آووتومتینیب پتاسیم و دفاکتینیب هیدروکلراید

AVMAPKI 3.2 میلی گرم به صورت خوراکی دو بار در هفته (روز 1 و روز 4) برای 3 هفته اول هر چرخه 4 هفته ای تجویز می شود. (2.3) FAKZYNJA 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز برای 3 هفته اول هر چرخه 4 هفته ای تجویز می شود. (2.3)

2.1 انتخاب بیمار بر اساس وجود یک جهش KRAS در نمونه های تومور، بیماران را برای درمان LGSOC راجعه با AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. آزمایش مورد تایید FDA برای تشخیص جهش KRAS در LGSOC برای انتخاب بیماران برای درمان با AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK در دسترس نیست.

2.2 معاینه چشم و داروهای پیشگیری کننده پوست معاینه چشمی در ابتدا، قبل از سیکل 2، و پس از آن هر سه سیکل بدون توجه به یافته های معاینه پایه، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، یک معاینه چشم پزشکی جامع انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داروهای پیشگیری کننده برای واکنش های پوستی با شروع و در طول حداقل 2 سیکل اول تجویز AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]: کورتیکواستروئید موضعی (به صورت، پوست سر، گردن، بالای قفسه سینه و قسمت فوقانی کمر استفاده می شود) آنتی بیوتیک های خوراکی سیستمیک 2.3 مقدار توصیه شده و نحوه مصرف کپسول های AVMAPKI دوز توصیه شده کپسول AVMAPKI 3.2 میلی گرم (چهار 0.8 میلی گرم در هفته اول دو بار در هفته (3 کپسول 0.8 روز اول) یا به صورت روزانه مصرف می شود. هر چرخه 4 هفته ای تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول. AVMAPKI را همزمان با هر دوز مصرف کنید. AVMAPKI باید با غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کپسول ها را به طور کامل قورت دهید. کپسول ها را نجوید، نشکنید و باز نکنید. اگر یک دوز از AVMAPKI بیش از 24 ساعت فراموش شد، دوز فراموش شده را رها کنید و دوز برنامه ریزی شده بعدی را طبق دستور مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، دو نوبت را همزمان مصرف نکنید. اگر پس از مصرف AVMAPKI استفراغ رخ داد، از مصرف دوز اضافی خودداری کنید. دوز برنامه ریزی شده بعدی را طبق دستور مصرف کنید. قرص FAKZYNJA دوز توصیه شده قرص FAKZYNJA 200 میلی گرم (یک قرص) خوراکی دو بار در روز برای 3 هفته اول هر چرخه 4 هفته ای تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول است. هر دوز FAKZYNJA را با غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نجوید، نشکنید و له نکنید. اگر یک دوز از فکزینجا بیش از 6 ساعت فراموش شد، دوز فراموش شده را رها کنید و دوز برنامه ریزی شده بعدی را طبق دستور مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، دو قرص را همزمان مصرف نکنید. در صورت بروز استفراغ پس از مصرف فکزینجا، دوز اضافی مصرف نکنید. دوز برنامه ریزی شده بعدی را طبق دستور مصرف کنید.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی ناشی از AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1 کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی سطح دوز کپسول AVMAPKI قرص FAKZYNJA دوز شروع 3.2 میلی گرم دو بار در هفته برای 3 هفته اول هر سیکل 4 هفته ای 200 میلی گرم دو بار در روز برای 3 هفته اول از هر سیکل 4 هفته ای کاهش دوز 2.4 میلی گرم دو بار در هفته برای هر سیکل 4 هفته ای 2.4 میلی گرم در هر سیکل اول. میلی گرم یک بار در روز برای 3 هفته اول هر چرخه 4 هفته ای هر دو AVMAPKI را برای همیشه قطع کنید و FAKZYNJA در بیمارانی که پس از یک دوز کاهش هر دو فرآورده قادر به تحمل نیستند. تغییرات دوز برای واکنش های جانبی به AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2 AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK اصلاحات دوز شدت واکنش نامطلوب همانطور که توسط مؤسسه ملی معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5.0 تعریف شده است. کراتیت قابل اجرا نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] کراتیت سطحی متجانس، نقص اپیتلیال قرنیه، یا از دست دادن 3 خط یا بیشتر در بهترین فاصله تصحیح شده حدت بینایی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را تا زمانی که به کراتیت مجدد سطحی غیر همجوار برطرف شود، متوقف کنید، سپس همین کار را انجام دهید. زخم قرنیه یا کدورت استرومایی یا بهترین فاصله اصلاح شده حدت بینایی 20/200 یا بدتر سوراخ قرنیه مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را تا زمانی که به کراتیت سطحی غیرکلیشی برطرف شود متوقف کنید، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای همیشه قطع کنید. تاری دید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] BCVA بدتر از سطح اولیه است اما بدتر از 20/200 AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را تا زمانی که به حالت اولیه یا 20/40 بهبود یابد، هر کدام بدتر است، متوقف کنید، سپس درمان را با همان دوز از سر بگیرید. BCVA 20/200 یا بدتر، AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را تا زمانی که به سطح پایه یا 20/40 بهبود یابد، هر کدام بدتر است، متوقف کنید، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. ورم ملتحمه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] رنگ‌آمیزی نقطه‌ای سطحی هم‌آهنگ، اتساع متوسط ​​تا شدید عروقی از مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK تا رفع کراتیت سطحی غیر همجوار خودداری کنید، سپس با همان دوز از سر بگیرید. زخم ملتحمه یا نئوواسکولاریزاسیون AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را تا زمان رفع کراتیت سطحی غیر همجوار متوقف کنید، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. جدا شدن اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPE) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] N/A اولین بار معاینه توموگرافی منسجم نوری (OCT) را در دو هفته تکرار کنید. اولین معاینه OCT پیگیری و RPE وجود دارد دوز CO-PACK AVMAPKI FAKZYNJA را کاهش دهید معاینه OCT را در دو هفته تکرار کنید. معاینه پیگیری دوم OCT و RPE وجود و/یا از دست دادن 1 خط در BCVA: از AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK خودداری کنید معاینه OCT را در دو هفته تکرار کنید. سومین معاینه OCT پیگیری RPE حل/حل شد، با دوز کاهش یافته از سرگیری شود. بدون رفع، راش AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه ≤ 2 اگر راش به مراقبت های حمایتی پاسخ نداد یا بعد از رفع تا درجه ≤1 عود کرد، AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را متوقف کنید. کاهش دوز AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK برای درجه 2 غیرقابل تحمل. درجه 3 AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را تا زمانی که به درجه 2 برطرف شود متوقف کنید و سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر به درجه 1≤1 رسید، با همان دوز از سر بگیرید. با وجود کاهش دوز، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای درجه 3 مکرر برای همیشه قطع کنید. درجه 4 به طور دائم AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را قطع کنید. سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] درجه 2 از بسته مشترک AVMAPKI FAKZYNJA برای هیپربیلی روبینمی درجه 2 (بدون سندرم گیلبرت) با درجه ≤1 افزایش در AST و/یا ALT تا زمانی که هیپربیلی روبینمی مجدداً ≤1de باشد، خودداری کنید. هایپربیلی روبینمی درجه 2 با درجه 2 افزایش در AST و/یا ALT تا هیپربیلی روبینمی درجه ≤1 یا پایه، سپس با همان دوز از سر بگیرید. AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای هیپربیلی روبینمی درجه 2 مرتبط با افزایش درجه 2 بیشتر در AST و/یا ALT به طور دائم قطع کنید. اگر هیپربیلی روبینمی درجه 3 با افزایش درجه 1 در AST و/یا ALT همراه است، تا زمانی که هیپربیلی روبینمی درجه ≤1 یا در ابتدا باشد، از AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK خودداری کنید، سپس با همان دوز از سر بگیرید. اگر هیپربیلی روبینمی عودکننده درجه 3 با افزایش درجه 1≤1 در AST و/یا ALT تا هیپربیلی روبینمی درجه ≤2 یا در ابتدا همراه باشد، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر درجه 3 افزایش AST و/یا ALT با هیپربیلی روبینمی تا درجه 2 ≤ یا در ابتدا همراه نبود، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای هیپربیلی روبینمی درجه 3 مرتبط با افزایش درجه 2 AST و/یا ALT برای همیشه قطع کنید. درجه 4 AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای هیپربیلی روبینمی درجه 4 همراه با افزایش درجه ≤1 در AST و/یا ALT خودداری کنید و اگر در عرض یک هفته برطرف شد، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. به دلیل افزایش درجه 4 در AST و/یا ALT، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای همیشه قطع کنید. هایپربیلی روبینمی درجه 4 همراه با افزایش درجه ≤1 در AST و/یا ALT که در عرض 1 هفته برطرف نمی شود. هایپربیلی روبینمی درجه 4 همراه با افزایش درجه 2 AST و/یا ALT. افزایش کراتین فسفوکیناز خون (CPK) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3 مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را متوقف کنید، اگر در عرض سه هفته به درجه 1 ≤ بهبود یافت، با همان دوز از سر بگیرید. برای افزایش CPK بیش از سه هفته، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای همیشه قطع کنید. در صورت بهبود به درجه 1 ≤ در عرض سه هفته، از AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK خودداری کنید. برای افزایش CPK بیش از سه هفته، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای همیشه قطع کنید. هر گونه افزایش درجه CPK همراه با رابدومیولیز یا سایر رویدادهای مرتبط با افزایش CPK، سایر عوارض جانبی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای همیشه قطع کنید. درجه 3 وقوع اول: AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را تا زمانی که به سطح پایه یا درجه ≤1 برطرف شود متوقف کنید، سپس با همان دوز از سر بگیرید. وقوع دوم: AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را تا زمانی که به سطح پایه یا درجه 1≤1 برطرف شود متوقف کنید، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. با وجود کاهش دوز، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای درجه 3 مکرر برای همیشه قطع کنید. درجه 4 به طور دائم AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را قطع کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت های چشمی: مسمومیت های چشمی، از جمله اختلال بینایی و اختلالات شبکیه ای، رخ داده است. ارزیابی جامع چشمی را در ابتدا، قبل از سیکل 2، هر سه سیکل پس از آن، و طبق علائم بالینی انجام دهید. AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای سمیت های چشمی تا زمان بهبود در همان دوز یا کاهش دوز خودداری کنید. برای هر گونه سمیت درجه 4، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را برای همیشه قطع کنید. (2.4، 5.1) مسمومیت های جدی پوستی: مسمومیت های پوستی، از جمله حساسیت به نور و واکنش های جانبی شدید پوستی (SCAR) رخ داده است. به داروهای همزمان پایبند باشید. سمیت های پوستی را کنترل کنید و بر اساس شدت، تحمل و مدت مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را قطع، کاهش یا به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.2) سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را قبل از هر سیکل، در روز 15 از 4 سیکل اول، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. بر اساس شدت و تداوم ناهنجاری، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را متوقف، کاهش یا قطع کنید. (2.4، 5.3) رابدومیولیز: کراتین فسفوکیناز را قبل از شروع هر چرخه، در روز 15 از چهار چرخه اول و طبق علائم بالینی کنترل کنید. در صورت افزایش CPK، بیماران را از نظر رابدومیولیز یا علل دیگر ارزیابی کنید. بسته به شدت و مدت واکنش نامطلوب، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را متوقف، کاهش یا به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.4) مسمومیت جنینی- جنینی: AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK می تواند باعث آسیب به جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 سموم چشمی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK می تواند باعث عوارض جانبی چشمی، از جمله اختلال بینایی و اختلالات شبکیه ای شود. عوارض جانبی چشمی در 68 درصد بیماران مبتلا به LGSOC مکرر تحت درمان با AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK رخ داد. عوارض جانبی شایع چشمی (≥ 5٪) اختلال بینایی (38٪)، خشکی چشم (13٪)، ادم مداری / اطراف چشم (8٪)، و شناور زجاجیه (5٪) بود. سی و پنج بیمار (26٪) اختلالات شبکیه شبکیه، از جمله جداشدگی شبکیه (9٪) و انسداد ورید شبکیه (0.7٪) را تجربه کردند. 18 بیمار (13%) یک واکنش جانبی چشمی را تجربه کردند که منجر به قطع دوز AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK شد و یک بیمار یک واکنش جانبی چشمی را تجربه کرد که منجر به کاهش دوز شد. میانگین زمان شروع عوارض جانبی چشمی علامت دار 5 روز (محدوده 1 تا 943 روز) و شروع عوارض چشمی بدون علامت 112 روز (محدوده 23 تا 943 روز) بود. میانگین زمان شروع جداشدگی شبکیه 27 روز (محدوده 2 تا 535 روز) بود. از بین بیمارانی که عوارض جانبی چشمی را تجربه کردند، 29٪ در آخرین پیگیری، عوارض چشمی مداوم داشتند. بیماران را به یک متخصص مراقبت از چشم واجد شرایط ارجاع دهید تا یک معاینه جامع چشم در ابتدا، قبل از سیکل 2، هر سه سیکل پس از آن، و طبق علائم بالینی انجام شود. برای هر گونه علائم یا علائم چشمی جدید یا بدتر شده، بیماران را به سرعت به یک متخصص چشم ارجاع دهید. عوارض جانبی چشمی را کنترل کنید و بر اساس شدت و تداوم عوارض جانبی چشمی، مصرف AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را متوقف کنید، کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 مسمومیت های جدی پوستی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK می تواند سمیت های جدی پوستی، از جمله عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR) ایجاد کند. مواردی از پوستولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، اریتم مولتی فرم و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک در کارآزمایی‌های بالینی آووتومتینیب (داروی موجود در AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK) گزارش شده است. سمیت های پوستی در 94 درصد بیماران مبتلا به LGSOC راجعه تحت درمان با AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK رخ داده است. شایع ترین مسمومیت های پوستی (≥ 10%) عبارت بودند از راش (67%)، درماتیت آکنه فرم (43%)، خشکی پوست (43%)، خارش (32%) و حساسیت به نور (13%). واکنش های پوستی درجه 3 در 12 درصد از بیماران رخ داد که شامل درماتیت آکنه فرم (7 درصد)، راش (7 درصد) و خارش (1.5 درصد) بود. سیزده بیمار (10%) دچار عفونت های باکتریایی پوست شدند. مسمومیت پوستی منجر به قطع دوز AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK در 10٪، به کاهش دوز در 7٪ و به قطع دائمی در 0.7٪ از بیماران شد. زمان متوسط ​​شروع اولین سمیت پوستی 14 روز (محدوده 1 تا 500 روز) بود. در آخرین پیگیری، 66 درصد از بیماران مسمومیت پوستی مداوم داشتند. بیماران در RAMP-201 از کورتیکواستروئیدهای موضعی (که روی صورت، پوست سر، گردن، بالای قفسه سینه و قسمت بالایی پشت استفاده می شود) و آنتی بیوتیک های خوراکی سیستمیک برای پیشگیری از عوارض جانبی پوستی استفاده کردند. این داروها در شروع AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK شروع شدند و حداقل در دو سیکل اول درمان تجویز شدند. قرار گرفتن غیر ضروری در معرض نور خورشید را محدود کنید و روزانه از ضد آفتاب استفاده کنید (فاکتور محافظت در برابر آفتاب [SPF] ≥ 30). سمیت پوستی را کنترل کنید و از مصرف، کاهش دوز یا قطع دائمی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK بر اساس شدت و ماندگاری خودداری کنید.

5.3 سمیت کبدی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK می تواند باعث سمیت کبدی شود. در بیماران مبتلا به LGSOC راجعه که AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK دریافت کردند، افزایش AST (73%)، بیلی روبین (51%)، ALT (49%) و آلکالین فسفاتاز (46%) مشاهده شد. افزایش درجه 3-4 در ALT 3، AST 3، بیلی روبین 2.3 درصد و آلکالین فسفاتاز 0.8 درصد بود. افزایش در یک یا چند مقادیر آزمایشگاهی مرتبط با کبد منجر به قطع دوز برای 20٪، کاهش دوز برای 2.2٪ و قطع دائمی برای 0.7٪ از بیماران شد. افزایش بیلی روبین خون ممکن است به دفاکتینیب (جزئی از AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK) به دلیل مهار آنزیم های مسئول متابولیسم (اوریدین دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT)1A1) و انتقال (آنیون آلی انتقال دهنده (1OrubiinB3pt)) نسبت داده شود. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مقادیر آزمایشگاهی مربوط به کبد را قبل از شروع هر سیکل، در روز 15 از چهار سیکل اول و طبق علائم بالینی کنترل کنید. بسته به شدت و مدت این عوارض جانبی، مصرف دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید.

5.4 رابدومیولیز AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK می تواند باعث افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) شود. افزایش CPK در 75٪ از بیماران مبتلا به LGSOC راجعه که با AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK درمان شده بودند، از جمله افزایش درجه 3-4 در 18٪ بیماران رخ داد. در میان بیمارانی که افزایش CPK را تجربه کردند، افزایش همزمان کراتینین در 19% (19/102=n) و میالژی در 10% (102/10=n) رخ داد. افزایش CPK بیش از 10 برابر مقدار پایه با افزایش همزمان کراتینین سرم ≥1.5 برابر مقدار پایه در 0.7٪ از بیماران رخ داد. افزایش CPK منجر به قطع دوز برای 22٪، کاهش دوز برای 7٪ و در 2.9٪ از بیماران قطع شد. رابدومیولیز در یک بیمار مبتلا به LGSOC که با AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK در دوز توصیه شده در یک کارآزمایی بالینی تحت درمان قرار گرفته است، رخ داده است. CPK را قبل از شروع هر چرخه، در روز 15 از چهار چرخه اول، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. در صورت افزایش CPK، بیماران را از نظر رابدومیولیز یا علل دیگر ارزیابی کنید. بسته به شدت و مدت عوارض جانبی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را متوقف کنید، کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید [به اصلاحات دوز (2.4) مراجعه کنید].

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم های اثر، AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. مهار هر یک از مسیرهای مولکولی با ناهنجاری های جنینی و جنینی و کشندگی در حیوانات مرتبط است. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سموم چشمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] سمیت های جدی پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی از جمله رایج ترین واکنش های آزمایشگاهی (5.4) مراجعه کنید (5.4) ≥ اختلالات، افزایش کراتین فسفوکیناز، حالت تهوع، خستگی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، بثورات پوستی، اسهال، درد اسکلتی- عضلانی، ادم، کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، استفراغ، افزایش بیلی روبین خون، افزایش تری گلیسیرید، کاهش تعداد لنفوسیت ها، درد شکمی، سوء هاضمه، درماتیت آکنه فرم، اختلالات ویترورتینال آکنه، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آلانین. اختلال، کاهش تعداد پلاکت، یبوست، خشکی پوست، تنگی نفس، سرفه، عفونت ادراری و کاهش تعداد نوتروفیل ها. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Verastem با شماره 1-833-633-8786 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK (ترکیب AVMAPKI 3.2 میلی گرم دو بار در هفته و FAKZYNJA 200 میلی گرم دو بار در روز) برای 3 هفته اول در یک چرخه 4 هفته ای تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل درمان در بیماران بزرگسال SO36 قابل درمان باشد. RAMP-201 و FRAME (NCT03875820). میانگین مدت درمان 10 ماه (محدوده 0 تا 51 ماه) بود. RAMP-201 ایمنی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK در RAMP-201، یک کارآزمایی چند مرکزی تک بازویی در 57 بیمار مبتلا به LGSOC عودکننده جهش یافته با KRAS مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK (AVMAPKI 3.2 میلی گرم دو بار در هفته و FAKZYNJA 200 میلی گرم دو بار در روز) را برای 3 هفته اول در یک چرخه 4 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. میانگین مدت درمان 12 ماه (محدوده 0.03-40) بود. عوارض جانبی جدی در 32 درصد از بیمارانی که AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK دریافت کردند رخ داد. شایع ترین (≥2%) عوارض جانبی جدی، سپسیس (9%)، انسداد روده (3.6%)، پیلونفریت (3.6%) و هیدرونفروز (3.6%) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.6٪ از بیمارانی که AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK دریافت کردند، از جمله انسداد روده (1.8٪) و سوراخ (1.8٪) رخ داد. قطع دائمی AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK به دلیل یک واکنش نامطلوب در 14 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، تنگی نفس، ضعف، کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، هیپربیلی روبینمی، افزایش آلانین آمینوترانسفراز و درد شکمی (هر کدام 1.8٪) بود. قطع دوز AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK به دلیل یک واکنش نامطلوب در 84 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5% از بیماران داشت شامل افزایش کراتین فسفوکیناز (25%)، هیپربیلی روبینمی (25%)، اسهال (12%)، ادم (11%)، خستگی (9%)، تاری دید (9%)، اختلالات ترانس شبکیه (7%) (7%). (5%)، درد شکم (5%)، استفراغ (5%)، تنگی نفس (5%)، سپسیس (5%) و راش (5%). کاهش دوز AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK به دلیل یک واکنش جانبی در 44٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 5% از بیماران داشتند، افزایش کراتین فسفوکیناز (9%)، خستگی (5%)، هیپربیلی روبینمی (5%) و درماتیت آکنه فرم (5%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥25%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، افزایش کراتین فسفوکیناز، حالت تهوع، خستگی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، بثورات پوستی، اسهال، درد اسکلتی عضلانی، ادم، کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش بی گلیسرید، افزایش استفراغ، کاهش بی‌گلیسرید خون، افزایش استفراغ تعداد لنفوسیت ها، درد شکم، سوء هاضمه، درماتیت آکنه فرم، اختلالات شبکیه ای، افزایش آلکالین فسفاتاز، استوماتیت، خارش، اختلال بینایی، کاهش تعداد پلاکت ها، یبوست، خشکی پوست، تنگی نفس، سرفه، عفونت مجاری ادراری و کاهش تعداد نوتروفیل ها. جدول 3 واکنش های نامطلوب در RAMP-201 را خلاصه می کند. جدول 3 واکنش‌های نامطلوب (≥10%) در بیماران مبتلا به LGSOC مکرر جهش‌یافته KRAS که AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را در شدت RAMP-201 دریافت کردند، همانطور که توسط معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی برای رویدادهای نامطلوب (نسخه NCI CCTCAE) تعریف شده است. واکنش نامطلوب AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK N = 57 همه درجات % درجه 3 یا 4 بدون درجه 4 عوارض جانبی اضطراری درمان رخ داده است. % اختلالات گوارشی تهوع 74 1.8 اسهال 68 7 استفراغ 49 3.5 درد شکمی شامل چند ترم 39 1.8 سوء هاضمه 37 0 استوماتیت 35 3.5 یبوست 30 0 خشکی دهان 18 0 اختلالات عمومی 11 کاهش می یابد. 3.5 ادم 67 1.8 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش شامل: بثورات پروانه ای، درماتیت، فوران دارویی، اریتم، راش، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار و خارش راش 72 3.5 درماتیت آکنه فرم شامل: آکنه، درماتیت آکنه فرم، فولیکولیت، درماتیت اطراف دهان و بثورات پوستی 37 5.3 خارش 35 1.8 خشکی پوست 30 0 آلوپسی 23 0 حساسیت به نور 16 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 810 اختلالات اسکلتی عضلانی اختلالات چشمی مفاصل 610 . اختلالات ویترورتینال شامل: کوریورتینوپاتی، جدا شدن اپیتلیوم رنگدانه شبکیه، فیبروز ماکولا، سوراخ ماکولا، ماکولوپاتی، جداشدگی شبکیه، دروزن شبکیه، انسداد ورید شبکیه، رتینوپاتی، جداشدگی سروزی شبکیه، رتینوپاتی سروزی، رتینوپاتی سروز و مایع زیر شبکیه 7، 3.5 اختلال بینایی شامل: آستنوپی، آستیگماتیسم، دید هاله ای، دگرگونی، فتوفوبیا، فتوپسی، تاری دید، نقص میدان بینایی و اختلال بینایی 35 0 خشکی چشم 12 0 اختلالات تنفسی تنگی نفس 26 5.3 سرفه 25 0 اختلالات سیستم عصبی 23adache1 دیززی. محیطی 14 0 دیسگوزی 11 0 اختلالات عروقی خونریزی 23 0 فشار خون بالا 16 5.3 ترومبوآمبولی وریدی 14 5.3 متابولیسم و اختلالات تغذیه کاهش اشتها 18 1.8 عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه ادراری 25 3.5 پارونیشیا 14 1.8 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در < 10 درصد از بیمارانی که AVMAPKI FAKZYNJA دریافت کردند شامل کاهش CO-PACK بود. جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی را در RAMP-201 خلاصه می کند. جدول 4 انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به LGSOC مکرر جهش یافته با KRAS که AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK را در RAMP-201 دریافت کرده اند. تعداد بیماران با ارزش پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان. درجه 3 یا 4 (%) شیمی افزایش کراتین فسفوکیناز 82 19 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 70 3.5 کاهش آلبومین 70 0 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 58 3.5 افزایش بیلی روبین خون افزایش 48 افزایش بیلی روبین 53 گلیسر افزایش یافته 48 . آلکالین فسفاتاز 37 1.8 کاهش پتاسیم 23 9 هماتولوژی کاهش هموگلوبین 65 5 کاهش تعداد لنفوسیت ها 40 1.8 کاهش تعداد پلاکت ها 35 0 کاهش تعداد نوتروفیل ها 25 1.8 پروتئینوری ادرار 22 4.4 ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیمارانی که AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK دریافت کردند شامل افزایش INR و طولانی شدن زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال شده بود.

12.1 مکانیسم اثر Avutometinib Avutometinib یک مهارکننده MEK1 است. آووتومتینیب باعث ایجاد کمپلکس های غیر فعال RAF/MEK می شود و از فسفوریلاسیون MEK1/2 توسط RAF جلوگیری می کند. پروتئین های RAF و MEK تنظیم کننده مسیر RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) هستند. Avutometinib فسفوریلاسیون MEK1/2 و ERK1/2 و تکثیر رده های سلولی تومور حاوی جهش KRAS را مهار کرد. درمان سلول های سرطانی با آووتومتینیب باعث افزایش سطح چسبندگی کانونی فسفریله شده (FAK) شد. دفاکتینیب دفاکتینیب یک مهارکننده FAK و تیروزین کیناز 2 غنی از پرولین (Pyk2) است که دو عضو خانواده تیروزین کینازهای غیر گیرنده FAK هستند. دفاکتینیب اتوفسفوریلاسیون FAK را در سلول های سرطانی در شرایط آزمایشگاهی و در مدل های پیوند زنوگرافت موش مهار کرد. آووتومتینیب در ترکیب با دفاکتینیب باعث افزایش مهار تکثیر سلولی در شرایط آزمایشگاهی و فعالیت ضد توموری در مدل‌های تومور موش از جمله LGSOC شد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ Avutometinib و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. روابط مواجهه-پاسخ با دفاکتینیب و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوزهای توصیه شده برای AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK، میانگین افزایش در فاصله QTc بیش از 20 میلی ثانیه مشاهده نشد. برای 88 بیمار با فاصله PR اندازه‌گیری شده در RAMP-201، میانگین فاصله PR 16 میلی‌ثانیه از شروع به چرخه 1 روز 15 4 ساعت پس از دوز افزایش یافت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک avutometinib و defactinib در افراد سالم و در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته مورد مطالعه قرار گرفت و به عنوان میانگین (%CV) ارائه می شود مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. Avutometinib Avutometinib متناسب با دوز، حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت (AUC) را با یک دوز واحد از 0.1 میلی گرم تا 5 میلی گرم (0.03 تا 1.6 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) افزایش می دهد. هیچ تجمع قابل توجهی از avutometinib در دوز توصیه شده مشاهده نشد. دفاکتینیب دفاکتینیب افزایش متناسب با دوز در Cmax و AUC را با دوز دو بار در روز از 12.5 میلی گرم تا 450 میلی گرم (0.06 تا 2.25 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) نشان می دهد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار دفاکتینیب تقریباً در 15 روز به دست می آید. تجمع دفاکتینیب تقریباً 1.5 برابر در دوز توصیه شده توصیه شده است. جذب میانگین زمان تا اوج غلظت پلاسمایی آووتومتینیب (T max) در شرایط ناشتا تقریباً 2 ساعت است. زمان متوسط ​​دفاکتینیب Tmax در شرایط تغذیه تقریباً 4 ساعت است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در AUC آووتومتینیب پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب مشاهده نشد. Avutometinib C max پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 900 تا 1000 کالری، 50٪ چربی) 29٪ کاهش یافت. دفاکتینیب AUC 2.7 برابر و Cmax 1.9 برابر پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 900 تا 1000 کالری، 50٪ چربی) افزایش یافت. توزیع Avutometinib حالت پایدار حجم ظاهری توزیع (V d ) 25 L (19%) است. اتصال به پروتئین پلاسمای انسانی آووتومتینیب 99 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. Vd ظاهری حالت پایدار دفاکتینیب 1560 لیتر (59%) است. اتصال دفاکتینیب به پروتئین پلاسمای انسانی 90 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. نیمه عمر حذف تخمین زده شده توسط Avutometinib 51 ساعت (28%) و کلیرانس خوراکی ظاهری (CL/F) 0.3 L/h (30%) است. نیمه عمر دفع تخمینی دفاکتینیب 9 ساعت (171%) و CL/F 69 L/h (173%) است. متابولیسم Avutometinib در درجه اول توسط CYP3A4 و تجزیه غیر آنزیمی متابولیزه می شود. دفاکتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 و CYP2C9 متابولیزه می شود. دو متابولیت اصلی، N-desmethyl sulfonamide (M2) و N-desmethyl amide (M4)، در پلاسما شناسایی شدند. AUC های M2 و M4 به ترتیب 92% و 28% از مواجهه با دفاکتینیب را نشان می دهند. M2 غیر فعال است و M4 در مقایسه با دفاکتینیب برابر است. دفع پس از یک دوز 2.4 میلی گرمی (0.8 برابر دوز توصیه شده) آووتومتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو، 39٪ (9.5٪ بدون تغییر) از دوز در مدفوع و 52٪ (3.2٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. پس از یک دوز 400 میلی گرمی دفاکتینیب نشاندار شده رادیویی (2 برابر دوز توصیه شده)، 87٪ (52٪ بدون تغییر) از دوز در مدفوع و 7.6٪ (0.8٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آووتومتینیب بر اساس سن (21 تا 87 سال)، جنس، نژاد (84٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست و 2٪ آسیایی)، وزن بدن (40 تا 169 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف و متوسط (CLcr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. نارسایی کبدی (AST > ULN یا بیلی روبین تام > 1 × ULN تا 1.5 × ULN). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (AST یا ALT ≥ 2.5 × ULN یا بیلی روبین تام ≥ 1.5 × ULN) بر فارماکوکینتیک آووتومتینیب ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک دفاکتینیب بر اساس سن (21 تا 87 سال)، جنس، نژاد (82% سفیدپوست، 3% سیاه‌پوست و 2% آسیایی)، وزن بدن (40 تا 169 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف و متوسط (CLcr 30 تا 89 میلی‌لیتر کمتر از میلی‌لیتر در دقیقه)، مشاهده نشد. بیلی روبین >1 × ULN تا 1.5 × ULN). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (AST یا ALT ≥ 2.5 × ULN یا بیلی روبین تام ≥ 1.5 × ULN) بر فارماکوکینتیک دفاکتینیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های قوی CYP3A4: در صورت استفاده همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آووتومتینیب مشاهده نشد. پس از مصرف همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) 200 میلی گرم روزانه به مدت 10 روز، دفاکتینیب C max 2.2 برابر و AUC 3.9 برابر افزایش یافت. M4 AUC 2.2 برابر افزایش یافت و C max 6.8٪ کاهش یافت. القا کننده های قوی CYP3A4: پس از مصرف همزمان با فنی توئین (القاء کننده قوی CYP3A4) سه بار در روز به مدت 23 روز و یک دوز واحد از avutometinib 2.4 میلی گرم (0.8 برابر دوز توصیه شده) در روز 17، AUC آووتومتینیب 34٪ کاهش یافت، بدون اینکه تغییر بالینی قابل توجهی در C max ایجاد شود. پس از مصرف همزمان با فنی توئین (القاء کننده قوی CYP3A4) سه بار در روز به مدت 23 روز و تک دوز دفاکتینیب 200 میلی گرم (1.0 برابر دوز توصیه شده) در روز 14، دفاکتینیب C max 83٪ و AUC 87٪ کاهش یافت. M4 AUC به میزان 7x79٪ کاهش یافت. مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs): دفاکتینیب حلالیت آبی وابسته به pH را نشان می دهد [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. AUC دفاکتینیب 79% و Cmax 85% به دنبال مصرف همزمان دوزهای متعدد امپرازول (PPI) 40 میلی گرم در روز کاهش یافت. M4 AUC 83% و Cmax 88% کاهش یافت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: Avutometinib یک سوبسترای CYP3A4 است، اما سوبسترای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. آووتومتینیب مهارکننده CYP3A4، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. آووتومتینیب القاکننده CYP3A4، CYP2B6 و CYP1A2 نیست. دفاکتینیب یک سوبسترای CYP3A4 و CYP2C9 است، اما سوبسترای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. دفاکتینیب یک مهارکننده برگشت پذیر CYP3A4 و CYP2C9 است، اما نه CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19 و CYP2D6. دفاکتینیب یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A4 است. دفاکتینیب القاکننده CYP2B6 و CYP1A2 است، اما CYP3A4 نیست. آنزیم های UGT: دفاکتینیب ممکن است UGT1A1 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. سیستم های حمل و نقل: Avutometinib یک سوبسترا از P-gp و BCRP است، اما سوبسترای MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 نیست. آووتومتینیب مهارکننده P-gp، BCRP، MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 نیست. دفاکتینیب یک سوبسترای BCRP و P-gp است، اما سوبسترای MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 نیست. دفاکتینیب یک مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، و MATE2-K است، اما مهارکننده MATE1، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2 نیست.

فارماکوکینتیک آووتومتینیب و دفاکتینیب در افراد سالم و در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته مورد مطالعه قرار گرفت و به عنوان میانگین (%CV) ارائه می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. Avutometinib Avutometinib متناسب با دوز، حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت (AUC) را با یک دوز واحد از 0.1 میلی گرم تا 5 میلی گرم (0.03 تا 1.6 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) افزایش می دهد. هیچ تجمع قابل توجهی از avutometinib در دوز توصیه شده مشاهده نشد. دفاکتینیب دفاکتینیب افزایش متناسب با دوز در Cmax و AUC را با دوز دو بار در روز از 12.5 میلی گرم تا 450 میلی گرم (0.06 تا 2.25 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) نشان می دهد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار دفاکتینیب تقریباً در 15 روز به دست می آید. تجمع دفاکتینیب تقریباً 1.5 برابر در دوز توصیه شده توصیه شده است. جذب میانگین زمان تا اوج غلظت پلاسمایی آووتومتینیب (T max) در شرایط ناشتا تقریباً 2 ساعت است. زمان متوسط ​​دفاکتینیب Tmax در شرایط تغذیه تقریباً 4 ساعت است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در AUC آووتومتینیب پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب مشاهده نشد. Avutometinib C max پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 900 تا 1000 کالری، 50٪ چربی) 29٪ کاهش یافت. دفاکتینیب AUC 2.7 برابر و Cmax 1.9 برابر پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 900 تا 1000 کالری، 50٪ چربی) افزایش یافت. توزیع Avutometinib حالت پایدار حجم ظاهری توزیع (V d ) 25 L (19%) است. اتصال به پروتئین پلاسمای انسانی آووتومتینیب 99 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. Vd ظاهری حالت پایدار دفاکتینیب 1560 لیتر (59%) است. اتصال دفاکتینیب به پروتئین پلاسمای انسانی 90 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. نیمه عمر حذف تخمین زده شده توسط Avutometinib 51 ساعت (28%) و کلیرانس خوراکی ظاهری (CL/F) 0.3 L/h (30%) است. نیمه عمر دفع تخمینی دفاکتینیب 9 ساعت (171%) و CL/F 69 L/h (173%) است. متابولیسم Avutometinib در درجه اول توسط CYP3A4 و تجزیه غیر آنزیمی متابولیزه می شود. دفاکتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 و CYP2C9 متابولیزه می شود. دو متابولیت اصلی، N-desmethyl sulfonamide (M2) و N-desmethyl amide (M4)، در پلاسما شناسایی شدند. AUC های M2 و M4 به ترتیب 92% و 28% از مواجهه با دفاکتینیب را نشان می دهند. M2 غیر فعال است و M4 در مقایسه با دفاکتینیب برابر است. دفع پس از یک دوز 2.4 میلی گرمی (0.8 برابر دوز توصیه شده) آووتومتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو، 39٪ (9.5٪ بدون تغییر) از دوز در مدفوع و 52٪ (3.2٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. پس از یک دوز 400 میلی گرمی دفاکتینیب نشاندار شده رادیویی (2 برابر دوز توصیه شده)، 87٪ (52٪ بدون تغییر) از دوز در مدفوع و 7.6٪ (0.8٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آووتومتینیب بر اساس سن (21 تا 87 سال)، جنس، نژاد (84٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست و 2٪ آسیایی)، وزن بدن (40 تا 169 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف و متوسط (CLcr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. نارسایی کبدی (AST > ULN یا بیلی روبین تام > 1 × ULN تا 1.5 × ULN). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (AST یا ALT ≥ 2.5 × ULN یا بیلی روبین تام ≥ 1.5 × ULN) بر فارماکوکینتیک آووتومتینیب ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک دفاکتینیب بر اساس سن (21 تا 87 سال)، جنس، نژاد (82% سفیدپوست، 3% سیاه‌پوست و 2% آسیایی)، وزن بدن (40 تا 169 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف و متوسط (CLcr 30 تا 89 میلی‌لیتر کمتر از میلی‌لیتر در دقیقه)، مشاهده نشد. بیلی روبین >1 × ULN تا 1.5 × ULN). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (AST یا ALT ≥ 2.5 × ULN یا بیلی روبین تام ≥ 1.5 × ULN) بر فارماکوکینتیک دفاکتینیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های قوی CYP3A4: در صورت استفاده همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک آووتومتینیب مشاهده نشد. پس از مصرف همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) 200 میلی گرم روزانه به مدت 10 روز، دفاکتینیب C max 2.2 برابر و AUC 3.9 برابر افزایش یافت. M4 AUC 2.2 برابر افزایش یافت و C max 6.8٪ کاهش یافت. القا کننده های قوی CYP3A4: پس از مصرف همزمان با فنی توئین (القاء کننده قوی CYP3A4) سه بار در روز به مدت 23 روز و یک دوز واحد از avutometinib 2.4 میلی گرم (0.8 برابر دوز توصیه شده) در روز 17، AUC آووتومتینیب 34٪ کاهش یافت، بدون اینکه تغییر بالینی قابل توجهی در C max ایجاد شود. پس از مصرف همزمان با فنی توئین (القاء کننده قوی CYP3A4) سه بار در روز به مدت 23 روز و تک دوز دفاکتینیب 200 میلی گرم (1.0 برابر دوز توصیه شده) در روز 14، دفاکتینیب C max 83٪ و AUC 87٪ کاهش یافت. M4 AUC به میزان 7x79٪ کاهش یافت. مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs): دفاکتینیب حلالیت آبی وابسته به pH را نشان می دهد [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. AUC دفاکتینیب 79% و Cmax 85% به دنبال مصرف همزمان دوزهای متعدد امپرازول (PPI) 40 میلی گرم در روز کاهش یافت. M4 AUC 83% و Cmax 88% کاهش یافت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: Avutometinib یک سوبسترای CYP3A4 است، اما سوبسترای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. آووتومتینیب مهارکننده CYP3A4، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. آووتومتینیب القاکننده CYP3A4، CYP2B6 و CYP1A2 نیست. دفاکتینیب یک سوبسترای CYP3A4 و CYP2C9 است، اما سوبسترای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. دفاکتینیب یک مهارکننده برگشت پذیر CYP3A4 و CYP2C9 است، اما نه CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19 و CYP2D6. دفاکتینیب یک مهارکننده وابسته به زمان CYP3A4 است. دفاکتینیب القاکننده CYP2B6 و CYP1A2 است، اما CYP3A4 نیست. آنزیم های UGT: دفاکتینیب ممکن است UGT1A1 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. سیستم های حمل و نقل: Avutometinib یک سوبسترا از P-gp و BCRP است، اما سوبسترای MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 نیست. آووتومتینیب مهارکننده P-gp، BCRP، MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 نیست. دفاکتینیب یک سوبسترای BCRP و P-gp است، اما سوبسترای MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 نیست. دفاکتینیب یک مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، و MATE2-K است، اما مهارکننده MATE1، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2 نیست.