند. دو آزمودنی مقادیر SBP ایستاده کمتر از 85 میلی‌متر جیوه را به دنبال آوانافیل تجربه کردند. یک آزمودنی پس از آوانافیل کاهش SBP ایستاده را بیش از 30 میلی‌متر جیوه نسبت به سطح پایه تجربه کرد. دو آزمودنی مقادیر DBP ایستاده کمتر از 45 میلی‌متر جیوه را به دنبال آوانافیل تجربه کردند. چهار آزمودنی پس از آوانافیل، میزان DBP ایستاده بیش از 20 میلی‌متر جیوه را از ابتدا کاهش دادند. یک آزمودنی چنین کاهش هایی را پس از دارونما تجربه کرد. هیچ عارضه جانبی شدید مرتبط با افت فشار خون در طول کارآزمایی گزارش نشد. هیچ موردی از سنکوپ وجود نداشت. جدول 6 میانگین ماکزیمم کاهش میانگین کم شده با پلاسبو را از سطح پایه (95% CI) در نتایج فشار خون سیستولیک برای 24 نفری که آوانافیل 200 میلی گرم و دارونمای مشابه دریافت کردند، نشان می دهد. جدول 6: میانگین تفریق شده با دارونما (95% CI) حداکثر کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده و خوابیده به پشت (mmHg) با 200 میلی گرم آوانافیل دوکسازوسین در حالت خوابیده -6.0 (-9.1، 2.9-) -2.5 (-6.5، 1.5- sulosin، 1.5-Staine). 0.1) -3.6 (-8.1، 0.9) اثرات فشار خون (SBP ایستاده) در مردان دارای فشار خون طبیعی روی دوز پایدار دوکسازوسین (8 میلی گرم) پس از تجویز 200 میلی گرم آوانافیل یا دارونما، در شکل 2 نشان داده شده است. اثرات فشار خون (SBP ایستاده) در مردان با فشار خون نرمال بر روی دوز پایدار تامسولوسین (0.4 میلی گرم) پس از تجویز آوانافیل 200 میلی گرم یا دارونما در شکل 3 نشان داده شده است. آوانافیل با دوکسازوسین شکل 3: میانگین (SD) تغییر از پایه فشار خون سیستولیک ایستاده در طول زمان به دنبال تجویز یک دوز منفرد 200 میلی گرم آوانافیل با تامسولوسین اثرات آوانافیل بر فشار خون هنگام تجویز با انالاپریل کارآزمایی برای ارزیابی تداخل انالاپریل (20 میلی گرم 20 میلی گرم در روز) و آوانافیل انجام شد. دوزهای منفرد 200 میلی گرم آوانافیل همراه با انالاپریل باعث کاهش میانگین حداکثر فشار خون سیستولیک/دیاستولی به پشت خوابیده به میزان 1.8/3.5 میلی متر جیوه (در مقایسه با دارونما) شد که با افزایش میانگین حداکثر ضربان نبض 1.0 ضربه در دقیقه همراه بود. اثرات آوانافیل بر فشار خون هنگام تجویز با آملودیپین کارآزمایی برای ارزیابی تداخل آملودیپین (5 میلی گرم در روز) و آوانافیل 200 میلی گرم انجام شد. دوزهای منفرد 200 میلی گرم آوانافیل همراه با آملودیپین باعث کاهش میانگین حداکثر فشار خون سیستولیک به پشت خوابیده به میزان 1.2 میلی متر جیوه (در مقایسه با دارونما)، همراه با افزایش میانگین حداکثر ضربان نبض 1.0 ضربه در دقیقه شد. میانگین حداکثر کاهش فشار خون دیاستولیک کمتر از میزان مشاهده شده در گروه دارونما بود. هیچ اثری از آوانافیل بر غلظت آملودیپین پلاسما وجود نداشت. مصرف همزمان آملودیپین به ترتیب با 22% و 70% افزایش در آوانافیل C max و AUC همراه بود. اثرات آوانافیل بر فشار خون هنگام مصرف با الکل الکل و مهارکننده های PDE5، از جمله آوانافیل، گشادکننده عروق سیستمیک خفیف هستند. تعامل آوانافیل با الکل در یک کارآزمایی فارماکولوژی بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. الکل با دوز 0.5 گرم بر کیلوگرم، که معادل تقریباً 3 اونس ودکای 80 پروف در یک مرد 70 کیلوگرمی است، و آوانافیل با دوز 200 میلی گرم تجویز شد. همه بیماران کل دوز الکل را در 15 دقیقه پس از شروع مصرف کردند. سطح الکل خون 0.057٪ تایید شد. هیچ گزارشی از افت فشار خون ارتواستاتیک یا سرگیجه وجود نداشت. حداکثر فشار خون سیستولیک/دیاستولیک به پشت خوابیده به میزان 3.5/4.5 میلی‌متر جیوه کاهش می‌یابد و حداکثر افزایش ضربان نبض اضافی 9.3 ضربان در دقیقه زمانی که آوانافیل با الکل مصرف می‌شد در مقایسه با الکل به تنهایی مشاهده شد. آوانافیل بر غلظت الکل پلاسما تأثیری نداشت. اثرات آوانافیل بر اسپرماتوژنز اثر آوانافیل بر اسپرماتوژنز در 181 مرد داوطلب سالم که آوانافیل 100 میلی گرم یا دارونما روزانه به مدت 26 هفته دریافت کردند مورد بررسی قرار گرفت. نتایج این مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما روی 137 نفر که مطالعه را تا هفته 26 تکمیل کردند و 2 نمونه مایع منی در ابتدا و در هفته 26 ارائه کردند، هیچ اثر نامطلوبی از آوانافیل بر غلظت اسپرم، تعداد کل اسپرم، تحرک اسپرم، حجم اسپرم و مورفولوژی طبیعی اسپرم نشان نداد. اثرات آوانافیل بر روی بینایی دوزهای خوراکی منفرد مهارکننده‌های فسفودی استراز نوع 5، با استفاده از آزمون 100 رنگی Farnsworth-Munsell، با حداکثر اثرات نزدیک به زمان اوج سطح پلاسما، اختلال گذرا مربوط به دوز را در تمایز رنگ (آبی/سبز) نشان داده‌اند. این یافته با مهار PDE6 که در انتقال نوری در شبکیه نقش دارد، مطابقت دارد. avanafil-figure avanafil-figure-2 avanafil-figure-3 12.3 فارماکوکینتیک میانگین غلظت های پلاسمایی آوانافیل اندازه گیری شده پس از تجویز یک دوز خوراکی 50 یا 200 میلی گرمی به داوطلبان مرد سالم در شکل 4 نشان داده شده است. شکل 4: غلظت آوانافیل پلاسما (میانگین ± انحراف معیار) به دنبال یک دوز 50 میلی گرم یا 200 میلی گرم آوانافیل جذب و توزیع آوانافیل به سرعت پس از مصرف خوراکی جذب می شود و میانگین T max در حالت ناشتا 30 تا 45 دقیقه است. هنگامی که آوانافیل (200 میلی گرم) همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف شود، سرعت جذب کاهش می یابد، با میانگین تاخیر در T max 1.12 تا 1.25 ساعت و کاهش میانگین Cmax 39٪ (200 میلی گرم). کاهش تقریبی 3.8٪ در AUC وجود داشت. تغییرات کوچک در آوانافیل C max و AUC دارای حداقل اهمیت بالینی است. بنابراین، آوانافیل ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. میانگین نسبت تجمع تقریباً 1.2 است. آوانافیل تقریباً 99٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. اتصال به پروتئین مستقل از غلظت کل دارو، سن، عملکرد کلیه و کبد است. بر اساس اندازه گیری آوانافیل در مایع منی داوطلبان سالم 45 تا 90 دقیقه پس از مصرف، کمتر از 0002/0 درصد از دوز تجویز شده در مایع منی بیماران ظاهر شد. متابولیسم و ​​دفع آوانافیل عمدتاً توسط متابولیسم کبدی، عمدتاً توسط آنزیم CYP3A4 و تا حدودی توسط ایزوفرم CYP2C پاکسازی می شود. غلظت پلاسمایی متابولیت های اصلی در گردش، M4 و M16، تقریباً 23٪ و 29٪ از ترکیب اصلی است. متابولیت M4 دارای یک قدرت مهاری در شرایط آزمایشگاهی برای PDE5 است که 18 درصد آنافیل است و M4 تقریباً 4 درصد از فعالیت فارماکولوژیک آوانافیل را تشکیل می دهد. متابولیت M16 در برابر PDE5 غیر فعال بود. آوانافیل به طور گسترده در انسان متابولیزه شد. پس از مصرف خوراکی، آوانافیل به صورت متابولیت ها عمدتاً از طریق مدفوع (تقریباً 62٪ از دوز خوراکی تجویز شده) و به میزان کمتری از طریق ادرار (تقریباً 21٪ از دوز خوراکی تجویز شده) دفع می شود. آوانافیل نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 5 ساعت دارد. سالمندان فارماکوکینتیک یک آوانافیل 200 میلی گرمی تجویز شده به چهارده مرد داوطلب سالمند سالم (65 تا 80 سال) و هجده داوطلب مرد جوان سالم (18 تا 43 سال) مقایسه شد. AUC 0 به inf 6.8٪ افزایش یافت و Cmax 2.1٪ در گروه مسن نسبت به گروه جوان کاهش یافت. با این حال، حساسیت بیشتر به داروها در برخی از افراد مسن باید در نظر گرفته شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک یک آوانافیل 200 میلی گرمی تجویز شده در 9 بیمار با کلیرانس خفیف کراتینین بیشتر یا مساوی 60 و کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) و به 10 بیمار با متوسط ​​(کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) ارزیابی مجدد شد. AUC 0-inf در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کلیه، 2.9٪ کاهش و C max 2.8٪ افزایش یافت. AUC 0-inf در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کلیه، 9.1٪ افزایش و C max 2.8٪ کاهش یافت. هیچ داده ای برای افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز در دسترس نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک یک آوانافیل 200 میلی گرمی تجویز شده به هشت بیمار با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) و هشت بیمار با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مورد ارزیابی قرار گرفت. AUC 0-inf در بیماران با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد، 3.8٪ افزایش و C max 2.7٪ کاهش یافت. AUC 0-inf در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد، 11.2٪ افزایش و C max 51٪ کاهش یافت. هیچ داده ای برای افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در دسترس نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌های CYP3A4 بر آوانافیل: مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 باعث افزایش غلظت پلاسمایی آوانافیل می‌شوند. اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4، کتوکونازول و ریتوناویر، و مهارکننده CYP3A4 متوسط، اریترومایسین، بر فارماکوکینتیک آوانافیل در یک مطالعه موازی سه‌طرفه متقاطع تصادفی، برچسب‌باز، تصادفی‌سازی شده مورد مطالعه قرار گرفت. مهارکننده های قوی CYP3A4 پانزده مرد داوطلب سالم 400 میلی گرم کتوکونازول (2 قرص حاوی 200 میلی گرم کتوکونازول) یک بار در روز به مدت 5 روز (روزهای 2 تا 6) و یک 50 میلی گرم آوانافیل در روزهای 1 و 6 دریافت کردند. بیست و چهار روز آواناکو و 6 ساعت با داروی فارماناکو مقایسه شدند. مصرف همزمان با مهارکننده قوی CYP3A4 کتوکونازول منجر به افزایش تقریبی 13 برابری در AUC 0-inf و افزایش 3.1 برابری در Cmax شد. 14 مرد داوطلب سالم 300 میلی گرم ریتوناویر (3 قرص حاوی 100 میلی گرم ریتوناویر) دو بار در روز به مدت 1 روز (روز 2)، 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 1 روز (روز 3)، 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز (روزهای 4 تا 8) و یک 50 میلی گرم در روز 8 روز در روز 1 و 8 روز آوانا فیل دریافت کردند. فارماکوکینتیک آوانافیل در روزهای 1 و 8 مقایسه شد. مصرف همزمان با ریتوناویر مهارکننده قوی CYP3A4 منجر به افزایش تقریبی 13 برابری AUC 0-inf و افزایش 2.4 برابری در Cmax آوانافیل شد. مهارکننده های CYP3A4 متوسط پانزده مرد داوطلب سالم 500 میلی گرم اریترومایسین (2 قرص حاوی 250 میلی گرم اریترومایسین) هر 12 ساعت به مدت 5 روز (روزهای 2 تا 6) و یک 200 میلی گرم آوانافیل (2 قرص حاوی 100 میلی گرم اریترومایسین در روز) و 100 میلی گرم آوانافیل در روز دریافت کردند. فارماکوکینتیک آوانافیل در روزهای 1 و 6 مقایسه شد. مصرف همزمان با اریترومایسین مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​منجر به افزایش تقریبی 3.6 برابری در AUC 0-inf و افزایش 2.0 برابری در Cmax آوانافیل شد. اثر آوانافیل بر سایر داروها: وارفارین اثر آوانافیل بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک وارفارین در یک مطالعه متقاطع دوسویه، تصادفی، کنترل شده با دارونما، مورد بررسی قرار گرفت. بیست و چهار داوطلب مرد سالم برای دریافت 200 میلی گرم آوانافیل یا دارونمای مشابه به مدت 9 روز تصادفی شدند. در روز 3 هر دوره، داوطلبان 25 میلی گرم وارفارین را دریافت کردند. فارماکوکینتیک R- و S-وارفارین، PT، و INR قبل از دوز وارفارین و تا 168 ساعت پس از تجویز وارفارین مقایسه شد. تجمع پلاکتی قبل از دوز وارفارین و تا 24 ساعت پس از تجویز وارفارین مقایسه شد. PT، INR، و تجمع پلاکتی با تجویز آوانافیل تغییری نکرد: به ترتیب 23.1 ثانیه، 2.2 و 75.5٪. مصرف همزمان با آوانافیل منجر به افزایش تقریبی 1.6٪ در AUC 0 تا inf و 5.2٪ کاهش در Cmax S-وارفارین شد. امپرازول، روزیگلیتازون و دزیپرامین اثر آوانافیل بر فارماکوکینتیک امپرازول (یک سوبسترای CYP2C19)، روزیگلیتازون (یک سوبسترای CYP2C8) و دزیپرامین (یک سوبسترای CYP2D6) در سه مطالعه با برچسب باز و با برچسب باز ارزیابی شد. 19 مرد داوطلب سالم یک کپسول 40 میلی گرمی امپرازول تکی با تاخیر رهش را یک بار در روز به مدت 8 روز (روزهای 1 تا 8) و یک 200 میلی گرم آوانافیل در روز 8 دریافت کردند. فارماکوکینتیک دوازده ساعته امپرازول در روزهای 7 و 8 مقایسه شد. مصرف همزمان با آوانافیل منجر به افزایش تقریبی 5.9٪ در AUC 0-inf و 8.6٪ افزایش در Cmax امپرازول شد. 20 مرد داوطلب سالم یک قرص روزیگلیتازون 8 میلی گرمی و سپس آوانافیل 200 میلی گرمی را دریافت کردند. فارماکوکینتیک 24 ساعته روزیگلیتازون با و بدون آوانافیل مقایسه شد. مصرف همزمان با آوانافیل منجر به افزایش تقریبی 2.0٪ در AUC 0-inf و کاهش 14٪ در Cmax روزیگلیتازون شد. 20 مرد داوطلب سالم یک قرص 50 میلی گرمی دزیپرامین و سپس یک قرص 200 میلی گرمی آوانافیل را 2 ساعت پس از دزیپرامین دریافت کردند. فارماکوکینتیک نود و شش ساعته دزیپرامین با و بدون آوانافیل مقایسه شد. مصرف همزمان با آوانافیل منجر به افزایش تقریبی 5.7% در AUC 0-inf و افزایش 5.2% در C max دزیپرامین شد. مطالعات آزمایشگاهی آوانافیل هیچ تأثیری بر CYP1A1/2، 2A6، 2B6 و 2E1 (IC50 بیشتر از 100 میکرومولار) و اثرات مهاری ضعیفی نسبت به سایر ایزوفرم ها (CYP2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4) نداشت. متابولیت های اصلی آوانافیل در گردش (M4 و M16) هیچ تأثیری بر CYPs 1A، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 و 3A4 نداشتند. آوانافیل و متابولیت های آن (M4 و M16) بعید است که از نظر بالینی باعث مهار قابل توجه CYPs 1A، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 یا 3A4 شوند. avanafil-figure-4

Effects of Avanafil on Erectile Response In a single-blind, placebo-controlled, single-dose trial of 82 patients with either organic and/or psychogenic ED, visual sexual stimulation resulted in improved erections after avanafil administration compared to placebo, as assessed by an objective measurement of hardness and duration of erections (RigiScan ® ). Efficacy was assessed by RigiScan at discrete time intervals ranging from 20 to 40 minutes after dosing to 100 to 120 minutes after dosing. Effects of Avanafil on Blood Pressure Single oral doses of avanafil (200 mg) administered to healthy male volunteers resulted in mean changes from baseline in systolic/diastolic blood pressure of -5.3/-3.7 mmHg at 1 hour after dosing, compared to mean changes from baseline in the placebo group of 2.7/-0.4 mmHg. The reductions in systolic/diastolic blood pressure at 1 hour after dosing of avanafil 200 mg compared to placebo were 8.0/3.3 mmHg. Figure 1: Median Change from Baseline in Sitting Systolic Blood Pressure, Healthy Volunteers Day 4 Effects on Cardiac Electrophysiology The effect of single 100 or 800 mg doses of avanafil on the QT interval were evaluated in a randomized, double-blind, placebo, and active (moxifloxacin) –controlled crossover study in 52 healthy male subjects aged 18 to 45 years. There were no significant effects of the 100 mg dose. The mean QTc (Fridericia QT correction) for avanafil 800 mg, relative to placebo was 9.4 milliseconds (two-sided 90% CI=7.2, 11.6). An 800 mg dose of avanafil (4 times the highest recommended dose) was chosen because this dose yields exposures greater than those observed upon co-administration of avanafil with strong CYP3A4 inhibitors. A double-blind, randomized, placebo- and active-controlled (moxifloxacin), thorough QT/QTc trial of avanafil (100 and 800 mg) in healthy male subjects demonstrated that avanafil did not cause any significant changes in QTc interval or ventricular repolarization. Effects of Avanafil on Blood Pressure When Administered with Nitrates In a clinical pharmacology trial, a single dose of avanafil 200 mg was shown to potentiate the hypotensive effect of nitrates. The use of avanafil in patients taking any form of nitrates is contraindicated [see Contraindications ( 4.1 )]. A trial was conducted to assess the degree of interaction between nitroglycerin and avanafil, should nitroglycerin be required in an emergency situation after avanafil was taken. This was a single-center, double-blind, randomized, 3-way crossover trial of healthy males from 30 to 60 years of age. Subjects were divided among 5 trial groups with the trial group being determined by the time interval between treatment with trial drug and glyceryl trinitrate administration. Subjects were assigned to trial groups sequentially and hemodynamic results from the previous group were reviewed for serious adverse events (SAEs) before the next group received treatment. Each subject was dosed with all 3 study drugs (avanafil 200 mg, sildenafil citrate 100 mg, and placebo) in random order. Subjects were administered a single dose of 0.4 mg sublingual nitroglycerin (NTG) at pre-specified time points, following their dose of trial drug (0.5, 1, 4, 8 or 12 hours). Overall, 14 (15%) subjects treated with placebo and 28 (28%) subjects treated with avanafil, had clinically significant decreases in standing SBP, defined as greater than or equal to 30 mmHg decrease in SBP, after glyceryl trinitrate administration. Mean maximum decreases are shown in Table 5. Table 5: Mean Maximum Decreases from Baseline in Sitting and Standing Systolic Blood Pressure/Diastolic Blood Pressure (mmHg) following Placebo or 200 mg Avanafil with 0.4 mg sublingual nitroglycerin Placebo with nitroglycerin Sitting Standing 13.4/11.8 21.1/16.5 Avanafil with nitroglycerin Sitting Standing 21.6/18.2 28.0/23.5 Like other PDE5 inhibitors, avanafil administration with nitrates is contraindicated. In a patient who has taken avanafil, where nitrate administration is deemed medically necessary in a life threatening situation, at least 12 hours should elapse after the last dose of avanafil before nitrate administration is considered. In such circumstances, nitrates should still only be administered under close medical supervision with appropriate hemodynamic monitoring [see Contraindications ( 4.1 )] . Effects of Avanafil on Blood Pressure When Administered with Alpha-Blockers A single-center, randomized, double-blinded, placebo-controlled, two-period crossover trial was conducted to investigate the potential interaction of avanafil with alpha-blocker agents in healthy male subjects which consisted of two cohorts: Cohort A (N=24): Subjects received oral doses of doxazosin once daily in the morning at 1 mg for 1 day (Day 1), 2 mg for 2 days (Days 2 to 3), 4 mg for 4 days (Days 4 to 7), and 8 mg for 11 days (Days 8 to 18). On Days 15 and 18, the subjects also received a single oral dose of either 200 mg avanafil or placebo, according to the treatment randomization code. The avanafil or placebo doses were administered 1.3 hours after the doxazosin administration on Days 15 and 18. The co-administration was designed so that doxazosin (T max ~2 hours) and avanafil (T max ~0.7 hours) would reach their peak plasma concentrations at the same time. Cohort B (N=24): Subjects received 0.4 mg daily oral doses of tamsulosin in the morning for 11 consecutive days (Days 1 to 11). On Days 8 and 11, the subjects also received a single oral dose of either 200 mg avanafil or placebo, according to the treatment randomization code. The avanafil or placebo doses were administered 3.3 hours after the tamsulosin administration on Days 8 and 11. The co-administration was designed so that tamsulosin (T max ~4 hours) and avanafil (T max ~0.7 hours) would reach their peak plasma concentrations at the same time. Supine and sitting BP and pulse rate measurements were recorded before and after avanafil or placebo dosing. A total of seven subjects in Cohort A (doxazosin) experienced potentially clinically important absolute values or changes from baseline in standing SBP or DBP. Three subjects experienced standing SBP values less than 85 mmHg. One subject experienced a decrease from baseline in standing SBP greater than 30 mmHg following avanafil. Two subjects experienced standing DBP values less than 45 mmHg following avanafil. Four subjects experienced decreases from baseline in standing DBP greater than 20 mmHg following avanafil. One subject experienced such decreases following placebo. There were no severe adverse events related to hypotension reported during the trial. There were no cases of syncope. A total of five subjects in Cohort B (tamsulosin) experienced potentially clinically important absolute values or changes from baseline in standing SBP or DBP. Two subjects experienced standing SBP values less than 85 mmHg following avanafil. One subject experienced a decrease from baseline in standing SBP greater than 30 mmHg following avanafil. Two subjects experienced standing DBP values less than 45 mmHg following avanafil. Four subjects experienced decreases from baseline in standing DBP greater than 20 mmHg following avanafil; one subject experienced such decreases following placebo. There were no severe adverse events related to hypotension reported during the trial. There were no cases of syncope. Table 6 presents the placebo-subtracted mean maximum decreases from baseline (95% CI) in systolic blood pressure results for the 24 subjects who received avanafil 200 mg and matching placebo. Table 6: Placebo-Subtracted Mean (95% CI) Maximum Decreases from Baseline in Standing and Supine Systolic Blood Pressure (mmHg) with 200 mg Avanafil Doxazosin Supine Standing -6.0 (-9.1, -2.9) -2.5 (-6.5, 1.5) Tamsulosin Supine Standing -3.1 (-6.4, 0.1) -3.6 (-8.1, 0.9) Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose doxazosin (8 mg) following administration of avanafil 200 mg or placebo, are shown in Figure 2. Blood pressure effects (standing SBP) in normotensive men on stable dose tamsulosin (0.4 mg) following administration of avanafil 200 mg or placebo are shown in Figure 3. Figure 2: Mean (SD) Change From Baseline in Standing Systolic Blood Pressure Over Time Following Administration of a Single Dose 200 mg Dose of Avanafil with Doxazosin Figure 3: Mean (SD) Change From Baseline in Standing Systolic Blood Pressure Over Time Following Administration of a Single Dose 200 mg Dose of Avanafil with Tamsulosin Effects of Avanafil on Blood Pressure When Administered with Enalapril A trial was conducted to assess the interaction of enalapril (20 mg daily) and avanafil 200 mg. Single doses of 200 mg avanafil co-administered with enalapril caused a mean maximum decrease in supine systolic/diastolic blood pressure of 1.8/3.5 mmHg (compared to placebo), accompanied by a mean maximum increase in pulse rate of 1.0 bpm. Effects of Avanafil on Blood Pressure When Administered with Amlodipine A trial was conducted to assess the interaction of amlodipine (5 mg daily) and avanafil 200 mg. Single doses of 200 mg avanafil co-administered with amlodipine caused a mean maximum decrease in supine systolic blood pressure of 1.2 mmHg (compared to placebo), accompanied by a mean maximum increase in pulse rate of 1.0 bpm; the mean maximum decrease in diastolic blood pressure was less than that observed in the placebo group. There was no effect of avanafil on amlodipine plasma concentrations. Concomitant amlodipine was associated with 22% and 70% increases in avanafil C max and AUC, respectively. Effects of Avanafil on Blood Pressure When Administered with Alcohol Alcohol and PDE5 inhibitors, including avanafil, are mild systemic vasodilators. The interaction of avanafil with alcohol was evaluated in a clinical pharmacology trial. Alcohol was administered at a dose of 0.5 g/kg, which is equivalent to approximately 3 ounces of 80-proof vodka in a 70-kg male, and avanafil was administered at a dose of 200 mg. All patients consumed the entire alcohol dose within 15 minutes of starting. Blood alcohol levels of 0.057% were confirmed. There were no reports of orthostatic hypotension or dizziness. Additional maximum supine systolic/diastolic blood pressure decreases of 3.5/4.5 mmHg and additional maximum pulse rate increase of 9.3 bpm were observed when avanafil was taken with alcohol compared to alcohol alone. Avanafil did not affect alcohol plasma concentrations. Effects of Avanafil on Spermatogenesis The effect of avanafil on spermatogenesis was assessed in 181 healthy male volunteers who received avanafil 100 mg or placebo daily for 26 weeks. The results of this randomized, double-blind, placebo-controlled study in 137 subjects who completed the study through Week 26 and provided 2 semen samples at baseline and at Week 26 showed no adverse effects of avanafil on sperm concentration, total sperm count, sperm motility, sperm normal morphology, and semen volume. Effects of Avanafil on Vision Single oral doses of Type 5 phosphodiesterase inhibitors have demonstrated transient dose-related impairment of color discrimination (blue/green), using the Farnsworth-Munsell 100-hue test, with peak effects near the time of peak plasma levels. This finding is consistent with the inhibition of PDE6, which is involved in phototransduction in the retina. avanafil-figure avanafil-figure-2 avanafil-figure-3

میانگین غلظت آوانافیل پلاسمایی اندازه‌گیری شده پس از تجویز یک دوز خوراکی 50 یا 200 میلی‌گرمی برای داوطلبان مرد سالم در شکل 4 نشان داده شده است. شکل 4: غلظت آوانافیل پلاسما (میانگین ± انحراف معیار) به دنبال یک دوز 50 میلی گرم یا 200 میلی گرم آوانافیل جذب و توزیع آوانافیل به سرعت پس از مصرف خوراکی جذب می شود و میانگین T max در حالت ناشتا 30 تا 45 دقیقه است. هنگامی که آوانافیل (200 میلی گرم) همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف شود، سرعت جذب کاهش می یابد، با میانگین تاخیر در T max 1.12 تا 1.25 ساعت و کاهش میانگین Cmax 39٪ (200 میلی گرم). کاهش تقریبی 3.8٪ در AUC وجود داشت. تغییرات کوچک در آوانافیل C max و AUC دارای حداقل اهمیت بالینی است. بنابراین، آوانافیل ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. میانگین نسبت تجمع تقریباً 1.2 است. آوانافیل تقریباً 99٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. اتصال به پروتئین مستقل از غلظت کل دارو، سن، عملکرد کلیه و کبد است. بر اساس اندازه گیری آوانافیل در مایع منی داوطلبان سالم 45 تا 90 دقیقه پس از مصرف، کمتر از 0002/0 درصد از دوز تجویز شده در مایع منی بیماران ظاهر شد. متابولیسم و ​​دفع آوانافیل عمدتاً توسط متابولیسم کبدی، عمدتاً توسط آنزیم CYP3A4 و تا حدودی توسط ایزوفرم CYP2C پاکسازی می شود. غلظت پلاسمایی متابولیت های اصلی در گردش، M4 و M16، تقریباً 23٪ و 29٪ از ترکیب اصلی است. متابولیت M4 دارای یک قدرت مهاری در شرایط آزمایشگاهی برای PDE5 است که 18 درصد آنافیل است و M4 تقریباً 4 درصد از فعالیت فارماکولوژیک آوانافیل را تشکیل می دهد. متابولیت M16 در برابر PDE5 غیر فعال بود. آوانافیل به طور گسترده در انسان متابولیزه شد. پس از مصرف خوراکی، آوانافیل به صورت متابولیت ها عمدتاً از طریق مدفوع (تقریباً 62٪ از دوز خوراکی تجویز شده) و به میزان کمتری از طریق ادرار (تقریباً 21٪ از دوز خوراکی تجویز شده) دفع می شود. آوانافیل نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 5 ساعت دارد. سالمندان فارماکوکینتیک یک آوانافیل 200 میلی گرمی تجویز شده به چهارده مرد داوطلب سالمند سالم (65 تا 80 سال) و هجده داوطلب مرد جوان سالم (18 تا 43 سال) مقایسه شد. AUC 0 به inf 6.8٪ افزایش یافت و Cmax 2.1٪ در گروه مسن نسبت به گروه جوان کاهش یافت. با این حال، حساسیت بیشتر به داروها در برخی از افراد مسن باید در نظر گرفته شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک یک آوانافیل 200 میلی گرمی تجویز شده در 9 بیمار با کلیرانس خفیف کراتینین بیشتر یا مساوی 60 و کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) و به 10 بیمار با متوسط ​​(کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 30 تا کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) ارزیابی مجدد شد. AUC 0-inf در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کلیه، 2.9٪ کاهش و C max 2.8٪ افزایش یافت. AUC 0-inf در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کلیه، 9.1٪ افزایش و C max 2.8٪ کاهش یافت. هیچ داده ای برای افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز در دسترس نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک یک آوانافیل 200 میلی گرمی تجویز شده به هشت بیمار با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) و هشت بیمار با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مورد ارزیابی قرار گرفت. AUC 0-inf در بیماران با نارسایی خفیف کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد، 3.8٪ افزایش و C max 2.7٪ کاهش یافت. AUC 0-inf در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد، 11.2٪ افزایش و C max 51٪ کاهش یافت. هیچ داده ای برای افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در دسترس نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌های CYP3A4 بر آوانافیل: مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4 باعث افزایش غلظت پلاسمایی آوانافیل می‌شوند. اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4، کتوکونازول و ریتوناویر، و مهارکننده CYP3A4 متوسط، اریترومایسین، بر فارماکوکینتیک آوانافیل در یک مطالعه موازی سه‌طرفه متقاطع تصادفی، برچسب‌باز، تصادفی‌سازی شده مورد مطالعه قرار گرفت. مهارکننده های قوی CYP3A4 پانزده مرد داوطلب سالم 400 میلی گرم کتوکونازول (2 قرص حاوی 200 میلی گرم کتوکونازول) یک بار در روز به مدت 5 روز (روزهای 2 تا 6) و یک 50 میلی گرم آوانافیل در روزهای 1 و 6 دریافت کردند. بیست و چهار روز آواناکو و 6 ساعت با داروی فارماناکو مقایسه شدند. مصرف همزمان با مهارکننده قوی CYP3A4 کتوکونازول منجر به افزایش تقریبی 13 برابری در AUC 0-inf و افزایش 3.1 برابری در Cmax شد. 14 مرد داوطلب سالم 300 میلی گرم ریتوناویر (3 قرص حاوی 100 میلی گرم ریتوناویر) دو بار در روز به مدت 1 روز (روز 2)، 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 1 روز (روز 3)، 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز (روزهای 4 تا 8) و یک 50 میلی گرم در روز 8 روز در روز 1 و 8 روز آوانا فیل دریافت کردند. فارماکوکینتیک آوانافیل در روزهای 1 و 8 مقایسه شد. مصرف همزمان با ریتوناویر مهارکننده قوی CYP3A4 منجر به افزایش تقریبی 13 برابری AUC 0-inf و افزایش 2.4 برابری در Cmax آوانافیل شد. مهارکننده های CYP3A4 متوسط پانزده مرد داوطلب سالم 500 میلی گرم اریترومایسین (2 قرص حاوی 250 میلی گرم اریترومایسین) هر 12 ساعت به مدت 5 روز (روزهای 2 تا 6) و یک 200 میلی گرم آوانافیل (2 قرص حاوی 100 میلی گرم اریترومایسین در روز) و 100 میلی گرم آوانافیل در روز دریافت کردند. فارماکوکینتیک آوانافیل در روزهای 1 و 6 مقایسه شد. مصرف همزمان با اریترومایسین مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​منجر به افزایش تقریبی 3.6 برابری در AUC 0-inf و افزایش 2.0 برابری در Cmax آوانافیل شد. اثر آوانافیل بر سایر داروها: وارفارین اثر آوانافیل بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک وارفارین در یک مطالعه متقاطع دوسویه، تصادفی، کنترل شده با دارونما، مورد بررسی قرار گرفت. بیست و چهار داوطلب مرد سالم برای دریافت 200 میلی گرم آوانافیل یا دارونمای مشابه به مدت 9 روز تصادفی شدند. در روز 3 هر دوره، داوطلبان 25 میلی گرم وارفارین را دریافت کردند. فارماکوکینتیک R- و S-وارفارین، PT، و INR قبل از دوز وارفارین و تا 168 ساعت پس از تجویز وارفارین مقایسه شد. تجمع پلاکتی قبل از دوز وارفارین و تا 24 ساعت پس از تجویز وارفارین مقایسه شد. PT، INR، و تجمع پلاکتی با تجویز آوانافیل تغییری نکرد: به ترتیب 23.1 ثانیه، 2.2 و 75.5٪. مصرف همزمان با آوانافیل منجر به افزایش تقریبی 1.6٪ در AUC 0 تا inf و 5.2٪ کاهش در Cmax S-وارفارین شد. امپرازول، روزیگلیتازون و دزیپرامین اثر آوانافیل بر فارماکوکینتیک امپرازول (یک سوبسترای CYP2C19)، روزیگلیتازون (یک سوبسترای CYP2C8) و دزیپرامین (یک سوبسترای CYP2D6) در سه مطالعه با برچسب باز و با برچسب باز ارزیابی شد. 19 مرد داوطلب سالم یک کپسول 40 میلی گرمی امپرازول تکی با تاخیر رهش را یک بار در روز به مدت 8 روز (روزهای 1 تا 8) و یک 200 میلی گرم آوانافیل در روز 8 دریافت کردند. فارماکوکینتیک دوازده ساعته امپرازول در روزهای 7 و 8 مقایسه شد. مصرف همزمان با آوانافیل منجر به افزایش تقریبی 5.9٪ در AUC 0-inf و 8.6٪ افزایش در Cmax امپرازول شد. 20 مرد داوطلب سالم یک قرص روزیگلیتازون 8 میلی گرمی و سپس آوانافیل 200 میلی گرمی را دریافت کردند. فارماکوکینتیک 24 ساعته روزیگلیتازون با و بدون آوانافیل مقایسه شد. مصرف همزمان با آوانافیل منجر به افزایش تقریبی 2.0٪ در AUC 0-inf و کاهش 14٪ در Cmax روزیگلیتازون شد. 20 مرد داوطلب سالم یک قرص 50 میلی گرمی دزیپرامین و سپس یک قرص 200 میلی گرمی آوانافیل را 2 ساعت پس از دزیپرامین دریافت کردند. فارماکوکینتیک نود و شش ساعته دزیپرامین با و بدون آوانافیل مقایسه شد. مصرف همزمان با آوانافیل منجر به افزایش تقریبی 5.7% در AUC 0-inf و افزایش 5.2% در C max دزیپرامین شد. مطالعات آزمایشگاهی آوانافیل هیچ تأثیری بر CYP1A1/2، 2A6، 2B6 و 2E1 (IC50 بیشتر از 100 میکرومولار) و اثرات مهاری ضعیفی نسبت به سایر ایزوفرم ها (CYP2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4) نداشت. متابولیت های اصلی آوانافیل در گردش (M4 و M16) هیچ تأثیری بر CYPs 1A، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 و 3A4 نداشتند. آوانافیل و متابولیت های آن (M4 و M16) بعید است که از نظر بالینی باعث مهار قابل توجه CYPs 1A، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 یا 3A4 شوند. avanafil-figure-4

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند.

17.1 نیترات ها پزشکان باید در مورد منع مصرف قرص آوانافیل با استفاده منظم و/یا متناوب از نیترات های آلی با بیماران صحبت کنند. باید به بیماران توصیه شود که مصرف همزمان قرص آوانافیل با نیترات ها می تواند باعث کاهش ناگهانی فشار خون به سطح ناامن و در نتیجه سرگیجه، سنکوپ یا حتی حمله قلبی یا سکته شود. در صورتی که بیماران دچار درد قفسه سینه که نیاز به نیتروگلیسیرین دارد، پس از مصرف قرص آوانافیل، پزشکان باید اقدامات مناسب را با بیماران در میان بگذارند. در چنین بیمارانی که قرص آوانافیل مصرف کرده است، در شرایطی که تجویز نیترات از نظر پزشکی در شرایط تهدید کننده حیات ضروری است، باید حداقل 12 ساعت از آخرین دوز قرص آوانافیل قبل از تجویز نیترات بگذرد. در چنین شرایطی، نیترات ها هنوز باید فقط تحت نظارت دقیق پزشکی با نظارت همودینامیک مناسب تجویز شوند. بیمارانی که پس از مصرف قرص آوانافیل دچار درد قفسه سینه می شوند باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

17.2 ملاحظات قلبی عروقی پزشکان باید با بیماران در مورد خطر قلبی بالقوه فعالیت جنسی در بیمارانی با عوامل خطر قلبی عروقی از قبل موجود صحبت کنند. به بیمارانی که پس از شروع فعالیت جنسی علائمی را تجربه می کنند باید توصیه شود که از فعالیت جنسی بیشتر خودداری کنند و باید فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

17.3 مصرف همزمان با داروهایی که فشار خون را کاهش می دهند، پزشکان باید بیماران را در مورد پتانسیل مصرف قرص آوانافیل برای افزایش اثر کاهش دهنده فشار خون آلفا بلوکرها و سایر داروهای ضد فشار خون توصیه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (2.1) و Clinical (7.1) مراجعه کنید.

17.4 پتانسیل تداخلات دارویی به بیماران توصیه می شود در صورتی که داروهای جدیدی که ممکن است با آوانافیل تداخل داشته باشند توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی دیگر تجویز شده است با پزشک تجویز کننده تماس بگیرند.

17.5 پریاپیسم گزارشات نادری از نعوظ طولانی مدت بیش از 4 ساعت و پریاپیسم (نعوظ دردناک بیش از 6 ساعت در طول مدت) برای این دسته از ترکیبات گزارش شده است. پریاپیسم، اگر به موقع درمان نشود، می تواند منجر به آسیب غیر قابل برگشت به بافت نعوظ شود. پزشکان باید به بیمارانی که نعوظ بیش از 4 ساعت طول می‌کشد، چه دردناک یا نه، توصیه کنند که به دنبال مراقبت‌های فوری پزشکی باشند.

17.6 بینایی پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که استفاده از تمام مهارکننده های PDE5، از جمله قرص آوانافیل را متوقف کنند و در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم، به پزشک مراجعه کنند. چنین رویدادی ممکن است نشانه ای از نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیر شریانی بینایی (NAION) باشد، یک علت کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی که به ندرت در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE5 گزارش شده است. پزشکان باید در مورد افزایش خطر ابتلا به NAION در افرادی که قبلاً NAION را در یک چشم تجربه کرده اند با بیماران صحبت کنند. پزشکان همچنین باید در مورد افزایش خطر ابتلا به NAION در میان جمعیت عمومی در بیماران مبتلا به دیسک اپتیک "ازدحام" با بیماران صحبت کنند، اگرچه شواهد برای حمایت از غربالگری کاربران احتمالی مهارکننده PDE5، از جمله قرص‌های آوانافیل، برای این شرایط غیرمعمول کافی نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (2) مراجعه کنید.

17.7 کم شنوایی ناگهانی پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که مصرف مهارکننده های PDE5 از جمله قرص آوانافیل را متوقف کنند و در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی به دنبال مراقبت فوری پزشکی باشند. استفاده از مهارکننده های PDE5 با کاهش یا از دست دادن ناگهانی شنوایی همراه است که ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با استفاده از مهارکننده های PDE5 مرتبط هستند یا به عوامل دیگر [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

17.8 الکل بیماران باید آگاه باشند که هم الکل و هم مهارکننده های PDE5 از جمله قرص آوانافیل به عنوان گشادکننده عروق خفیف عمل می کنند. هنگامی که گشادکننده‌های عروق خفیف به صورت ترکیبی مصرف شوند، اثرات کاهش فشار خون هر یک از ترکیبات فردی ممکن است افزایش یابد. بنابراین، پزشکان باید به بیماران اطلاع دهند که مصرف قابل توجه الکل (به عنوان مثال، بیش از 3 واحد) همراه با قرص آوانافیل می‌تواند پتانسیل علائم و نشانه‌های ارتواستاتیک، از جمله افزایش ضربان قلب، کاهش فشار خون ایستاده، سرگیجه و سردرد را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و Clinical (5.2) مراجعه کنید.

17.9 بیماری های مقاربتی استفاده از قرص آوانافیل هیچ محافظتی در برابر بیماری های مقاربتی ایجاد نمی کند. مشاوره بیماران در مورد اقدامات حفاظتی لازم برای محافظت در برابر بیماری های مقاربتی، از جمله ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) باید در نظر گرفته شود.

17.10 تجویز توصیه شده پزشکان باید در مورد استفاده مناسب از قرص آوانافیل و مزایای پیش بینی شده آن با بیماران صحبت کنند. لازم به توضیح است که برای ایجاد نعوظ پس از مصرف قرص آوانافیل تحریک جنسی لازم است. بیماران باید در مورد دوز قرص آوانافیل مشاوره شوند. به بیماران اطلاع دهید که دوز اولیه توصیه شده قرص آوانافیل 100 میلی گرم است که تقریباً 15 دقیقه قبل از شروع فعالیت جنسی مصرف شود. بر اساس اثربخشی و تحمل، دوز را می توان تا 200 میلی گرم تقریباً 15 دقیقه قبل از فعالیت جنسی افزایش داد یا تا 50 میلی گرم تقریباً 30 دقیقه قبل از فعالیت جنسی کاهش داد. باید از کمترین دوزی که فایده دارد استفاده شود. باید به بیماران توصیه شود که برای تغییر دوز با پزشک خود تماس بگیرند.

17.11 Guanylate Cyclase (GC) Stimulators Physicians should discuss with patients the contraindication of avanafil tablets with use of guanylate cyclase stimulators such as riociguat or vericiguat [see Contraindications ( 4.3 )]. Manufactured for: Camber Pharmaceuticals, Inc., Piscataway, NJ 08854 by: HETERO TM Hetero Labs Limited Jeedimetla, Hyderabad - 500 055, India. Revised: 11/2025 avanafil-camber-logo-1