Avatrombopag

قرص های DOPTELET و DOPTELET SPRINKLE بر اساس میلی گرم به میلی گرم قابل تعویض نیستند. کپسول DOPTELET SPRINKLE باید باز شود و محتویات آن (گرانول های خوراکی) با یک غذای نرم یا مایع مخلوط شود. بلافاصله پس از مخلوط کردن مصرف شود. کپسول ها را به طور کامل قورت ندهید. قرص DOPTELET و DOPTELET SPRINKLE را با غذا مصرف کنید. (2.1، 2.3، 2.5) بیماری مزمن کبد: قرص DOPTELET را بر اساس شمارش پلاکت قبل از عمل، به صورت خوراکی به مدت 5 روز از 10 روز تا 13 روز قبل از عمل مصرف کنید. برای تعداد پلاکت کمتر از 40 × 10 9 / L، دوز 60 میلی گرم (3 قرص) خوراکی یک بار در روز است. برای تعداد پلاکت 40 تا کمتر از 50 × 10 9 / L دوز 40 میلی گرم (2 قرص) خوراکی یک بار در روز است. (2.2) بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی مزمن و کودکان 6 سال به بالا با ترومبوسیتوپنی ایمنی مزمن یا مداوم: قرص DOPTELET را با 20 میلی گرم (1 قرص) خوراکی یک بار در روز شروع کنید. دوز یا فرکانس دوز را تنظیم کنید تا تعداد پلاکت ها بیشتر یا مساوی 10 × 50 در لیتر باشد. از 40 میلی گرم (2 قرص) در روز تجاوز نکنید. بیماران کودکان 1 سال تا کمتر از 6 سال با ترومبوسیتوپنی ایمنی مداوم یا مزمن: گرانول خوراکی DOPTELET SPRINKLE را با 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) خوراکی یک بار در روز شروع کنید. دوز یا فرکانس دوز را تنظیم کنید تا تعداد پلاکت ها بیشتر یا مساوی 10 × 50 در لیتر باشد. از 20 میلی گرم (محتوای 2 کپسول) در روز تجاوز نکنید.

2.1 دستورالعمل مهم استفاده و مصرف، محصول توصیه شده (قرص DOPTELET یا DOPTELET SPRINKLE) را بر اساس نشانه و سن بیمار انتخاب کنید. قرص DOPTELET و DOPTELET SPRINKLE را با غذا مصرف کنید. قرص های DOPTELET و DOPTELET SPRINKLE بر اساس میلی گرم به میلی گرم قابل تعویض نیستند. مخلوط تهیه‌شده از گرانول‌های کپسول‌های DOPTELET SPRINKLE نسبت به قرص‌های DOPTELET در دسترس زیستی‌تر است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ تجربه ای از آزمایشات بالینی در مورد تغییر بین دوز با گرانول و قرص وجود ندارد. در صورت تغییر فرمول، شمارش پلاکت ها را به صورت هفتگی کنترل کنید تا زمانی که شمارش پلاکتی پایدار به دست آید و قبل از شروع مجدد نظارت ماهانه، دوز را در صورت نیاز تنظیم کنید.

2.2 دوز توصیه شده قرص DOPTELET برای بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی مصرف قرص DOPTELET را 10 روز تا 13 روز قبل از روش برنامه ریزی شده شروع کنید. دوز توصیه شده روزانه DOPTELET بر اساس تعداد پلاکت های بیمار قبل از عمل برنامه ریزی شده است (جدول 1 را ببینید). بیماران باید 5 روز تا 8 روز پس از آخرین دوز DOPTELET تحت عمل خود قرار گیرند. قرص DOPTELET باید به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 5 روز متوالی همراه با غذا مصرف شود. تمام 5 روز مصرف باید کامل شود. جدول 1: دوز و مدت زمان توصیه شده قرص DOPTELET در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی که برای انجام یک روش برنامه ریزی شده است تعداد پلاکت توصیه شده مدت زمان دوز توصیه شده DOPTELET کمتر از 40×10 9 / L 60 میلی گرم (3 قرص) خوراکی یک بار در روز 5 روز / 9L × 40 / 0 × 10 میلی گرم (2 قرص) خوراکی یک بار در روز 5 روز قرص DOPTELET تنها به عنوان یک دوز 5 روزه یک بار در روز بررسی شده است. رژیم در آزمایشات بالینی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. DOPTELET نباید به بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی در تلاش برای عادی سازی تعداد پلاکت ها تجویز شود. مانیتورینگ: قبل از تجویز DOPTELET و در روز عمل برای اطمینان از افزایش کافی در تعداد پلاکت، شمارش پلاکت را دریافت کنید.

2.3 دوز توصیه شده قرص DOPTELET برای بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی سیستم ایمنی مزمن و کودکان 6 سال به بالا با ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن از کمترین دوز لازم از DOPTELET برای دستیابی و حفظ خطر برابر با 10 × 1 تا 95/9 استفاده کنید. برای خونریزی تنظیم دوز بر اساس پاسخ شمارش پلاکت است. از DOPTELET برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده نکنید. دوز اولیه: قرص DOPTELET را با دوز اولیه 20 میلی گرم (1 قرص) خوراکی یک بار در روز همراه با غذا شروع کنید (جدول 3 را ببینید). دوزهای اولیه توصیه شده قرص DOPTELET برای بیمارانی که داروهای همزمان خاصی دریافت می کنند متفاوت است (جدول 4 را ببینید). نظارت: پس از شروع درمان با DOPTELET، تعداد پلاکت ها را به صورت هفتگی ارزیابی کنید تا زمانی که تعداد پلاکت های پایدار بیشتر یا مساوی 50×109/L به دست آید و سپس تعداد پلاکت ها را به صورت ماهانه بدست آورید. حداقل 4 هفته پس از قطع DOPTELET تعداد پلاکت ها را به صورت هفتگی دریافت کنید. تنظیم دوز: تنظیم دوز قرص DOPTELET (جدول 2 و جدول 3 را ببینید) بر اساس پاسخ شمارش پلاکت است. از دوز روزانه DOPTELET از 40 میلی گرم (2 قرص) تجاوز نکنید. جدول 2: تنظیم دوز توصیه شده قرص DOPTELET برای بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی سیستم ایمنی مزمن و کودکان 6 سال به بالا با ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن تنظیم دوز تعداد پلاکت ها یا عمل کمتر از 50/L از 109×1 هفته سطح دوز در جدول 3. برای ارزیابی اثرات این رژیم و هر گونه تنظیم بعدی دوز، 2 هفته صبر کنید. بین 200 × 10 9 / L و 400 × 10 9 / L، سطح یک دوز را در جدول 3 کاهش دهید. برای ارزیابی اثرات این رژیم و هر گونه تنظیم بعدی دوز، 2 هفته صبر کنید. قرص های Stop DOPTELET بیش از 400×10 9 / L. نظارت بر پلاکت را به دو بار در هفته افزایش دهید. هنگامی که تعداد پلاکت کمتر از 109×150 در لیتر است، سطح یک دوز را در جدول 3 کاهش دهید و درمان را دوباره شروع کنید. کمتر از 50×10 9/L پس از 4 هفته مصرف DOPTEL 40 mg (2 قرص) یک بار در روز قرص DOPTELET را قطع کنید. بیش از 400 × 10 9 / L پس از 2 هفته مصرف DOPTELET 20 میلی گرم (1 قرص) در هفته، قرص DOPTELET را قطع کنید. جدول 3: سطوح دوز قرص DOPTELET برای تیتراسیون در بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی سیستم ایمنی مزمن و کودکان 6 سال و بالاتر با ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن مقدار دوز 40 میلی گرم (2 قرص) خوراکی 6 40 میلی گرم هر بار در روز 6 40 میلی گرم هر بار در ساعت (1 قرص) خوراکی در چهار روز باقی مانده از هر هفته 5 20 میلی گرم (1 قرص) خوراکی یک بار در روز * 4 20 میلی گرم (1 قرص) خوراکی سه بار در هفته 3 20 میلی گرم (1 قرص) خوراکی دو بار در هفته یا 40 میلی گرم یک بار در هفته 2 20 میلی گرم (1 قرص) خوراکی یک بار در هفته 1 *رژیم دوز اولیه برای همه بیماران به جز بیمارانی که از القاء کننده های دوگانه متوسط ​​یا قوی یا متوسط ​​یا قوی CYP3P2P و CYP2P استفاده می کنند. توقف: اگر تعداد پلاکت‌ها پس از 4 هفته مصرف با حداکثر دوز 40 میلی‌گرم (2 قرص) یک بار در روز به بیش از 50×10 9 در لیتر یا مساوی 50 × 10 9 / L افزایش پیدا نکرد، مصرف قرص DOPTELET را قطع کنید. اگر تعداد پلاکت ها بیش از 400 × 10 9 / L بود، پس از 2 هفته دوز 20 میلی گرم (1 قرص) یک بار در هفته، قرص DOPTELET را قطع کنید.

2.4 دوز اولیه توصیه شده از قرص های DOPTELET با همزمان القاء کننده های دوگانه متوسط یا قوی یا مهارکننده های CYP2C9 و CYP3A4 دوزهای اولیه توصیه شده از قرص های DOPTELET همراه با القاگرهای دوگانه متوسط یا قوی یا مهارکننده های مزمن دوگانه CYPYP و CYP223A9 و بیماران بزرگسال. ترومبوسیتوپنی و کودکان 6 سال و بالاتر با مزمن یا مداوم ترومبوسیتوپنی ایمنی در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4: قرص‌های DOPTELET دوز اولیه توصیه‌شده با محرک‌ها یا مهارکننده‌های دوگانه متوسط یا قوی همزمان CYP2C9 و CYP3A4 برای بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی مزمن سیستم ایمنی و کودکان 6 سال به بالا با بیماری‌های مزمن یا مزمن مبتلا به بیماری‌های مزمن. دوز اولیه توصیه شده مهارکننده های دوگانه متوسط یا قوی CYP2C9 و CYP3A4 20 میلی گرم (1 قرص) خوراکی سه بار در هفته القا کننده های دوگانه متوسط یا قوی CYP2C9 و CYP3A4 40 میلی گرم (2 قرص) خوراکی یک بار در روز SPRINKLE برای دستیابی و حفظ تعداد پلاکت بیشتر یا مساوی 50×109/L در صورت لزوم مورد نیاز است. برای کاهش خطر خونریزی تنظیم دوز بر اساس پاسخ شمارش پلاکت است. از DOPTELET SPRINKLE برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده نکنید. دوز اولیه: DOPTELET SPRINKLE را با دوز اولیه 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) خوراکی یک بار در روز همراه با غذا شروع کنید (جدول 6 را ببینید). دوزهای توصیه شده اولیه DOPTELET SPRINKLE برای بیمارانی که داروهای همزمان خاصی دریافت می کنند متفاوت است (جدول 7 را ببینید). نظارت: پس از شروع درمان با DOPTELET SPRINKLE، تعداد پلاکت ها را به صورت هفتگی ارزیابی کنید تا زمانی که تعداد پلاکت های پایدار بیشتر یا مساوی 50×109/L به دست آید و سپس تعداد پلاکت ها را به صورت ماهانه بدست آورید. حداقل 4 هفته پس از قطع DOPTELET SPRINKLE تعداد پلاکت ها را به صورت هفتگی دریافت کنید. تنظیم دوز: تنظیم دوز DOPTELET SPRINKLE (جدول 5 و جدول 6 را ببینید) بر اساس پاسخ شمارش پلاکت است. از دوز روزانه DOPTELET SPRINKLE 20 میلی گرم (محتوای 2 کپسول) تجاوز نکنید. جدول 5: تنظیم دوز DOPTELET SPRINKLE برای بیماران 1 سال تا کمتر از 6 سال با ترومبوسیتوپنی مزمن سیستم ایمنی، تعداد پلاکت تنظیم دوز یا عمل کمتر از 50 × 10 9 / L پس از حداقل 2 هفته DOPTELET SPRINKLE قابل ارزیابی در هر هفته. اثرات این رژیم و هر گونه تنظیم دوز بعدی. بین 200 × 10 9 / L و 400 × 10 9 / L، سطح یک دوز را در جدول 6 کاهش دهید. برای ارزیابی اثرات این رژیم و هر گونه تنظیم دوز بعدی، 2 هفته صبر کنید. بیشتر از 400×10 9 / L Stop DOPTELET SPRINKLE. نظارت بر پلاکت را به دو بار در هفته افزایش دهید. هنگامی که تعداد پلاکت ها کمتر از 109×150 در لیتر است، سطح یک دوز را در جدول 6 کاهش دهید و درمان را دوباره شروع کنید. کمتر از 50×10 9/L پس از 4 هفته DOPTELET SPRINKLE 20 میلی گرم (محتوای 2 کپسول) یک بار در روز مصرف DOPTELET SPRINKLE را قطع کنید. بیش از 400 × 10 9 / L پس از 2 هفته DOPTELET SPRINKLE 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) در هفته، DOPTELET SPRINKLE را قطع کنید. جدول 6: سطوح دوز DOPTELET SPRINKLE برای تیتراسیون در بیماران اطفال 1 سال تا کمتر از 6 سال با ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن دوز سطح دوز 20 میلی گرم (محتوای 2 کپسول) خوراکی 6 میلی گرم 20 میلی گرم یک بار در روز 6 میلی گرم هر بار و هر 2 کپسول (محتوای 1 کپسول) خوراکی در چهار روز باقیمانده از هر هفته 5 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) خوراکی یک بار در روز* 4 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) خوراکی سه بار در هفته 3 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) خوراکی دو بار در هفته یا 20 میلی گرم (محتوای 2 کپسول) خوراکی یک بار در هفته 2 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) خوراکی به جز یک بار در رژیم غذایی برای همه بیماران یا یک بار در هفته مصرف می شود. القا کننده های دوگانه قوی یا مهارکننده های دوگانه متوسط یا قوی CYP2C9 و CYP3A4. توقف: اگر تعداد پلاکت‌ها پس از 4 هفته مصرف با حداکثر دوز 20 میلی‌گرم (محتوای 2 کپسول) یک بار در روز به بیش از 10 9 × 50 در لیتر یا مساوی 50 × 10 9 / L افزایش نیابد، DOPTELET SPRINKLE را قطع کنید. اگر تعداد پلاکت ها بیش از 400 × 10 9 / L بود، پس از 2 هفته دوز 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) یک بار در هفته، DOPTELET SPRINKLE را قطع کنید.

2.6 دوز توصیه شده اولیه DOPTELET SPRINKLE با همزمان القاء کننده های دوگانه متوسط یا قوی یا مهارکننده های CYP2C9 و CYP3A4 دوزهای اولیه توصیه شده DOPTELET SPRINKLE با القاء کننده های دوگانه متوسط یا قوی همزمان pee در بیماران مبتلا به CYPY2Phi و CYPY39 1 سال تا کمتر از 6 سال با ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن در جدول خلاصه شده است. 7 . جدول 7: DOPTELET SPRINKLE دوز اولیه توصیه شده با همزمان القاء کننده های دوگانه متوسط یا قوی یا مهارکننده های CYP2C9 و CYP3A4 برای بیماران اطفال 1 سال تا کمتر از 6 سال با ترومبوسیتوپنی مداوم یا مزمن با ترومبوسیتوپنی قوی ترومبوسیتوپنی همراه مهارکننده های دوگانه CYP2C9 و CYP3A4 10 میلی گرم (محتوای 1 کپسول) خوراکی سه بار در هفته القا کننده های دوگانه متوسط ​​یا قوی CYP2C9 و CYP3A4 20 میلی گرم (محتوای 2 کپسول) خوراکی یک بار در روز 2.7 دستورالعمل مهم آماده سازی و مصرف برای DOPTELET SPRINKLE کپسول ها را باز کنید و گرانول ها را روی مقدار کمی غذای نرم یا مایع در یک فنجان بپاشید. کپسول ها را به طور کامل قورت ندهید. گرانول ها را نجوید یا خرد نکنید. برای رسیدن به دوز از کل محتویات کپسول استفاده کنید. غذاها و مایعات نرم زیر مناسب هستند: غذاهای نرم: سس سیب. ژله توت فرنگی؛ ماست (ساده) مایعات: شیر (کل یا بدون چربی)؛ آب پرتقال؛ محلول الکترولیت کودکان (بدون طعم)؛ آب گرانول ها را با غذای نرم یا مایع مخلوط کنید. گرانول ها حل نمی شوند. مخلوط را بلافاصله پس از آماده سازی مصرف کنید. نباید برای استفاده در آینده ذخیره شود. قاشق یا فنجان را با غذا یا مایع نرم بشویید تا مطمئن شوید که دوز کامل مصرف شده است.

2.8 دوز فراموش شده در صورت فراموشی دوز قرص DOPTELET یا DOPTELET SPRINKLE، بیماران باید به محض یادآوری دوز فراموش شده را مصرف کنند. بیماران نباید دو دوز را در یک زمان برای جبران نوبت فراموش شده مصرف کنند و باید نوبت بعدی را در زمان معمول روز بعد مصرف کنند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر به تفصیل در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کبد، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥3%) عبارت بودند از تب، سر درد، سردرد شکمی، سردرد، تهوع. (6.1) در بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی مزمن، شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) سردرد، خستگی، کوفتگی، اپیستاکسی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، آرترالژی، خونریزی لثه، پتشی و نازوفارنژیت بود. (6.1) در بیماران کودکان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥10%) عفونت ویروسی، نازوفارنژیت، سرفه، تب و درد اوروفارنکس بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sobi, Inc. به شماره 1-866-773-5274 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی ایمنی DOPTELET در دو کارآزمایی بین‌المللی، طراحی یکسان، تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، ADAPT-1 و ADAPT-2 مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن 430 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کبدی و ترومبوسیتوپنی DOPTELET را دریافت کردند (n=5 روز قبل از 274 دارو) روش، و 1 ارزیابی ایمنی پس از دوز داشت. بیماران بر اساس میانگین تعداد پلاکت در ابتدا به دو گروه تقسیم شدند: گروه تعداد پلاکت پایه پایین (کمتر از 40 × 10 9 / L) که DOPTELET 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز دریافت کردند. گروه تعداد پلاکت پایه بالا (40 تا کمتر از 50 × 10 9 / L) که DOPTELET 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز دریافت کردند. 19-86 سال). توزیع نژادی و قومیتی سفید (60%)، آسیایی (33%)، سیاه پوست (3%) و سایرین (3%) بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (آنهایی که در بیش از 3 درصد بیماران رخ می‌دهند) در گروه‌های تحت درمان با DOPTELET (60 میلی‌گرم یا 40 میلی‌گرم) در داده‌های تلفیقی از دو کارآزمایی در جدول 8 خلاصه شده‌اند. جدول 8: واکنش‌های نامطلوب با فراوانی ≥3% در بیماران مبتلا به بیماری C مزمن کبدی تحت درمان با DOPTELET - واکنش‌های نامطلوب ADAPT-1 و ADAPT-2 جمع‌آوری‌شده، تعداد پلاکت‌های پایه پایین گروه (˂40 × 10 9 / L) ≥40 × 9 / L) پلاکت Counthort بالا 4 × 0 10 9 / L) تعداد پلاکت پایه ترکیبی گروه s (˂ 5 0 × 10 9 / L) DOPTELET 60 میلی گرم (N = 159) % دارونما (N = 91) % DOPTELET 40 میلی گرم (N = 115) % دارونما (N=65) % مجموع DOPTELET (N=274) % کل دارونما (N=156) % پیرکسی 11 9 8 9 10 9 درد شکم 6 7 7 6 7 6 تهوع 6 8 7 6 7 7 سردرد 4 6 4 7 43 5 محیطی 3 2 4 2 3 2 برای گروه پایین تعداد پلاکت پایه، بروز عوارض جانبی جدی 7٪ (11/159) در گروه درمان 60 میلی گرم DOPTELET بود. برای گروه تعداد پلاکت پایه بالا، بروز عوارض جانبی جدی 8٪ (9/115) در گروه درمان 40 میلی گرم DOPTELET بود. شایع ترین واکنش جانبی جدی گزارش شده با DOPTELET هیپوناترمی بود. دو بیمار تحت درمان با DOPTELET (0.7٪) دچار هیپوناترمی شدند. عوارض جانبی منجر به قطع DOPTELET کم خونی، تب و میالژی بود. هر یک در یک بیمار (0.4٪) در گروه درمان DOPTELET (60 میلی گرم) گزارش شد. بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی مزمن ایمنی ایمنی DOPTELET در چهار کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی مزمن ایمنی مورد ارزیابی قرار گرفت: دو کارآزمایی فاز 3 (یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، و یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال) و دو کارآزمایی فاز 2 (یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، محدوده دوز، کارآزمایی، و یک کارآزمایی با برچسب باز، هر دو در بیماران مزمن توسعه‌یافته imbocy111) مراحل توسعه دو سو کور و باز برچسب. داده‌های ایمنی تلفیقی از این چهار کارآزمایی بالینی شامل 128 بیمار است که 2.5 تا 40 میلی‌گرم DOPTELET را یک بار در روز به مدت متوسط ​​29.1 هفته دریافت کردند و 1 ارزیابی ایمنی پس از دوز داشتند. اکثریت بیماران زن (63%) و میانگین سنی 50.5 سال (در محدوده سنی 18-88 سال) بود. توزیع نژادی و قومیتی سفید (84%)، سیاه پوست (6%)، آسیایی (6%) و سایرین (6%) بود. شایع ترین واکنش های جانبی (آنهایی که در ≥10٪ از بیماران رخ می دهد) در بیماران تحت درمان با DOPTELET در سراسر داده های ایمنی تلفیقی از چهار کارآزمایی در جدول 9 خلاصه شده است. جدول 9: عوارض جانبی با فراوانی ≥10٪ در بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی مزمن ایمنی تحت درمان با DOPTELET - داده های جمع آوری شده از کارآزمایی های بالینی واکنش های نامطلوب DOPTELET (N=128) ٪ دارونما (N= 22) ٪ سردرد 31924 تشنج 31 28 اپیستاکسی 19 18 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 15 5 آرترالژی 13 0 خونریزی لثه 13 0 پتشی 11 9 نازوفارنژیت 10 0 بروز عوارض جانبی جدی 9٪ (12/128) در گروه درمان DOPTELET بود. عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 1 بیمار تحت درمان با DOPTELET شامل سردرد بود که در 1.6٪ (2/128) رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع DOPTELET که در بیش از 1 بیمار گزارش شده بود شامل سردرد بود که در 1.6٪ (2/128) رخ داد. بیماران اطفال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض DOPTELET به مدت 12 هفته برای 54 بیمار کودک (≥1 تا کمتر از 18 سال) با ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن در سراسر فاز مرکزی یک مکان سه‌کور است. 14.3)]. جدول 10 شایع ترین واکنش های جانبی را نشان می دهد (تجربه شده توسط بیش از 10٪ از بیماران اطفال 1 سال و بالاتر که DOPTELET دریافت می کنند) با بروز بالاتر برای DOPTELET در مقایسه با دارونما. جدول 10: عوارض جانبی در بیماران اطفال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی مداوم یا مزمن تحت درمان با DOPTELET a عوارض جانبی DOPTELET (N=54) % دارونما (N=21) % عفونت ویروسی b 20 5 نازوفارنژیت 20 10 10 سرفه پیروزی 10 13 0 a عوارض جانبی که در ≥10% بیماران تحت درمان با DOPTELET و ≥2% بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. b عفونت ویروسی شامل عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت ویروسی، کووید-19، عفونت ویروس پاراآنفلوآنزا و عفونت رینوویروس است. دو بیمار عوارض جانبی جدی را تجربه کردند: ترومبوسیتوز و سردرد. دو بیمار عوارض جانبی را تجربه کردند که منجر به قطع DOPTELET شد: استفراغ و سردرد (در یک بیمار) و لکوسیتوز (در یک بیمار).

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید DOPTELET شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل خارش، بثورات پوستی، احساس خفگی، اریتم، ادم حلق، خارش عمومی، بثورات ماکولا، تورم صورت، و تورم زبان.

بارداری: ممکن است باعث آسیب به جنین شود ( 8.1 ) شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، DOPTELET ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود (به داده ها مراجعه کنید). داده های موجود در مورد DOPTELET در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آواترومبوپاگ منجر به پیامدهای رشدی نامطلوب در هنگام تجویز در طول اندام‌زایی در خرگوش‌ها و در طول اندام‌زایی و دوره شیردهی در موش‌ها شد. با این حال، این یافته ها در مواجهه بر اساس AUC به طور قابل ملاحظه ای بالاتر از AUC مشاهده شده در بیماران با حداکثر دوز توصیه شده 60 میلی گرم یک بار در روز مشاهده شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین، آواترومبوپاگ در طول اندام زایی در دوزهای 100، 300 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و دوزهای 100، 300 و 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش ها تجویز شد. حداقل کاهش وزن جنین در موش‌ها با دوز سمی 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز با قرار گرفتن در معرض 190 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC مشاهده شد. سقط خودبخودی در تمام دوزهای آزمایش شده در خرگوش مشاهده شد و با کاهش وزن بدن و مصرف غذا در 300 و 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود. مواجهه با کمترین دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 10 برابر AUC در بیماران با حداکثر دوز توصیه شده 60 میلی گرم یک بار در روز بود. هیچ اثر جنینی-جنی در موش‌هایی که آواترومبوپاگ در دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (53 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC) یا خرگوش‌هایی که آواترومبوپاگ در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم (35 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC) تجویز کردند، مشاهده نشد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، آواترومبوپاگ در هر دو دوره ارگانوژنز و شیردهی در دوزهای 5 تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوزهای 100، 300 و 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث مسمومیت مادری شد که منجر به از دست دادن کل بستر، کاهش وزن بدن در نوزادان و افزایش مرگ و میر نوزادان شد، با اکثریت مرگ و میر نوزادان از روزهای 14 تا 21 پس از زایمان اتفاق افتاد. با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز که سمیت واضحی برای مادر ایجاد نکرد، آواترومبوپاگ باعث افزایش مرگ و میر نوزادان از روزهای 4 تا 21 پس از زایمان شد و مرگ و میر تا روز 25 پس از تولد ادامه یافت. دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز همچنین افزایش وزن بدن نوزادان را کاهش داد و در نتیجه بلوغ جنسی به تاخیر افتاد. هیچ تأثیری بر عملکردهای رفتاری یا تولید مثلی در فرزندان وجود نداشت. دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز منجر به مواجهه مادر 43 بار و مواجهه نوزادان تقریباً 3 برابر AUC مشاهده شده در بیماران با حداکثر دوز توصیه شده 60 میلی گرم یک بار در روز شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آواترومبوپاگ در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Avatrombopag در شیر موش های شیرده وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمالاً این دارو در شیر انسان نیز وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک کودک شیرده از DOPTELET، شیردهی در طول درمان با DOPTELET و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز توصیه نمی شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). ملاحظات بالینی برای به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض یک زن شیرده که برای دوره های کوتاهی مانند قبل از یک روش تهاجمی DOPTELET دریافت می کند، باید شیردهی را قطع کند و شیر مادر را در طول درمان و به مدت دو هفته پس از آخرین دوز DOPTELET پمپ کرده و دور بریزد تا تماس با کودک شیرده به حداقل برسد. به زنان شیردهی که درمان مزمن DOPTELET را دریافت می کنند، توصیه کنید که در طول درمان با DOPTELET و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص DOPTELET برای درمان ITP پایدار یا مزمن در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی DOPTELET SPRINKLE برای درمان ITP مداوم یا مزمن در کودکان 1 تا 6 سال به اثبات رسیده است. استفاده از قرص DOPTELET و DOPTELET SPRINKLE برای جمعیت های مربوطه توسط شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران اطفال 1 ساله و بالاتر حمایت می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی (12.3) مراجعه کنید. داده های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم شناسی 10 هفته ای نوجوانان در موش ها، آواترومبوپاگ در دوزهای 20 تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ مرگ و میر مرتبط با مقاله آزمایشی وجود نداشت و هیچ علائم بالینی در دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز وجود نداشت. در معده، دژنراسیون وابسته به دوز، هیپرپلازی احیا کننده، و آتروفی اپیتلیوم غدد در 100 و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داده است. قرار گرفتن در معرض 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های صحرایی نر 14 برابر AUC در بیماران با بالاترین دوز توصیه شده 60 میلی گرم یک بار در روز بود. افزایش بروز کانی‌سازی کانونی پس‌زمینه نیز در کلیه‌های ماده در 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد (قرار گرفتن در معرض موش‌های ماده 50 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز 60 میلی‌گرم در روز).

8.5 استفاده در سالمندان 112 بیمار 65 سال و بالاتر در مطالعات بالینی برای بیماری مزمن کبد و ترومبوسیتوپنی مزمن ایمنی وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14.1 و 14.2) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با DOPTELET در این مطالعات، 71 نفر (23%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 12 (4%) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی DOPTELET شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

12.1 مکانیسم اثر Avatrombopag یک آگونیست گیرنده TPO با مولکول کوچک خوراکی زیستی است که تکثیر و تمایز مگاکاریوسیت ها را از سلول های پیش ساز مغز استخوان تحریک می کند و در نتیجه تولید پلاکت ها افزایش می یابد. Avatrombopag برای اتصال به گیرنده TPO با TPO رقابت نمی کند و اثر افزایشی با TPO بر تولید پلاکت دارد.

12.2 فارماکودینامیک پاسخ پلاکتی قرص DOPTELET که به بیماران بالغ تجویز می شود منجر به افزایش وابسته به دوز و قرار گرفتن در معرض در تعداد پلاکت ها می شود. شروع افزایش تعداد پلاکت‌ها در عرض 3 تا 5 روز پس از شروع درمان مشاهده شد و حداکثر اثر پس از 10 تا 13 روز مشاهده شد. پس از درمان، تعداد پلاکت ها به تدریج کاهش یافت و به مقادیر نزدیک به پایه بازگشت. الکتروفیزیولوژی قلب در مواجهه‌های مشابه با دوز قرص‌های 40 و 60 میلی‌گرم، DOPTELET فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی‌تر نکرد. میانگین اثرات طولانی شدن QTc بیش از 20 میلی ثانیه با بالاترین رژیم دوز درمانی توصیه شده بر اساس تجزیه و تحلیل داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی تلفیقی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی پیش بینی نمی شود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک avatrombopag پس از تجویز قرص DOPTELET تعیین شد و پارامترهای فارماکوکینتیک به عنوان میانگین هندسی (CV%) ارائه می شوند، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. Avatrombopag فارماکوکینتیک متناسب با دوز را پس از دوزهای منفرد از 10 میلی گرم (0.5 برابر کمترین دوز مجاز) تا 80 میلی گرم (1.3 برابر بالاترین دوز توصیه شده) نشان داد. افراد سالمی که 40 میلی‌گرم آواترومبوپاگ دریافت کردند، میانگین هندسی (%CV) حداکثر غلظت (Cmax) 166 (84%) نانوگرم بر میلی‌لیتر و سطح زیر منحنی تمرکز زمان تا بی‌نهایت (AUC 0-inf) 4198 (83 درصد) نانوگرم داشتند. فارماکوکینتیک آواترومبوپاگ هم در افراد سالم و هم در جمعیت بیماری مزمن کبدی مشابه بود. فراهمی زیستی نسبی DOPTELET SPRINKLE در مقایسه با قرص DOPTELET مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، نمونه اولیه DOPTELET SPRINKLE میانگین هندسی Cmax 22% و میانگین هندسی AUC 38% بالاتر را برای avatrombopag در مقایسه با قرص DOPTELET نشان داد که هر دو به افراد بالغ سالم تحت شرایط تغذیه داده شدند. جدول 11 قرار گرفتن در معرض آواترومبوپاگ را در یک جمعیت بزرگسال مجازی و در بیماران کودکان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن خلاصه می کند. جدول 11: خلاصه ای از قرار گرفتن در معرض Avatrombopag در یک جمعیت مجازی بزرگسالان و بیماران کودکان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی مداوم یا مزمن همگروهی بزرگسالان 20 میلی گرم روزانه قرص DOPTELET ≥12 تا <18 سال N=21 20 میلی گرم روزانه DOPTELET قرص 20 میلی گرم روزانه DOPTELET قرص 120 تا 2 سال ≥1 تا <6 سال N=12 10 میلی گرم روزانه DOPTELET SPRINKLE C max,ss (ng/mL) میانگین هندسی (CV) 165 (61.3) 168 (36.7) 267 (25.7) 221 (35.6) AUC ss (ng × h/mL) میانگین هندسی (CV) 3277 (62.2) 3372 (41.5) 4942 (28.7) 4030 (38.6) AUC ss = سطح زیر منحنی غلظت زمان-dystat در stea C max,ss = حداکثر غلظت در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات به صورت درصد بیان می شود. N = تعداد افراد جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (Tmax) در 5 تا 6 ساعت پس از دوز رخ داد. تأثیر غذای Avatrombopag AUC 0-inf و C max زمانی که قرص‌های DOPTELET به همراه یک وعده غذایی کم‌چرب (500 کالری، 3 گرم چربی، 15 گرم پروتئین، و 108 گرم کربوهیدرات) یا یک وعده غذایی پرچرب (918 گرم، 99 گرم و 99 گرم پروتئین، 99 گرم و 99 گرم پروتئین، 918 گرم و 99 گرم کربوهیدرات) مصرف می‌شد، تأثیری بر تأثیر غذا نداشت. تنوع قرار گرفتن در معرض avatrombopag با غذا 40٪ تا 60٪ کاهش یافت. زمانی که قرص‌های DOPTELET همراه با وعده‌های غذایی کم‌چرب یا پرچرب (محدوده میانگین T max 5 تا 8 ساعت) مصرف می‌شد، 0 تا 2 ساعت به تعویق افتاد. هنگامی که نمونه اولیه DOPTELET SPRINKLE در حالت تغذیه در مقایسه با حالت ناشتا تجویز شد، میانگین هندسی برای Cmax و AUC به ترتیب تقریباً 19٪ و 32٪ افزایش یافت، و برآوردهای تنوع بین آزمودنی برای AUC و Cmax پس از تجویز در حالت تغذیه کاهش یافت. توزیع Avatrombopag دارای میانگین حجم ظاهری توزیع تخمینی (%CV) 180 L (25%) است. آواترومبوپاگ بیش از 96 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. دفع میانگین نیمه عمر حذف پلاسما (%CV) آواترومبوپاگ تقریباً 19 ساعت (19%) است. میانگین (%CV) کلیرانس ظاهری آواترومبوپاگ 6.9 L/hr (29%) برآورد شده است. متابولیسم Avatrombopag در درجه اول توسط سیتوکروم P450 CYP2C9 و CYP3A4 متابولیزه می شود. دفع دفع مدفوع 88 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد و 34 درصد از دوز به صورت آواترومبوپاگ بدون تغییر دفع می شود. تنها 6 درصد از دوز تجویز شده در ادرار یافت شد. سن جمعیت خاص (1 تا 86 سال)، جنس، نژاد [سفیدپوستان، آفریقایی‌تبارها، و آسیای شرقی (یعنی ژاپنی‌ها، چینی‌ها و کره‌ای‌ها)]، و هر گونه نارسایی کبدی (Child-Turcotte-Pugh (CTP) درجه A، B، و C، یا مدلی برای بیماری کبدی در مرحله پایانی (mil-2 تا LD3) و امتیاز ratase4 اختلال (CLcr ≥30 میلی لیتر در دقیقه) اثرات بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک نداشت. avatrombopag. وزن کمتر بدن با افزایش Cmax و AUC آواترومبوپاگ به دنبال دوز اولیه پیشنهادی در بیماران 6 ساله و بالاتر با وزن 16.3 تا 175 کیلوگرم همراه بود. بیماران اطفال 1 تا کمتر از 6 سال پس از تجویز 10 میلی گرم روزانه DOPTELET SPRINKLE در مقایسه با بزرگسالانی که روزانه 20 میلی گرم قرص DOPTELET دریافت می کردند، 34 درصد C max و AUC 23 درصد بالاتر داشتند. اثر نارسایی شدید کلیه (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه، Cockcroft-Gault)، از جمله بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند، بر فارماکوکینتیک آواترومبوپاگ ناشناخته است. تداخلات دارویی مطالعات بالینی جدول 12 اثر سایر داروها را بر فارماکوکینتیک آواترومبوپاگ خلاصه می کند. جدول 12: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک Avatrombopag در حضور داروی همزمان با تجویز دارو* میانگین هندسی نسبت متوسط هندسی (90% CI) Avatrombopag PK با/بدون داروی همزمان [No Effect=1.00] AUC 0-inf StrongAhiAzCYPrax 1.37 (1.10، 1.72) 1.07 (0.86، 1.35) CYP3A و مهارکننده CYP2C9 متوسط فلوکونازول 2.16 (1.71، 2.72) 1.17 (0.96، 1.42 P29) C متوسط و CY القاء کننده قوی CYP3A ریفامپین 0.57 (0.47، 0.62) 1.04 (0.88، 1.23) P-gp مهار کننده سیکلوسپورین 0.83 (0.65، 1.04) 0.66 (0.54، 0.54، 0.82 ورژن pA و 0.82 اینتراته، 0.82، 0.82، 0.82، 0.82) P. 1.61 (1.21، 2.15) 1.26 (0.96، 1.66) *در حالت پایدار، به جز سیکلوسپورین که به صورت تک دوز تجویز شد. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی آنزیم‌های CYP بیشتر ارزیابی نشد: Avatrombopag CYP1A، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 یا CYP3A را مهار نمی کند، CYP1A، CYP2B6، CYP2C، CYP2C یا CYP2C9، و CYP2C9 و CYP2CY را ضعیف القا نمی کند. سیستم های حمل و نقل: Avatrombopag ناقل آنیون آلی (OAT) 3 و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) را مهار می کند، اما پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP) 1B1 یا 1B3، ناقل کاتیون آلی (OCT) 2 یا OAT1 را مهار نمی کند. Avatrombopag بستری برای OATP1B1، OATP1B3، OCT2، OAT1 یا OAT3 نیست.

12.5 فارماکوژنومیک پلی مورفیسم های از دست دادن عملکرد CYP2C9*2 و CYP2C9*3 منجر به کاهش فعالیت آنزیمی CYP2C9 می شود. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوژنومیک تلفیقی از مطالعات avatrombopag، افراد هتروزیگوت برای پلی‌مورفیسم‌های از دست دادن عملکرد CYP2C9 (متابولیسم‌های متوسط [n=24]) تقریباً 1.4 برابر بیشتر در معرض قرار گرفتند و افراد هموزیگوت برای متابولیسم‌های CYP2C9 تقریباً دارای چند شکلی از دست دادن عملکرد بودند. قرار گرفتن در معرض 2 برابر بیشتر در مقایسه با افراد نوع وحشی برای CYP2C9 (متابولیزورهای طبیعی [n=94]).

فارماکوکینتیک avatrombopag پس از تجویز قرص DOPTELET تعیین شد و پارامترهای فارماکوکینتیک به عنوان میانگین هندسی (CV%) ارائه می‌شوند، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. Avatrombopag فارماکوکینتیک متناسب با دوز را پس از دوزهای منفرد از 10 میلی گرم (0.5 برابر کمترین دوز مجاز) تا 80 میلی گرم (1.3 برابر بالاترین دوز توصیه شده) نشان داد. افراد سالمی که 40 میلی‌گرم آواترومبوپاگ دریافت کردند، میانگین هندسی (%CV) حداکثر غلظت (Cmax) 166 (84%) نانوگرم بر میلی‌لیتر و سطح زیر منحنی تمرکز زمان تا بی‌نهایت (AUC 0-inf) 4198 (83 درصد) نانوگرم داشتند. فارماکوکینتیک آواترومبوپاگ هم در افراد سالم و هم در جمعیت بیماری مزمن کبدی مشابه بود. فراهمی زیستی نسبی DOPTELET SPRINKLE در مقایسه با قرص DOPTELET مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، نمونه اولیه DOPTELET SPRINKLE میانگین هندسی Cmax 22% و میانگین هندسی AUC 38% بالاتر را برای avatrombopag در مقایسه با قرص DOPTELET نشان داد که هر دو به افراد بالغ سالم تحت شرایط تغذیه داده شدند. جدول 11 قرار گرفتن در معرض آواترومبوپاگ را در یک جمعیت بزرگسال مجازی و در بیماران کودکان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن خلاصه می کند. جدول 11: خلاصه ای از قرار گرفتن در معرض Avatrombopag در یک جمعیت مجازی بزرگسالان و بیماران کودکان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی مداوم یا مزمن همگروهی بزرگسالان 20 میلی گرم روزانه قرص DOPTELET ≥12 تا <18 سال N=21 20 میلی گرم روزانه DOPTELET قرص 20 میلی گرم روزانه DOPTELET قرص 120 تا 2 سال ≥1 تا <6 سال N=12 10 میلی گرم روزانه DOPTELET SPRINKLE C max,ss (ng/mL) میانگین هندسی (CV) 165 (61.3) 168 (36.7) 267 (25.7) 221 (35.6) AUC ss (ng × h/mL) میانگین هندسی (CV) 3277 (62.2) 3372 (41.5) 4942 (28.7) 4030 (38.6) AUC ss = سطح زیر منحنی غلظت زمان-dystat در stea C max,ss = حداکثر غلظت در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات به صورت درصد بیان می شود. N = تعداد افراد جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (Tmax) در 5 تا 6 ساعت پس از دوز رخ داد. تأثیر غذای Avatrombopag AUC 0-inf و C max زمانی که قرص‌های DOPTELET به همراه یک وعده غذایی کم‌چرب (500 کالری، 3 گرم چربی، 15 گرم پروتئین، و 108 گرم کربوهیدرات) یا یک وعده غذایی پرچرب (918 گرم، 99 گرم و 99 گرم پروتئین، 99 گرم و 99 گرم پروتئین، 918 گرم و 99 گرم کربوهیدرات) مصرف می‌شد، تأثیری بر تأثیر غذا نداشت. تنوع قرار گرفتن در معرض avatrombopag با غذا 40٪ تا 60٪ کاهش یافت. زمانی که قرص‌های DOPTELET همراه با وعده‌های غذایی کم‌چرب یا پرچرب (محدوده میانگین T max 5 تا 8 ساعت) مصرف می‌شد، 0 تا 2 ساعت به تعویق افتاد. هنگامی که نمونه اولیه DOPTELET SPRINKLE در حالت تغذیه در مقایسه با حالت ناشتا تجویز شد، میانگین هندسی برای Cmax و AUC به ترتیب تقریباً 19٪ و 32٪ افزایش یافت، و برآوردهای تنوع بین آزمودنی برای AUC و Cmax پس از تجویز در حالت تغذیه کاهش یافت. توزیع Avatrombopag دارای میانگین حجم ظاهری توزیع تخمینی (%CV) 180 L (25%) است. آواترومبوپاگ بیش از 96 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. دفع میانگین نیمه عمر حذف پلاسما (%CV) آواترومبوپاگ تقریباً 19 ساعت (19%) است. میانگین (%CV) کلیرانس ظاهری آواترومبوپاگ 6.9 L/hr (29%) برآورد شده است. متابولیسم Avatrombopag در درجه اول توسط سیتوکروم P450 CYP2C9 و CYP3A4 متابولیزه می شود. دفع دفع مدفوع 88 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد و 34 درصد از دوز به صورت آواترومبوپاگ بدون تغییر دفع می شود. تنها 6 درصد از دوز تجویز شده در ادرار یافت شد. سن جمعیت خاص (1 تا 86 سال)، جنس، نژاد [سفیدپوستان، آفریقایی‌تبارها، و آسیای شرقی (یعنی ژاپنی‌ها، چینی‌ها و کره‌ای‌ها)]، و هر گونه نارسایی کبدی (Child-Turcotte-Pugh (CTP) درجه A، B، و C، یا مدلی برای بیماری کبدی در مرحله پایانی (mil-2 تا LD3) و امتیاز ratase4 اختلال (CLcr ≥30 میلی لیتر در دقیقه) اثرات بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک نداشت. avatrombopag. وزن کمتر بدن با افزایش Cmax و AUC آواترومبوپاگ به دنبال دوز اولیه پیشنهادی در بیماران 6 ساله و بالاتر با وزن 16.3 تا 175 کیلوگرم همراه بود. بیماران اطفال 1 تا کمتر از 6 سال پس از تجویز 10 میلی گرم روزانه DOPTELET SPRINKLE در مقایسه با بزرگسالانی که روزانه 20 میلی گرم قرص DOPTELET دریافت می کردند، 34 درصد C max و AUC 23 درصد بالاتر داشتند. اثر نارسایی شدید کلیه (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه، Cockcroft-Gault)، از جمله بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند، بر فارماکوکینتیک آواترومبوپاگ ناشناخته است. تداخلات دارویی مطالعات بالینی جدول 12 اثر سایر داروها را بر فارماکوکینتیک آواترومبوپاگ خلاصه می کند. جدول 12: تداخلات دارویی: تغییرات در فارماکوکینتیک Avatrombopag در حضور داروی همزمان با تجویز دارو* میانگین هندسی نسبت متوسط هندسی (90% CI) Avatrombopag PK با/بدون داروی همزمان [No Effect=1.00] AUC 0-inf StrongAhiAzCYPrax 1.37 (1.10، 1.72) 1.07 (0.86، 1.35) CYP3A و مهارکننده CYP2C9 متوسط فلوکونازول 2.16 (1.71، 2.72) 1.17 (0.96، 1.42 P29) C متوسط و CY القاء کننده قوی CYP3A ریفامپین 0.57 (0.47، 0.62) 1.04 (0.88، 1.23) P-gp مهار کننده سیکلوسپورین 0.83 (0.65، 1.04) 0.66 (0.54، 0.54، 0.82 ورژن pA و 0.82 اینتراته، 0.82، 0.82، 0.82، 0.82) P. 1.61 (1.21، 2.15) 1.26 (0.96، 1.66) *در حالت پایدار، به جز سیکلوسپورین که به صورت تک دوز تجویز شد. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی آنزیم‌های CYP بیشتر ارزیابی نشد: Avatrombopag CYP1A، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 یا CYP3A را مهار نمی کند، CYP1A، CYP2B6، CYP2C، CYP2C یا CYP2C9، و CYP2C9 و CYP2CY را ضعیف القا نمی کند. سیستم های حمل و نقل: Avatrombopag ناقل آنیون آلی (OAT) 3 و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) را مهار می کند، اما پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP) 1B1 یا 1B3، ناقل کاتیون آلی (OCT) 2 یا OAT1 را مهار نمی کند. Avatrombopag بستری برای OATP1B1، OATP1B3، OCT2، OAT1 یا OAT3 نیست.