اکسیتینیب

• INLYTA 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با آولوماب 800 میلی گرم هر 2 هفته. (2.1)
• INLYTA 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با پمبرولیزوماب 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.1)
• INLYTA به عنوان یک دارو، دوز شروع 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.1)
• تنظیم دوز را می توان بر اساس ایمنی و تحمل فردی انجام داد. (2.2)
• دوز INLYTA را با فاصله تقریباً 12 ساعت با یا بدون غذا تجویز کنید. (2.1)
• INLYTA باید به طور کامل با یک لیوان آب بلعیده شود. (2.1)
• برای تغییرات دوز برای عوارض جانبی به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2)
• اگر به یک مهارکننده قوی CYP3A4/5 نیاز است، دوز INLYTA را تقریباً به نصف کاهش دهید. (2.2)
• برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، دوز اولیه را تقریباً به نصف کاهش دهید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده خط اول Advanced RCC INLYTA در ترکیب با Avelumab دوز اولیه توصیه شده INLYTA 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (با فاصله 12 ساعت) با یا بدون غذا در ترکیب با avelumab 800 میلی گرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی در طی 60 دقیقه تا زمانی که بیماری پیشرفت سمی نداشته باشد مصرف شود. هنگامی که INLYTA در ترکیب با avelumab استفاده می شود، افزایش دوز INLYTA بالاتر از دوز اولیه 5 میلی گرم ممکن است در فواصل دو هفته یا بیشتر در نظر گرفته شود. اطلاعات کامل تجویز را برای اطلاعات دوز توصیه شده avelumab مرور کنید. INLYTA در ترکیب با پمبرولیزوماب دوز اولیه توصیه شده INLYTA 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز (با فاصله 12 ساعت) با یا بدون غذا همراه با پمبرولیزوماب 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه تا زمانی که بیماری غیرقابل تشخیص پیشرفت کند تجویز می شود. هنگامی که INLYTA همراه با پمبرولیزوماب استفاده می شود، افزایش دوز INLYTA بالاتر از دوز اولیه 5 میلی گرم ممکن است در فواصل شش هفته یا بیشتر در نظر گرفته شود. اطلاعات کامل تجویز را برای اطلاعات دوز توصیه شده پمبرولیزوماب مرور کنید. خط دوم RCC پیشرفته هنگامی که INLYTA به عنوان یک دارو استفاده می شود، دوز اولیه خوراکی توصیه شده 5 میلی گرم دو بار در روز است. دوزهای INLYTA را با فاصله تقریباً 12 ساعت با یا بدون غذا تجویز کنید. دستورالعمل های مهم تجویز به بیماران توصیه کنید که INLYTA را به طور کامل با یک لیوان آب ببلعند. اگر بیمار استفراغ کرد یا یک دوز را فراموش کرد، دوز اضافی نباید مصرف شود. به بیمار توصیه کنید که دوز بعدی تجویز شده را در زمان معمول مصرف کند.

2.2 دستورالعمل های اصلاح دوز افزایش یا کاهش دوز بر اساس ایمنی و تحمل فردی توصیه می شود. افزایش و کاهش دوز توصیه شده INLYTA در جدول 1 ارائه شده است. در طول دوره درمان، بیمارانی که حداقل دو هفته متوالی INLYTA را بدون عوارض جانبی درجه بالاتر از 2 تحمل می کنند (طبق معیارهای سمیت رایج برای عوارض جانبی [CTCAE])، فشار خون نرمال دارند و داروهای ضد فشار خون دریافت نمی کنند، ممکن است دوز آنها افزایش یابد. جدول 1: افزایش و کاهش دوز توصیه شده برای INLYTA رژیم دوز اصلاح دوز دوز اولیه توصیه شده 5 میلی گرم دو بار در روز افزایش دوز افزایش دوز اول 7 میلی گرم دو بار در روز افزایش دوز دوم 10 میلی گرم دو بار در روز کاهش دوز برای مدیریت عوارض جانبی دارو کاهش دوز اول از 5 میلی گرم دوز دوم دو بار در روز کاهش دوز 3 میلی گرم دو بار در روز توصیه می شود. تغییرات برای واکنش‌های جانبی برای INLYTA در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: اصلاح دوز توصیه شده برای INLYTA برای واکنش‌های نامطلوب تغییرات دوز شدت واکنش‌های نامطلوب برای فشار خون INLYTA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (علیرغم درمان 5.1) مراجعه کنید.

• دوز را یک سطح کاهش دهید. SBP > 160 mmHg یا DBP > 105 mmHg
• تا BP <150/100 میلی‌متر جیوه نگه دارید.
• با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 یا بحران فشار خون بالا
• برای همیشه قطع شود. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4
• تا زمان تفکیک به درجه 0 یا 1 یا خط پایه نگه دارید.
• یا با دوز کاهش یافته از سرگیری شود یا بسته به شدت و تداوم واکنش نامطلوب، مصرف را قطع کنید. نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] کاردیومیوپاتی بدون علامت (کسری جهشی بطن چپ بیشتر از 20٪ اما کمتر از 50٪ زیر سطح پایه یا زیر حد پایین تر از حد طبیعی اگر خط پایه به دست نیامد)
• تا زمان تفکیک به درجه 0 یا 1 یا خط پایه نگه دارید.
• با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. نارسایی احتقانی قلب از نظر بالینی آشکار می شود
• برای همیشه قطع شود. اختلال در بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هر درجه
• ایمنی از سرگیری INLYTA پس از بهبود زخم ثابت نشده است.
• یا با دوز کاهش یافته از سرگیری شود یا بسته به شدت و تداوم واکنش نامطلوب، مصرف را قطع کنید. سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] هر درجه
• برای همیشه قطع شود. پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] 2 گرم پروتئینوری یا بیشتر در هر 24 ساعت
• تا زمان رفع شدن به کمتر از 2 گرم در 24 ساعت نگه دارید.
• با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. سایر عوارض جانبی درجه 3
• دوز را یک سطح کاهش دهید. درجه 4
• تا زمان حل شدن به درجه 2 متوقف شود.
• با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. جدول 3 تغییرات دوز توصیه شده اضافی را برای واکنش های جانبی نشان می دهد که INLYTA در ترکیب با avelumab یا pembrolizumab تجویز می شود. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز داروی avelumab یا pembrolizumab از جمله تغییرات دوز برای واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. جدول 3: اصلاح دوز توصیه شده برای واکنش‌های نامطلوب برای INLYTA در ترکیب با Avelumab یا Pembrolizumab شدت واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE)، نسخه 4.0. تغییرات دوز برای INLYTA ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، ULN = حد بالایی نرمال INLYTA در ترکیب با آولوماب یا پمبرولیزوماب افزایش آنزیم های کبدی درمان با کورتیکواستروئید ALT یا AST حداقل 3 برابر بدون ULN برابر با ULN در مجموع، حداقل 3 برابر ULN 10 دفعه. 2 بار ULN
• هر دو INLYTA و avelumab یا pembrolizumab را تا زمانی که به درجات 0-1 برسد، خودداری کنید.
• چالش مجدد با INLYTA و/یا avelumab یا pembrolizumab را در نظر بگیرید در صورت چالش مجدد با INLYTA، کاهش دوز را در جدول 1 در نظر بگیرید. چالش مجدد با یک دارو یا چالش مجدد متوالی با هر دو دارو را پس از بهبودی در نظر بگیرید. ALT یا AST به بیش از 3 برابر ULN با بیلی روبین تام همزمان حداقل 2 برابر ULN یا ALT یا AST حداقل 10 برابر ULN افزایش می یابد.
• قطع دائم INLYTA و avelumab یا pembrolizumab اسهال درجه 1-2
• داروهای علامت دار را شروع کنید. درجه 3
• INLYTA را قطع کنید و داروهای علامت دار را شروع کنید. اگر اسهال کنترل شود، INLYTA ممکن است با همان دوز از سر گرفته شود یا یک سطح دوز کاهش یابد. درجه 4
• INLYTA را تا رسیدن به درجه کمتر از 2 متوقف کنید، سپس دوز INLYTA را با کاهش 1 دوز سطح INLYTA در ترکیب با آولوماب با عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) درجه 3 یا 4 مجدداً شروع کنید.
• قطع دائمی 2.3 تغییر دوز برای تداخلات دارویی: مهارکننده های قوی CYP3A4/5 از مصرف همزمان مهارکننده های قوی CYP3A4/5 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، آتازانویریت، نزوویریت، نزوویریت، ایندین، آتازاناویر، نزوویریت، ایندین) برای همیشه اجتناب شود. ساکویناویر، تلیترومایسین و وریکونازول). انتخاب یک داروی همزمان جایگزین بدون یا حداقل پتانسیل مهار CYP3A4/5 توصیه می شود. اگرچه تنظیم دوز INLYTA در بیمارانی که مهارکننده‌های قوی CYP3A4/5 دریافت می‌کنند مورد مطالعه قرار نگرفته است، اگر یک مهارکننده قوی CYP3A4/5 باید همزمان تجویز شود، کاهش دوز INLYTA تقریباً به نصف توصیه می‌شود، زیرا پیش‌بینی می‌شود که این کاهش دوز ناحیه آکسیتینیب را در زیر محدوده پلاسما (غلظت AUC در مقایسه با محدوده زمانی مشاهده شده) تنظیم کند. دوزهای بعدی را می توان بر اساس ایمنی و تحمل فردی افزایش یا کاهش داد. اگر مصرف همزمان مهارکننده قوی قطع شود، دوز INLYTA باید (پس از 3 تا 5 نیمه عمر مهارکننده) به دوز مورد استفاده قبل از شروع مهارکننده قوی CYP3A4/5 برگردانده شود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (1) مراجعه کنید.

2.4 اصلاح دوز برای نارسایی کبدی هنگام تجویز INLYTA در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. بر اساس داده های فارماکوکینتیک، دوز شروع INLYTA باید در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) به نصف کاهش یابد. دوزهای بعدی را می توان بر اساس ایمنی و تحمل فردی افزایش یا کاهش داد. INLYTA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• فشار خون بالا: فشار خون بالا از جمله بحران فشار خون بالا مشاهده شده است. قبل از شروع INLYTA فشار خون باید به خوبی کنترل شود. فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز درمان کنید. INLYTA را متوقف کرده و سپس دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت فشار خون به طور دائم قطع کنید. (5.1)
• رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی: رویدادهای ترومبوتیک شریانی و وریدی مشاهده شده است که می تواند کشنده باشد. در بیمارانی که در معرض خطر این حوادث هستند با احتیاط مصرف شود. اگر در طول درمان یک رویداد ترومبوآمبولیک شریانی رخ داد، مصرف INLYTA را برای همیشه قطع کنید. INLYTA را متوقف کنید و سپس با همان دوز از سر بگیرید یا بر اساس شدت VTE برای همیشه قطع کنید. ( 5.2 , 5.3 )
• خونریزی: حوادث خونریزی دهنده، از جمله حوادث کشنده، گزارش شده است. INLYTA در بیمارانی که شواهدی از متاستاز مغزی درمان نشده یا خونریزی فعال اخیر دستگاه گوارش دارند مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید در این بیماران استفاده شود. INLYTA را متوقف کرده و سپس دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت و تداوم خونریزی قطع کنید. (5.4)
• نارسایی قلبی: نارسایی قلبی مشاهده شده است و می تواند کشنده باشد. در طول درمان با INLYTA علائم یا نشانه های نارسایی قلبی را کنترل کنید. مدیریت نارسایی قلبی ممکن است نیاز به کاهش دوز، قطع دوز یا قطع دائمی INLYTA داشته باشد. (5.5)
• سوراخ شدن دستگاه گوارش و تشکیل فیستول: سوراخ شدن دستگاه گوارش و فیستول، از جمله مرگ، رخ داده است. در بیماران در معرض خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول با احتیاط مصرف شود. (5.6)
• کم کاری تیروئید: کم کاری تیروئیدی که نیاز به جایگزینی هورمون تیروئید دارد گزارش شده است. عملکرد تیروئید را قبل از شروع و به طور دوره ای درمان با INLYTA کنترل کنید. (5.7)
• اختلال در ترمیم زخم: حداقل 2 روز قبل از جراحی انتخابی از مصرف INLYTA خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. INLYTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت و تداوم بهبود زخم مختل شود. ایمنی از سرگیری INLYTA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.8)
• سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS): RPLS مشاهده شده است. در صورت بروز علائم یا علائم RPLS، مصرف INLYTA را برای همیشه قطع کنید. (5.9)
• پروتئینوری: قبل از شروع و به طور دوره ای درمان با INLYTA، پروتئینوری را کنترل کنید. برای پروتئینوری متوسط ​​تا شدید، INLYTA را متوقف و سپس دوز را کاهش دهید. (5.10)
• سمیت کبدی: در طول درمان با INLYTA به عنوان یک دارو، افزایش آنزیم کبدی رخ داده است. ALT، AST و بیلی روبین را قبل از شروع و به طور دوره ای درمان با INLYTA کنترل کنید. هنگامی که همراه با آولوماب یا پمبرولیزوماب استفاده می شود، فرکانس های بالاتر درجه 3 و 4 ALT و AST ممکن است رخ دهد. نظارت بیشتر بر آنزیم های کبدی را در نظر بگیرید. INLYTA و avelumab یا pembrolizumab را متوقف کنید، در صورت نیاز درمان با کورتیکواستروئید را شروع کنید و/یا برای سمیت کبدی شدید یا تهدید کننده زندگی، این ترکیب را برای همیشه قطع کنید. (5.11)
• مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: در صورت استفاده در بیماران با نارسایی کبدی متوسط، دوز اولیه INLYTA را کاهش دهید. INLYTA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. ( 2.2 , 5.12 )
• عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (INLYTA در ترکیب با avelumab): مدیریت بهینه عوامل خطر قلبی عروقی. INLYTA را در ترکیب با avelumab برای رویدادهای درجه 3-4 برای همیشه قطع کنید. (5.13)
• سمیت جنینی- جنینی: INLYTA می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.14، 8.1، 8.3)

5.1 فشار خون بالا در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، فشار خون بالا در 145/359 بیمار (40٪) دریافت کننده INLYTA و 103/355 بیمار (29٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. فشار خون درجه 3/4 در 56/359 بیمار (16٪) دریافت کننده INLYTA و 39/355 بیمار (11٪) دریافت کننده سورافنیب مشاهده شد. بحران فشار خون در 2/359 بیمار (<1٪) دریافت کننده INLYTA و هیچ یک از بیماران دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. میانگین زمان شروع فشار خون بالا (فشار خون سیستولیک > 150 میلی‌متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک > 100 میلی‌متر جیوه) در ماه اول شروع درمان با INLYTA بود و افزایش فشار خون در اوایل 4 روز پس از شروع INLYTA مشاهده شد. فشار خون بالا با درمان استاندارد ضد فشار خون مدیریت شد. قطع درمان با INLYTA به دلیل فشار خون بالا در 1/359 بیمار (<1٪) که INLYTA دریافت می کردند و هیچ یک از بیمارانی که سورافنیب دریافت می کردند، رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع INLYTA مطمئن شوید که فشار خون به خوبی کنترل شده است. بیماران را از نظر فشار خون بالا تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز با درمان استاندارد ضد فشار خون درمان کنید. INLYTA را متوقف کرده و سپس دوز را کاهش دهید یا به طور دائم بر اساس شدت فشار خون بالا قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 رویدادهای ترومبوآمبولی شریانی در کارآزمایی های بالینی، حوادث ترومبوآمبولی شریانی از جمله مرگ و میر گزارش شده است. در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، حوادث ترومبوآمبولی شریانی درجه 3/4 در 4/359 بیمار (1٪) دریافت کننده INLYTA و 4/355 بیمار (1٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. تصادف عروق مغزی کشنده در 1/359 بیمار (<1%) که INLYTA دریافت می کردند و هیچ یک از بیمارانی که سورافنیب دریافت می کردند گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. INLYTA در بیمارانی که یک رویداد ترومبوآمبولی شریانی در 12 ماه گذشته داشته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. در کارآزمایی‌های بالینی با INLYTA، حوادث ترومبوآمبولیک شریانی (از جمله حمله ایسکمیک گذرا، تصادف عروق مغزی، انفارکتوس میوکارد و انسداد شریان شبکیه) در 17/715 بیمار (2%) گزارش شد که دو مورد مرگ ثانویه به تصادف عروق مغزی داشتند. اگر در طول درمان یک رویداد ترومبوآمبولیک شریانی رخ داد، مصرف INLYTA را برای همیشه قطع کنید.

5.3 رویدادهای ترومبوآمبولی وریدی در کارآزمایی های بالینی، حوادث ترومبوآمبولی وریدی از جمله مرگ و میر گزارش شده است. در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، حوادث ترومبوآمبولی وریدی در 11/359 بیمار (3٪) دریافت کننده INLYTA و 2/355 بیمار (1٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. رویدادهای ترومبوآمبولی وریدی درجه 3/4 در 9/359 بیمار (3٪) دریافت کننده INLYTA (شامل آمبولی ریوی، ترومبوز ورید عمقی، انسداد ورید شبکیه و ترومبوز ورید شبکیه) و 2/355 بیمار (1٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. آمبولی ریه کشنده در 1/359 بیمار (<1%) دریافت کننده INLYTA و هیچ یک از بیمارانی که سورافنیب دریافت می کردند گزارش شد. INLYTA در بیمارانی که در 6 ماه گذشته یک رویداد ترومبوآمبولی وریدی داشته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. در کارآزمایی‌های بالینی با INLYTA، حوادث ترومبوآمبولی وریدی در 22/715 بیمار (3٪) گزارش شد که دو مورد مرگ ثانویه به آمبولی ریه داشتند. علائم و نشانه های VTE و PE را پایش کنید. INLYTA را متوقف کنید و سپس با همان دوز از سر بگیرید یا بر اساس شدت VTE برای همیشه قطع کنید.

5.4 خونریزی در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، حوادث هموراژیک در 58/359 بیمار (16%) دریافت کننده INLYTA و 64/355 بیمار (18%) که سورافنیب دریافت می کردند، گزارش شد. رویدادهای خونریزی دهنده درجه 3/4 در 5/359 (1٪) بیماران دریافت کننده INLYTA (شامل خونریزی مغزی، هماچوری، هموپتیزی، خونریزی گوارشی تحتانی و ملنا) و 11/355 (3٪) بیماران دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. خونریزی کشنده در 1/359 بیمار (<1٪) دریافت کننده INLYTA (خونریزی معده) و 3/355 بیمار (1٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. INLYTA در بیمارانی که شواهدی از متاستاز مغزی درمان نشده یا خونریزی فعال اخیر دستگاه گوارش دارند مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید در این بیماران استفاده شود. INLYTA را متوقف کرده و سپس دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت و تداوم خونریزی قطع کنید.

5.5 نارسایی قلبی در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، نارسایی قلبی در 6/359 بیمار (2٪) دریافت کننده INLYTA و 3/355 بیمار (1٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. نارسایی قلبی درجه 3/4 در 2/359 بیمار (1٪) دریافت کننده INLYTA و 1/355 بیمار (<1٪) دریافت کننده سورافنیب مشاهده شد. نارسایی قلبی کشنده در 2/359 بیمار (1٪) دریافت کننده INLYTA و 1/355 بیمار (<1٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. در طول درمان با INLYTA علائم یا نشانه های نارسایی قلبی را کنترل کنید. مدیریت نارسایی قلبی ممکن است نیاز به کاهش دوز، قطع دوز یا قطع دائمی INLYTA داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.6 سوراخ شدن دستگاه گوارش و تشکیل فیستول در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، سوراخ شدن دستگاه گوارش در 1/359 بیمار (<1٪) دریافت کننده INLYTA و هیچ یک از بیماران دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. در کارآزمایی‌های بالینی با INLYTA، سوراخ شدن دستگاه گوارش در 5/715 بیمار (1%)، از جمله یک مورد مرگ گزارش شد. علاوه بر موارد سوراخ شدن دستگاه گوارش، فیستول در 715/4 بیمار (1 درصد) گزارش شد. در طول درمان با INLYTA علائم سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول را به صورت دوره ای کنترل کنید.

5.7 اختلال عملکرد تیروئید در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، کم کاری تیروئید در 69/359 بیمار (19٪) دریافت کننده INLYTA و 29/355 بیمار (8٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. پرکاری تیروئید در 4/359 بیمار (1٪) دریافت کننده INLYTA و 4/355 بیمار (1٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. در بیمارانی که قبل از درمان، هورمون محرک تیروئید (TSH) کمتر از 5 μU/ml داشتند، افزایش TSH به ≥10 μU/ml در 79/245 بیمار (32%) دریافت کننده INLYTA و 25/232 بیمار (11%) دریافت کننده سورافنیب رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد تیروئید را قبل از شروع و به طور دوره ای درمان با INLYTA کنترل کنید. کم کاری تیروئید و پرکاری تیروئید را طبق روش های پزشکی استاندارد برای حفظ حالت یوتیروئید درمان کنید.

5.8 اختلال در التیام زخم در بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را مهار می‌کنند، می‌تواند رخ دهد. بنابراین، INLYTA این پتانسیل را دارد که بر بهبود زخم تأثیر منفی بگذارد. INLYTA را حداقل 2 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. INLYTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت و تداوم بهبود زخم مختل شود. ایمنی از سرگیری INLYTA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.9 سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) در 1/359 بیمار (<1٪) دریافت کننده INLYTA و هیچ یک از بیمارانی که سورافنیب را دریافت نکرده بودند گزارش شد (6. Reverse). دو گزارش اضافی از RPLS در سایر کارآزمایی‌های بالینی با INLYTA وجود داشت. RPLS یک اختلال عصبی است که می تواند با سردرد، تشنج، بی حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. فشار خون خفیف تا شدید ممکن است وجود داشته باشد. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی برای تایید تشخیص RPLS ضروری است. در بیماران مبتلا به RPLS، مصرف INLYTA را برای همیشه قطع کنید. ایمنی شروع مجدد درمان با INLYTA در بیمارانی که قبلاً RPLS را تجربه کرده‌اند مشخص نیست [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.10 پروتئینوری در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، پروتئینوری در 39/359 بیمار (11٪) دریافت کننده INLYTA و 26/355 بیمار (7٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد. پروتئینوری درجه 3 در 11/359 بیمار (3٪) دریافت کننده INLYTA و 6/355 بیمار (2٪) دریافت کننده سورافنیب گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نظارت بر پروتئینوری قبل از شروع درمان با INLYTA و به طور دوره ای در طول درمان توصیه می شود. برای بیمارانی که پروتئینوری متوسط ​​تا شدید دارند، INLYTA را متوقف کرده و سپس دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.11 سمیت کبدی INLYTA به عنوان یک عامل منفرد در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) در تمام درجات در 22٪ از بیماران در هر دو بازو، با رویدادهای درجه 3/4 در <1٪ از بیماران در بازوی INLYTA رخ داد. هنگامی که به عنوان یک دارو استفاده می شود، ALT، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان با INLYTA کنترل کنید. INLYTA در ترکیب با Avelumab یا Pembrolizumab INLYTA در ترکیب با avelumab یا pembrolizumab می‌تواند باعث ایجاد سمیت کبدی با فرکانس‌های بالاتر از حد انتظار در درجه 3 و 4 افزایش ALT و AST شود. آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان بررسی کنید. نظارت بیشتر بر آنزیم های کبدی را در مقایسه با زمانی که داروها به عنوان یک دارو تجویز می شوند، در نظر بگیرید. برای افزایش آنزیم های کبدی، INLYTA و avelumab یا pembrolizumab را قطع یا به طور دائم قطع کنید و در صورت نیاز کورتیکواستروئیدها را تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. با ترکیب INLYTA و avelumab، درجه 3 و 4 افزایش ALT و افزایش AST به ترتیب در 9٪ و 7٪ از بیماران گزارش شد. در بیماران با ALT ≥3 برابر ULN (درجه 2-4، n = 82)، ALT به درجه 0-1 در 92٪ کاهش یافت. در میان 73 بیمار که با avelumab (n = 3) یا axitinib (n = 25) به عنوان یک دارو یا با هر دو (n = 45) به چالش کشیده شدند، عود ALT ≥3 برابر ULN در هیچ بیمار دریافت کننده avelumab، 6 بیمار دریافت کننده هر دو INLYTA و avelumab مشاهده شد. بیست و دو (88%) بیمار با عود ALT ≥3 ULN متعاقباً به درجه 0-1 از این رویداد بهبود یافتند. هپاتیت با واسطه ایمنی در 7 درصد از بیماران از جمله 4.9 درصد با هپاتیت با واسطه ایمنی درجه 3 یا 4 گزارش شده است. سمیت کبدی در 7 درصد به قطع دائمی و هپاتیت ناشی از ایمنی منجر به قطع دائمی avelumab یا INLYTA در 5 درصد از بیماران شد. سی و چهار بیمار با کورتیکواستروئیدها و یک بیمار با سرکوب کننده ایمنی غیر استروئیدی تحت درمان قرار گرفتند. رفع هپاتیت در 31 بیمار از 35 بیمار در زمان قطع اطلاعات رخ داد. با ترکیب INLYTA و pembrolizumab، درجه 3 و 4 افزایش ALT (20٪) و افزایش AST (13٪) مشاهده شد. پنجاه و نه درصد از بیماران با افزایش ALT کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. در بیماران با ALT ≥3 برابر ULN (درجه 2-4، 116=n)، ALT در 94٪ به درجه 0-1 کاهش یافت. در بین 92 بیمار که با پمبرولیزوماب (n=3) یا INLYTA (n=34) به عنوان یک دارو یا با هر دو (n=55) به چالش کشیده شدند، عود ALT ≥3 برابر ULN در 1 بیمار دریافت کننده pembrolizumab، 16 بیمار دریافت کننده pembrolizumab و 16 بیمار دریافت کننده pembrombliTA و INLY4 مشاهده شد. INLYTA. همه بیماران با عود ALT ≥3 ULN متعاقباً از این رویداد بهبود یافتند.

5.12 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواجهه سیستمیک با axitinib در افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد بیشتر بود. هنگام تجویز INLYTA به بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh) کاهش دوز توصیه می شود. INLYTA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.13 رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE) INLYTA در ترکیب با avelumab می تواند باعث بروز حوادث قلبی عروقی شدید و کشنده شود. ارزیابی های پایه و دوره ای کسر جهشی بطن چپ را در نظر بگیرید. علائم و نشانه های حوادث قلبی عروقی را تحت نظر بگیرید. مدیریت بهینه عوامل خطر قلبی عروقی، مانند فشار خون بالا، دیابت، یا دیس لیپیدمی. INLYTA و avelumab را برای وقایع قلبی عروقی درجه 3-4 برای همیشه قطع کنید. MACE در 7٪ از بیماران مبتلا به RCC پیشرفته تحت درمان با INLYTA در ترکیب با avelumab در مقایسه با 3.4٪ تحت درمان با sunitinib در یک کارآزمایی تصادفی، JAVELIN Renal 101 رخ داد. این حوادث شامل مرگ ناشی از حوادث قلبی (1.4٪)، انفارکتوس میوکارد درجه 3-4 (2.8٪)، و درجه 3-4 نارسایی احتقانی قلب (1.8٪) بود. زمان متوسط ​​شروع MACE 4.2 ماه (محدوده: 2 روز تا 24.5 ماه) بود.

5.14 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، INLYTA می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ داده انسانی در دسترس برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات مسمومیت رشدی در موش‌ها، آکسیتینیب در مواجهه‌های مادر که کمتر از مواجهه با انسان در دوز بالینی توصیه‌شده بود، تراتوژن، جنین و جنین سمی بود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر در طول درمان با INLYTA و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز توصیه کنید. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با INLYTA و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هنگامی که INLYTA در ترکیب با avelumab یا pembrolizumab استفاده می شود، برای اطلاعات بارداری و پیشگیری از بارداری به اطلاعات کامل نسخه تجویزی avelumab یا pembrolizumab مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]:

• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سوراخ شدن دستگاه گوارش و تشکیل فیستول [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• اختلال عملکرد تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%) عبارتند از: INLYTA در ترکیب با آولوماب: اسهال، خستگی، فشار خون بالا، درد عضلانی-اسکلتی، تهوع، موکوزیت، کاهش اریترودیتیزی، کاهش اریترودیتیزی کف دست، اریترودیتیس، اپی‌توزیس کف دست بثورات، سمیت کبدی، سرفه، تنگی نفس، درد شکم و سردرد. (6.1) INLYTA در ترکیب با پمبرولیزوماب: اسهال، خستگی/استنی، فشار خون بالا، سمیت کبدی، کم کاری تیروئید، کاهش اشتها، اریترودیسستزی کف دست، تهوع، استوماتیت/التهاب مخاطی، دیسفونی، بثورات پوستی، سرفه، (6.1) INLYTA به عنوان یک عامل واحد: اسهال، فشار خون بالا، خستگی، کاهش اشتها، حالت تهوع، دیسفونی، سندرم اریترودیسستزی کف دست و پا (دست و پا)، کاهش وزن، استفراغ، آستنی و یبوست. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc. با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی INLYTA در ترکیب با avelumab در JAVELIN Renal 101 و pembrolizumab در KEYNOTE-426 برای درمان خط اول بیماران مبتلا به RCC پیشرفته ارزیابی شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. داده های توصیف شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] منعکس کننده قرار گرفتن در معرض INLYTA در ترکیب با avelumab در 434 بیمار و pembrolizumab در 429 بیمار است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی INLYTA در 715 بیمار در مطالعات تک درمانی خط دوم، که شامل 537 بیمار مبتلا به RCC پیشرفته بود، ارزیابی شده است. داده های توصیف شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] منعکس کننده قرار گرفتن در معرض INLYTA در 359 بیمار مبتلا به RCC پیشرفته است که در یک مطالعه بالینی تصادفی شده در مقابل سورافنیب شرکت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. خط اول پیشرفته RCC INLYTA در ترکیب با Avelumab ایمنی INLYTA در ترکیب با avelumab در JAVELIN Renal 101 ارزیابی شد. بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی غیر از دیابت نوع I، ویتیلیگو، پسوریازیس، یا اختلالات تیروئیدی که نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی نداشتند، از مطالعه خارج شدند. بیماران INLYTA 5 میلی گرم دو بار در روز (N=434) همراه با avelumab 10 mg/kg هر 2 هفته یا سونیتینیب 50 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 هفته و سپس 2 هفته استراحت (N=439) دریافت کردند. در بازوی INLYTA + avelumab، 70٪ در معرض avelumab برای 6 ماه ≥ و 29٪ برای ≥1 سال در JAVELIN Renal 101 قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین سنی بیماران تحت درمان با INLYTA همراه با avelumab 62 سال بود (محدوده: 29 تا 83)، 38 درصد بیماران 65 سال یا بیشتر، 71 درصد مرد، 75 درصد سفیدپوست بودند و نمره عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 0 (64 درصد) یا 1 (36 درصد) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.8 درصد از بیمارانی که INLYTA در ترکیب با avelumab دریافت می کردند رخ داد. اینها شامل مرگ ناگهانی قلبی (1.2٪)، سکته مغزی (0.2٪)، میوکاردیت (0.2٪)، و پانکراتیت نکروزان (0.2٪) بود. عوارض جانبی جدی در 35 درصد از بیمارانی که INLYTA را همراه با آولوماب دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در 1% از بیماران شامل اسهال (2.5%)، تنگی نفس (1.8%)، سمیت کبدی (1.8%)، بیماری ترومبوآمبولیک وریدی (1.6%)، آسیب حاد کلیه (1.4%) و ذات الریه (1.2%) بود. قطع دائمی به دلیل واکنش نامطلوب INLYTA یا avelumab در 22٪ از بیماران رخ داد: 19٪ فقط avelumab، 13٪ فقط INLYTA، و 8٪ هر دو دارو. شایع ترین عوارض جانبی (> 1٪) که منجر به قطع دائمی avelumab یا ترکیبی شد سمیت کبدی (6٪) و واکنش مربوط به انفوزیون (1.8٪) بود. قطع یا کاهش دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب، به استثنای قطع موقت انفوزیون avelumab به دلیل واکنش های مربوط به انفوزیون، در 76٪ از بیمارانی که INLYTA را همراه با avelumab دریافت می کردند، رخ داد. این شامل قطع داروی avelumab در 50٪ از بیماران است. INLYTA در 66% قطع و در 19% از بیماران دوز کاهش یافت. شایع‌ترین واکنش جانبی (بیش از 10%) که منجر به قطع داروی avelumab شد، اسهال (10%) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی که منجر به قطع یا کاهش دوز INLYTA شد، اسهال (19%)، فشار خون بالا (18%)، اریترودیسستزی کف پا (18%) و سمیت کبدی (10%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) در بیمارانی که INLYTA در ترکیب با آولوماب دریافت می کردند اسهال، خستگی، فشار خون بالا، درد عضلانی اسکلتی، حالت تهوع، موکوزیت، اریترودیسستزی کف پا، دیسفونی، کاهش اشتها، کم کاری تیروئید، بثورات سمی، درد همراه با هف، هف پا بود. سردرد چهل و هشت (11%) از بیماران تحت درمان با INLYTA در ترکیب با avelumab یک دوز خوراکی پردنیزون معادل ≥40 میلی گرم در روز برای یک واکنش جانبی ناشی از سیستم ایمنی دریافت کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. جدول 4 عوارض جانبی را که در 20% INLYTA در ترکیب با بیماران تحت درمان با avelumab رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 4: عوارض جانبی (≥20%) بیمارانی که INLYTA را در ترکیب با Avelumab دریافت می‌کنند (کارآزمایی JAVELIN Renal 101) این کارآزمایی برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار آماری در بروز عوارض جانبی بین avelumab در ترکیب با INLYTA و sunitinib طراحی نشده بود. واکنش های نامطلوب INLYTA به علاوه Avelumab (N=434) Sunitinib (N=439) همه درجات % درجه 3-4 % همه درجات % درجه 3-4 % سمیت بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی درجه بندی شد. نسخه 4.03 (NCI CTCAE v4). اختلالات گوارشی اسهال اسهال یک اصطلاح ترکیبی است که شامل اسهال، کولیت خودایمنی و کولیت می شود. سمیت کبدی سمیت کبدی یک اصطلاح ترکیبی است که شامل افزایش ALT، افزایش AST، هپاتیت خودایمنی، بیلی روبین کونژوگه، افزایش بیلی روبین کونژوگه، افزایش بیلی روبین خون، آسیب کبدی ناشی از دارو، افزایش آنزیم کبدی، عملکرد غیرطبیعی کبدی، هپاتیت، هپاتیت فولمینانت، آسیب سلولی کبدی، سمیت کبدی، هیپربیلی روبینمی، هپاتیت با واسطه ایمنی، تست عملکرد کبدی افزایش یافته، اختلال کبدی 211 و افزایش آسیب کبدی 49. درد شکم درد شکم یک اصطلاح ترکیبی که شامل درد شکم، درد پهلو، درد شکم در بالا و درد شکم پایین است 22 1.4 19 2.1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی خستگی یک اصطلاح ترکیبی است که شامل خستگی و آستنی است. بحران 50 26 36 17 اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند درد اسکلتی- عضلانی درد اسکلتی عضلانی یک اصطلاح ترکیبی است که شامل درد اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه، درد عضلانی اسکلتی، میالژی، کمر درد، درد استخوان، ناراحتی اسکلتی عضلانی، درد گردن، درد ستون فقرات و درد در اندام 2733 و 3 ساب برش است. اختلالات اریترودیستزی کف پا-پلانتار 33 6 34 4 راش راش یک اصطلاح ترکیبی است که شامل راش، بثورات ژنرالیزه، راش ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، راش اریتماتوز، راش پاپولار و بثورات پوسچولار 25 0.9 16 0.5 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن دیسفونی 31 0.5 3.2 3.2 دیاسپناسپ عبارت است از Dyoneasp. تنگی نفس هنگام فعالیت و تنگی نفس در حالت استراحت 23 3.0 16 1.8 سرفه 23 0.2 19 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 26 2.1 29 0.9 اختلالات غدد درون ریز کم کاری تیروئید 25 0.2 14 0.2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 21 0.2 16 0.2 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی که در کمتر از 20 درصد از بیماران در JAVELIN Renal 101 رخ داده است، شامل کاهش وزن، لرز و دردهای مفصلی می باشد. بیماران قبل از هر انفوزیون پیش دارو با آنتی هیستامین و استامینوفن دریافت کردند. واکنش‌های مربوط به انفوزیون در 12٪ (درجه 3: 1.6٪؛ بدون درجه 4) از بیماران تحت درمان با INLYTA همراه با avelumab رخ داد. جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب را که در 20٪ ≥ INLYTA در ترکیب با بیماران تحت درمان با avelumab رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 5: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب که از ابتدای شروع می‌شوند بدتر می‌شوند که در ≥20٪ از بیمارانی که INLYTA را در ترکیب با Avelumab دریافت می‌کنند (کارآزمایی JAVELIN Renal 101) این کارآزمایی برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار آماری در بروز ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در ترکیب با INLYTAABlumab طراحی نشده بود. ناهنجاری آزمایشگاهی INLYTA به همراه Avelumab Sunitinib بروز هر آزمایش بر اساس تعداد بیمارانی است که هم پایه و هم حداقل یک اندازه‌گیری آزمایشگاهی در دسترس داشتند: INLYTA در ترکیب با گروه avelumab (محدوده: 413 تا 428 بیمار) و گروه sunitinib (محدوده: 405 تا 43 بیمار). هر درجه % درجه 3-4 % هر درجه % درجه 3-4 % شیمی تری گلیسیرید خون افزایش یافت 71 13 48 5 کراتینین خون افزایش یافت 62 2.3 68 1.4 کلسترول خون افزایش یافت 57 1.9 22 0.7 آلانین 0.7 آمینوترانسفر (AL294) آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت (AST) 47 7 57 3.2 سدیم خون کاهش یافت 38 9 37 10 لیپاز افزایش یافت 37 14 25 7 پتاسیم خون افزایش یافت 35 3.0 28 3.9 خون بیلی روبین افزایش یافت 21 1.4 23 1.4 هماتولوژی تعداد پلاکت ها کاهش یافت 27 0.7 80 1.5 هموگلوبین کاهش یافت 21 2.1 65 8 INLYTA در ترکیب با پمبرولیزوماب ایمنی INLYTA در ترکیب با pembrolizumab با pembrolizumab در 26EESEIG 2001-01-00 بررسی شد (14.1) ] . بیماران مبتلا به شرایط پزشکی که به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی نیاز داشتند یا سابقه بیماری خودایمنی شدید غیر از دیابت نوع 1، ویتیلیگو، سندرم شوگرن و کم کاری تیروئید ثابت در جایگزینی هورمون داشتند، واجد شرایط نبودند. بیماران INLYTA 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز و پمبرولیزوماب 200 میلی گرم داخل وریدی هر 3 هفته یا سونیتینیب 50 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 هفته دریافت کردند و سپس درمان را به مدت 2 هفته متوقف کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض درمان ترکیبی INLYTA و پمبرولیزوماب 10.4 ماه (محدوده: 1 روز تا 21.2 ماه) بود. ویژگی های جامعه مورد مطالعه: میانگین سنی 62 سال (محدوده: 30 تا 89)، 40 درصد سن 65 سال یا بیشتر؛ 71 درصد مرد؛ 80٪ سفید؛ و 80٪ وضعیت عملکرد کارنوفسکی (KPS) 90-100 و 20٪ KPS از 70-80. عوارض جانبی کشنده در 3.3 درصد از بیمارانی که INLYTA همراه با پمبرولیزوماب دریافت می کردند رخ داد. این موارد شامل 3 مورد ایست قلبی، 2 مورد آمبولی ریه و 1 مورد نارسایی قلبی، مرگ به علت ناشناخته، میاستنی گراویس، میوکاردیت، گانگرن فورنیه، میلوم سلول پلاسما، افیوژن پلور، پنومونیت و نارسایی تنفسی بود. عوارض جانبی جدی در 40 درصد از بیمارانی که INLYTA را همراه با پمبرولیزوماب دریافت می کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥1٪ از بیماران دریافت کننده INLYTA در ترکیب با پمبرولیزوماب شامل سمیت کبدی (7%)، اسهال (4.2%)، آسیب حاد کلیه (2.3%)، کم آبی بدن (1%) و پنومونیت (1%) بود. قطع دائمی به دلیل واکنش نامطلوب INLYTA یا pembrolizumab در 31٪ از بیماران رخ داد. 13% فقط پمبرولیزوماب، 13% فقط INLYTA و 8% هر دو دارو. شایع‌ترین واکنش جانبی (> 1%) که منجر به قطع دائمی INLYTA، پمبرولیزوماب یا ترکیبی شد سمیت کبدی (13%)، اسهال/کولیت (1.9%)، آسیب حاد کلیه (1.6%) و تصادف عروق مغزی (1.2%) بود. قطع یا کاهش دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب، به استثنای قطع موقت تزریق پمبرولیزوماب به دلیل واکنش های مربوط به انفوزیون، در 76٪ از بیمارانی که پمبرولیزوماب را همراه با INLYTA دریافت می کردند، رخ داد. این شامل قطع مصرف پمبرولیزوماب در 50 درصد بیماران است. INLYTA در 64% بیماران قطع و در 22% از بیماران دوز کاهش یافت. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 10%) که منجر به قطع یا کاهش INLYTA شد سمیت کبدی (21%)، اسهال (19%) و فشار خون بالا (18%) و شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 10%) که منجر به قطع پمبرولیزوماب شد سمیت کبدی (14%) و اسهال (11%) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%) در بیمارانی که INLYTA و پمبرولیزوماب دریافت می‌کردند اسهال، خستگی/استنی، فشار خون بالا، سمیت کبدی، کم‌کاری تیروئید، کاهش اشتها، اریترودیسستزی کف دست، تهوع، استوماتیت/التهاب مخاطی، کوفتگی مخاطی، کوفتگی، کوفتگی همراه بود. بیست و هفت درصد (27%) از بیماران تحت درمان با INLYTA همراه با پمبرولیزوماب دوز پردنیزون خوراکی معادل ≥40 میلی گرم در روز را برای یک واکنش جانبی ناشی از سیستم ایمنی دریافت کردند. جداول 6 و 7 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را که در حداقل 20 درصد از بیماران تحت درمان با INLYTA و pembrolizumab در KEYNOTE-426 رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب در ≥20٪ از بیماران تحت درمان با INLYTA و Pembrolizumab (کارآزمایی KEYNOTE-426) واکنش‌های جانبی INLYTA به همراه Pembrolizumab N=429 Sunitinib N=425 همه درجات درجه‌بندی شده به ازای NCI درجه‌های 3% CTCAE %3-4. % اختلالات گوارشی اسهال شامل اسهال، کولیت، انتروکولیت، گاستروانتریت، انتریت، انتروکولیت هموراژیک 56 11 45 5 تهوع 28 0.9 32 0.9 یبوست 21 0 15 0.2 خستگی عمومی/استنی 52 5 51 10 فشار خون عروقی شامل فشار خون بالا، افزایش فشار خون، بحران فشار خون بالا، فشار خون ناپایدار 48 24 48 20 افزایش ASTALT، افزایش سمیت کبدی هپاتیت خود ایمنی، افزایش بیلی روبین خون، آسیب کبدی ناشی از دارو، افزایش آنزیم کبدی، عملکرد کبد غیرطبیعی، هپاتیت، هپاتیت فولمینانت، آسیب سلولی کبدی، سمیت کبدی، هیپربیلی روبینمی، هپاتیت با واسطه ایمنی، افزایش تست عملکرد کبد، آسیب کبدی، ترانس آمینازها افزایش یافته است 39 20 25 4.9 کم کاری غدد درون ریز 35 0.2 32 Decredit Numbersed0. 2.8 29 0.7 پوست و بافت زیر جلدی سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار 28 5 40 3.8 استوماتیت/التهاب مخاطی 27 1.6 41 4 راش شامل بثورات پوستی، بثورات پروانه ای، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت آتوپیک، درماتیت، بولوز، تماس درماتیت، راش لایه بردار، بثورات تناسلی، بثورات اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه، راش پوستی ماکولارپارپار درماتیت سبورئیک، تغییر رنگ پوست، لایه برداری پوست، بثورات پرینه 25 1.4 21 0.7 دیسفونی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 25 0.2 3.3 0 سرفه 21 0.2 14 0.5 جدول 7: ناهنجاری های آزمایشگاهی بدتر شده از سطح پایه که در 20% بیشتر از بیمارانی که INLYTA را دریافت می کنند با آزمایش INLYTA با 2 تست پمبروسید NOb در 2 NOB در 6 NOB در 2 تست لابراتواری رخ می دهد. بر اساس تعداد بیمارانی که هم پایه و هم حداقل یک اندازه‌گیری آزمایشگاهی در مطالعه در دسترس داشتند: pembrolizumab/axitinib (محدوده: 342 تا 425 بیمار) و سونیتینیب (محدوده: 345 تا 422 بیمار). INLYTA plus Pembrolizumab Sunitinib همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.03٪ درجه 3-4٪ همه درجه ها٪ درجه 3-4٪ هیپرگلیسمی شیمی 62 9 54 3.2 افزایش ALT 60 20 44 5 افزایش 575 افزایش AST 43 4.3 40 2.4 هیپوناترمی 35 8 29 8 هیپرکالمی 34 6 22 1.7 هیپوآلبومینمی 32 0.5 34 1.7 هیپرکلسمی 27 0.7 15 1.9 هیپوفسفاتمی 26 آلکالاین 6 6 26 1.7 30 2.7 هیپوکلسمی اصلاح شده برای آلبومین 22 0.2 29 0.7 بیلی روبین خون افزایش یافت 22 2.1 21 1.9 زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال طولانی شد دو بیمار با درجه 3 افزایش واکنش فعال شده نسبی (از مدت زمان ترومبوپلاستین نسبی نیز گزارش شده بودند) سمیت کبدی 22 1.2 14 0 هماتولوژی لنفوپنی 33 11 46 8 کم خونی 29 2.1 65 8 ترومبوسیتوپنی 27 1.4 78 14 خط دوم RCC پیشرفته متوسط طول مدت درمان 6.4 ماه (محدوده 0.03/0 تا INTA) بود. (محدوده 0.03 تا 20.1) برای بیمارانی که سورافنیب دریافت کردند. تغییرات دوز یا تأخیر موقت درمان به دلیل یک واکنش جانبی در 199/359 بیمار (55٪) دریافت کننده INLYTA و 220/355 بیمار (62٪) دریافت کننده سورافنیب رخ داد. قطع دائمی به دلیل یک واکنش جانبی در 34/359 بیمار (9٪) دریافت کننده INLYTA و 46/355 بیمار (13٪) دریافت کننده سورافنیب رخ داد. شایع ترین (20٪) عوارض جانبی مشاهده شده پس از درمان با INLYTA اسهال، فشار خون بالا، خستگی، کاهش اشتها، حالت تهوع، دیسفونی، سندرم erythrodysesthesia کف پا (دست و پا)، کاهش وزن، استفراغ، آستنی و یبوست بود. جدول 8 عوارض جانبی گزارش شده را در 10% بیمارانی که INLYTA یا سورافنیب دریافت کرده اند نشان می دهد. جدول 8: واکنش‌های نامطلوب در ≥10٪ از بیمارانی که INLYTA یا Sorafenib دریافت کرده‌اند، رخ می‌دهد. درجه 3/4 % % % % اسهال 55 11 53 7 فشار خون 40 16 29 11 خستگی 39 11 32 5 کاهش یافته اشتها 34 5 29 4 تهوع 32 3 22 1 دیسفونی 31 0 14 0 سندرم اریترودیسستزی کف پا 27 5 51 16 کاهش وزن 25 2 21 1 استفراغ 24 3 17 23 251 آستنیا 1 20 1 کم کاری تیروئید 19 <1 8 0 سرفه 15 1 17 1 التهاب مخاطی 15 1 12 1 آرترالژی 15 2 11 1 استوماتیت 15 1 12 <1 تنگی نفس 15 3 12 3 درد شکم 1111 Pain 1110 در انتها 13 1 14 1 بثورات 13 <1 32 4 پروتئینوری 11 3 7 2 دیسگوزیا 11 0 8 0 خشکی پوست 10 0 11 0 سوء هاضمه 10 0 2 0 خارش 7 0 12 0 آلوپسی 4 0 0 32 واکنش شدید (همه درجات) که در کمتر از 10٪ از بیماران تحت درمان با INLYTA گزارش شد شامل سرگیجه (9٪)، درد بالای شکم (8٪)، میالژی (7٪)، کم آبی (6٪)، اپیستاکسی (6٪)، کم خونی (4٪)، هموروئید (4٪)، هماچوری (3٪)، وزوز گوش (3%)، افزایش لیپاز (3%)، گلوسوداینیا (3%)، آمبولی ریه (2%)، خونریزی رکتوم (2%)، هموپتیزی (2%)، ترومبوز ورید عمقی (1%)، انسداد/ترومبوز ورید شبکیه (1%)، پلی سیتمی (1%) و حمله ایسکمی گذرا (1%). جدول 9 شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥10٪ بیمارانی که INLYTA یا سورافنیب دریافت کرده اند را نشان می دهد. جدول 9: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که در ≥10٪ بیمارانی که INLYTA یا Sorafenib دریافت کرده‌اند ناهنجاری آزمایشگاهی N INLYTA N Sorafenib همه درجات موسسه ملی سرطان معیارهای رایج اصطلاحات برای عوارض جانبی، نسخه 3.0 درجه 3/4 همه درجه‌ها %hatkaline % AL4 ALT: آلانین آمینوترانسفراز. AST: آسپارتات آمینوترانسفراز هماتولوژی هموگلوبین کاهش یافت 320 35 <1 316 52 4 لنفوسیت ها (مطلق) کاهش یافت 317 33 3 309 36 4 پلاکت ها کاهش یافت 312 15 <1 310 14 0 گلبول های سفید خون 1115 <16 30 کاهش یافت کراتینین افزایش یافت 336 55 0 318 41 <1 بی کربنات کاهش یافت 314 44 <1 291 43 0 هیپوکلسمی 336 39 1 319 59 2 ALP افزایش 336 30 1 319 34 3 23 3129 هیپرگلیسمی 2 لیپاز افزایش یافت 338 27 5 319 46 15 آمیلاز افزایش یافت 338 25 2 319 33 2 ALT افزایش یافت 331 22 <1 313 22 2 AST افزایش یافت 331 20 <1 311 25 1 هیپرناترمی 8319 13 هیپوآلبومینمی 337 15 <1 319 18 1 هیپرکالمی 333 15 3 314 10 3 هیپوگلیسمی 336 11 <1 319 8 <1 هیپوناترمی 338 13 4 319 11 2 هیپوفسفاتمی 33618 انتخابی ناهنجاری های آزمایشگاهی (همه درجات) که بودند گزارش شده در <10٪ از بیماران تحت درمان با INLYTA شامل افزایش هموگلوبین (بالاتر از حد طبیعی) (9٪ برای INLYTA در مقابل 1٪ برای سورافنیب) و هیپرکلسمی (6٪ برای INLYTA در مقابل 2٪ برای سورافنیب) بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید INLYTA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عروقی: شریانی (از جمله آئورت)، آنوریسم، تشریح و پارگی.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، INLYTA می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ داده انسانی در دسترس برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات مسمومیت رشدی، آکسیتینیب در موش‌ها در مواجهه کمتر از مواجهه با انسان در دوز اولیه توصیه شده، تراتوژن، جنین و جنین سمی بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده (ایالات متحده) برای نقایص اصلی مادرزادی 2٪-4٪ و سقط جنین 15٪-20٪ از حاملگی های شناخته شده بالینی است. هنگامی که INLYTA در ترکیب با avelumab یا pembrolizumab استفاده می شود، برای اطلاعات بارداری به اطلاعات کامل نسخه تجویزی avelumab یا pembrolizumab مراجعه کنید. داده های حیوانی آکسیتینیب خوراکی دو بار در روز به موش های ماده قبل از جفت گیری و در طول هفته اول بارداری باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در تمام دوزهای آزمایش شده (≥15 میلی گرم/کیلوگرم/دوز، تقریباً 10 برابر مواجهه سیستمیک (AUC) در بیماران در دوز اولیه توصیه شده) شد. در یک مطالعه مسمومیت رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار دوزهای خوراکی 0.15، 0.5 و 1.5 mg/kg/دوز آکسیتینیب را دو بار در روز در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. مسمومیت‌های جنینی مشاهده شده در غیاب سمیت مادری شامل ناهنجاری (شکاف کام) با mg/kg/دوز 1.5 (تقریباً 0.5 برابر AUC در بیماران در دوز اولیه توصیه شده) و تغییر در استخوان‌سازی اسکلتی در ≥0.5 mg/kg در دوز شروع توصیه‌شده (تقریباً 0.5 mg/kg/دوز اولیه در بیماران) دوز).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود axitinib در شیر انسان، یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک کودک شیرده از INLYTA، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند. هنگامی که INLYTA همراه با avelumab یا pembrolizumab استفاده می شود، برای اطلاعات مربوط به شیردهی به اطلاعات کامل نسخه تجویزی avelumab یا pembrolizumab مراجعه کنید.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، INLYTA می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. هنگامی که INLYTA همراه با avelumab یا pembrolizumab استفاده می شود، برای اطلاعات پیشگیری از بارداری به اطلاعات کامل نسخه تجویزی avelumab یا pembrolizumab مراجعه کنید. تست بارداری وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع درمان با INLYTA بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با INLYTA و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری در زنان و مردان بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، INLYTA ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی INLYTA در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی INLYTA در دو مطالعه با برچسب باز ارزیابی شد، اما ثابت نشد: یک مطالعه دوز یاب INLYTA به عنوان یک داروی منفرد در 17 بیمار کودک 5 تا 17 سال کمتر با تومورهای جامد عود کننده یا مقاوم به درمان (ADVL1315, NCT02164838) و یک مطالعه تصادفی INLYTA به عنوان یک داروی منفرد یا ترکیبی در 7 بیمار کودک 127 سال، EN <17 تا 7 سال NCT03595124). در این مطالعات هیچ سیگنال ایمنی جدیدی با INLYTA در بیماران اطفال مشاهده نشد. مواجهه در بیماران اطفال که INLYTA را با حداکثر دوز قابل تحمل دریافت کردند، کمتر از آنهایی بود که قبلاً در بزرگسالانی مشاهده شده بود که دوز اولیه توصیه شده را دریافت کرده بودند. داده های سمیت حیوانی نوجوانان سمیت در استخوان و دندان در موش ها و سگ های نابالغ مشاهده شد که دو بار در روز به مدت 1 ماه یا بیشتر اکسیتینیب خوراکی مصرف کردند. اثرات روی استخوان شامل صفحات رشد ضخیم در موش‌ها و سگ‌ها با دوز ≥15 میلی‌گرم/کیلوگرم (تقریباً 6 و 15 برابر، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در بیماران با دوز شروع توصیه‌شده) بود. ناهنجاری‌هایی در دندان‌های ثنایا در حال رشد (از جمله پوسیدگی دندان، مال اکلوژن و دندان‌های شکسته و/یا از دست رفته) در موش‌هایی که دو بار در روز اکسیتینیب خوراکی با دوز ≥5 mg/kg/دوز (تقریباً 1.5 برابر AUC در بیماران در دوز اولیه توصیه‌شده) مصرف کردند، مشاهده شد. سایر سمیت های نگران کننده بالقوه برای بیماران اطفال در حیوانات نوجوان ارزیابی نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در یک مطالعه بالینی کنترل شده با INLYTA برای درمان بیماران مبتلا به RCC، 123/359 بیمار (34%) تحت درمان با INLYTA 65 سال سن داشتند. اگرچه حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد، هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی INLYTA بین بیماران بالای 65 سال و کمتر مشاهده نشد. در کارآزمایی JAVELIN Renal 101 از 434 بیمار به صورت تصادفی با INLYTA 5 میلی گرم دو بار در روز همراه با avelumab 10 mg/kg تجویز شد، 38٪ 65 سال یا بیشتر و 8٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و کمتر گزارش نشده است. در کارآزمایی KEYNOTE-426 از 432 بیمار به‌صورت تصادفی با INLYTA 5 میلی‌گرم دو بار در روز که همراه با پمبرولیزوماب 200 میلی‌گرم تجویز شد، 40 درصد 65 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و کمتر گزارش نشده است. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست [دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.6 نارسایی کبدی در یک کارآزمایی اختصاصی نارسایی کبدی، در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از یک دوز واحد INLYTA در افراد مبتلا به اختلال خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) مشابه و در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی پایه B (کلاس PughC) بیشتر بود. هنگام تجویز INLYTA در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. هنگام تجویز INLYTA به بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh) کاهش دوز اولیه توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. INLYTA در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.7 نارسایی کلیه هیچ کارآزمایی اختصاصی نارسایی کلیوی برای axitinib انجام نشده است. بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، تفاوت معنی داری در کلیرانس آکسیتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (15 میلی لیتر در دقیقه ≤کلرانس کراتینین [CLcr] <89 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی خفیف تا شدید دارند، نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (CLcr <15 میلی لیتر در دقیقه) باید احتیاط کرد.

12.1 مکانیسم اثر Axitinib نشان داده شده است که گیرنده تیروزین کیناز از جمله گیرنده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR)-1، VEGFR-2 و VEGFR-3 را در غلظت های پلاسمایی درمانی مهار می کند. این گیرنده ها در رگزایی پاتولوژیک، رشد تومور و پیشرفت سرطان نقش دارند. تکثیر و بقای سلول های اندوتلیال با واسطه VEGF توسط axitinib در شرایط آزمایشگاهی و در مدل های موش مهار شد. نشان داده شد که اکسیتینیب رشد تومور و فسفوریلاسیون VEGFR-2 را در مدل‌های موش زنوگرافت مهار می‌کند.

12.2 فارماکودینامیک اثر یک دوز خوراکی INLYTA (5 میلی گرم) در غیاب و حضور 400 میلی گرم کتوکونازول بر فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع تصادفی، تک سوکور و دو طرفه در 35 فرد سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تغییر بزرگی در میانگین فاصله QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) از دارونما تا 3 ساعت پس از دوز تشخیص داده نشد. با این حال، افزایش اندک در میانگین فاصله QTc (به عنوان مثال، کمتر از 10 میلی ثانیه) را نمی توان رد کرد.

12.3 فارماکوکینتیک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های 17 کارآزمایی را در افراد سالم و بیماران مبتلا به سرطان جمع آوری کرد. یک مدل قرارگیری دو محفظه با جذب مرتبه اول و زمان تأخیر به اندازه کافی پروفایل غلظت-زمان axitinib را توصیف می کند. جذب و توزیع پس از تجویز خوراکی منفرد با دوز 5 میلی گرمی، میانگین Tmax از 2.5 تا 4.1 ساعت متغیر بود. بر اساس نیمه عمر پلاسما، انتظار می رود حالت پایدار در عرض 2 تا 3 روز پس از دوز مصرف شود. دوز اکسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز باعث تجمع تقریباً 1.4 برابری در مقایسه با تجویز یک دوز منفرد شد. در حالت پایدار، آکسیتینیب فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز 1 تا 20 میلی گرم نشان می دهد. میانگین فراهمی زیستی مطلق اکسیتینیب پس از دوز خوراکی 5 میلی گرم 58٪ است. در مقایسه با ناشتا بودن یک شبه، تجویز INLYTA با یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​منجر به 10٪ AUC کمتر و یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری منجر به 19٪ AUC بالاتری شد. INLYTA را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. اکسیتینیب با اتصال ترجیحی به آلبومین و اتصال متوسط ​​به گلیکوپروتئین آلفا1 به پروتئین های پلاسمای انسانی بسیار متصل است (بیش از 99%). در بیماران مبتلا به RCC پیشرفته (20=n)، در دوز 5 میلی گرم دو بار در روز در حالت تغذیه، میانگین هندسی (CV%) C max و AUC 0-24 به ترتیب 27.8 (79%) ng/mL و 265 (77%) ng.h/mL بود. میانگین هندسی (CV%) پاکسازی و حجم ظاهری توزیع به ترتیب 38 (80%) L/h و 160 (105%) L بود. متابولیسم و ​​دفع نیمه عمر پلاسمایی INLYTA بین 2.5 تا 6.1 ساعت است. اکسیتینیب عمدتاً در کبد توسط CYP3A4/5 و به میزان کمتری توسط CYP1A2، CYP2C19 و UGT1A1 متابولیزه می شود. پس از تجویز خوراکی دوز 5 میلی گرمی رادیواکتیو اکسیتینیب، تقریباً 41٪ از رادیواکتیویته در مدفوع و تقریباً 23٪ در ادرار بازیابی شد. اکسیتینیب بدون تغییر، که 12 درصد از دوز مصرفی را تشکیل می دهد، جزء اصلی شناسایی شده در مدفوع بود. آکسیتینیب بدون تغییر در ادرار مشاهده نشد. متابولیت‌های کربوکسیلیک اسید و سولفوکسید بیشترین رادیواکتیویته ادرار را تشکیل می‌دهند. در پلاسما، متابولیت N-glucuronide نشان دهنده جزء رادیواکتیو غالب (50٪ از رادیواکتیویته در گردش) و axitinib بدون تغییر و متابولیت سولفوکسید هر کدام تقریباً 20٪ از رادیواکتیویته در گردش را تشکیل می دهند. متابولیت های سولفوکسید و N-گلوکورونید در مقایسه با آکسیتینیب در شرایط آزمایشگاهی تقریباً ≥400 برابر قدرت کمتری در برابر VEGFR-2 نشان می دهند. تداخلات دارو و دارو اثرات سایر داروها بر INLYTA Axitinib عمدتاً در کبد توسط CYP3A4/5 متابولیزه می شود. علاوه بر این، حلالیت آبی axitinib وابسته به pH است، با pH بالاتر و در نتیجه حلالیت کمتری دارد. اثرات یک مهارکننده قوی CYP3A4/5، یک القاء کننده قوی CYP3A4/5، و یک آنتی اسید بر روی فارماکوکینتیک اکسیتینیب در شکل 1 ارائه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. شکل 1. تأثیر داروهای تجویز همزمان و اختلال کبدی بر فارماکوکینتیک اکسیتینیب شکل 1 اثرات INLYTA بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی نشان دادند که axitinib پتانسیل مهار CYP1A2 و CYP2C8 را دارد. با این حال، تجویز همزمان آکسیتینیب با پاکلی تاکسل، یک سوبسترای CYP2C8، غلظت پلاسمایی پاکلیتاکسل را در بیماران افزایش نداد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آکسیتینیب CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4/5، یا UGT1A1 را در غلظت های پلاسمایی درمانی مهار نمی کند. مطالعات آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی انسان نشان داد که axitinib CYP1A1، CYP1A2، یا CYP3A4/5 را القا نمی‌کند. اکسیتینیب در شرایط آزمایشگاهی یک مهارکننده انتقال جریان P-glycoprotein (P-gp) است. با این حال، انتظار نمی رود INLYTA P-gp را در غلظت های پلاسمایی درمانی مهار کند. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک اکسیتینیب در شکل 1 ارائه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (براساس عملکرد کلیوی از قبل موجود) در 590 داوطلب و بیمار سالم، از جمله 5 نفر با نارسایی شدید کلیوی (15 میلی لیتر در دقیقه ≤CLcr <29 میلی لیتر در دقیقه)، 64 نفر با نارسایی کلیوی متوسط (30 میلی لیتر در دقیقه و 30 میلی لیتر در دقیقه) انجام شد. 139 با نارسایی خفیف کلیوی (60 میلی لیتر در دقیقه ≤CLcr <89 میلی لیتر در دقیقه). نارسایی کلیوی خفیف تا شدید اثرات معنی داری بر فارماکوکینتیک اکسیتینیب نداشت. اطلاعات مربوط به تنها یک بیمار مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی در دسترس است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. سایر عوامل ذاتی آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که هیچ اثر بالینی مرتبط با سن، جنسیت، نژاد، وزن بدن، سطح بدن، ژنوتیپ UGT1A1 یا ژنوتیپ CYP2C19 بر کلیرانس اکسیتینیب وجود ندارد. INLYTA در ترکیب با Avelumab هنگامی که INLYTA 5 mg همراه با avelumab 10 mg/kg تجویز شد، مواجهه مربوط به INLYTA و avelumab با داروهای منفرد قابل مقایسه بود. هیچ مدرکی مبنی بر تغییر بالینی مرتبط با کلیرانس avelumab در طول زمان در بیماران مبتلا به RCC پیشرفته وجود نداشت. INLYTA در ترکیب با پمبرولیزوماب هنگامی که INLYTA 5 میلی گرم همراه با پمبرولیزوماب 200 میلی گرم تجویز شد، مواجهه مربوط به INLYTA و پمبرولیزوماب با داروهای منفرد قابل مقایسه بود.

تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های 17 کارآزمایی را در افراد سالم و بیماران مبتلا به سرطان جمع آوری کرد. یک مدل قرارگیری دو محفظه با جذب مرتبه اول و زمان تأخیر به اندازه کافی پروفایل غلظت-زمان axitinib را توصیف می کند. جذب و توزیع پس از تجویز خوراکی منفرد با دوز 5 میلی گرمی، میانگین Tmax از 2.5 تا 4.1 ساعت متغیر بود. بر اساس نیمه عمر پلاسما، انتظار می رود حالت پایدار در عرض 2 تا 3 روز پس از دوز مصرف شود. دوز اکسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز باعث تجمع تقریباً 1.4 برابری در مقایسه با تجویز یک دوز منفرد شد. در حالت پایدار، آکسیتینیب فارماکوکینتیک خطی را در محدوده دوز 1 تا 20 میلی گرم نشان می دهد. متوسط ​​فراهمی زیستی مطلق اکسیتینیب پس از دوز خوراکی 5 میلی گرم 58٪ است. در مقایسه با ناشتا بودن یک شبه، تجویز INLYTA با یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​منجر به 10٪ AUC کمتر و یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری منجر به 19٪ AUC بالاتری شد. INLYTA را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. اکسیتینیب با اتصال ترجیحی به آلبومین و اتصال متوسط ​​به گلیکوپروتئین آلفا1 به پروتئین های پلاسمای انسانی بسیار متصل است (بیش از 99%). در بیماران مبتلا به RCC پیشرفته (20=n)، در دوز 5 میلی گرم دو بار در روز در حالت تغذیه، میانگین هندسی (CV%) C max و AUC 0-24 به ترتیب 27.8 (79%) ng/mL و 265 (77%) ng.h/mL بود. میانگین هندسی (CV%) پاکسازی و حجم ظاهری توزیع به ترتیب 38 (80%) L/h و 160 (105%) L بود. متابولیسم و ​​دفع نیمه عمر پلاسمایی INLYTA بین 2.5 تا 6.1 ساعت است. اکسیتینیب عمدتاً در کبد توسط CYP3A4/5 و به میزان کمتری توسط CYP1A2، CYP2C19 و UGT1A1 متابولیزه می شود. پس از تجویز خوراکی دوز 5 میلی گرمی رادیواکتیو اکسیتینیب، تقریباً 41٪ از رادیواکتیویته در مدفوع و تقریباً 23٪ در ادرار بازیابی شد. اکسیتینیب بدون تغییر، که 12 درصد از دوز مصرفی را تشکیل می دهد، جزء اصلی شناسایی شده در مدفوع بود. آکسیتینیب بدون تغییر در ادرار مشاهده نشد. متابولیت‌های کربوکسیلیک اسید و سولفوکسید بیشترین رادیواکتیویته ادرار را تشکیل می‌دهند. در پلاسما، متابولیت N-glucuronide نشان دهنده جزء رادیواکتیو غالب (50٪ از رادیواکتیویته در گردش) و axitinib بدون تغییر و متابولیت سولفوکسید هر کدام تقریباً 20٪ از رادیواکتیویته در گردش را تشکیل می دهند. متابولیت های سولفوکسید و N-گلوکورونید در مقایسه با آکسیتینیب در شرایط آزمایشگاهی تقریباً ≥400 برابر قدرت کمتری در برابر VEGFR-2 نشان می دهند. تداخلات دارو و دارو اثرات سایر داروها بر INLYTA Axitinib عمدتاً در کبد توسط CYP3A4/5 متابولیزه می شود. علاوه بر این، حلالیت آبی axitinib وابسته به pH است، با pH بالاتر و در نتیجه حلالیت کمتری دارد. اثرات یک مهارکننده قوی CYP3A4/5، یک القاء کننده قوی CYP3A4/5، و یک آنتی اسید بر روی فارماکوکینتیک اکسیتینیب در شکل 1 ارائه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. شکل 1. تأثیر داروهای تجویز همزمان و اختلال کبدی بر فارماکوکینتیک اکسیتینیب شکل 1 اثرات INLYTA بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی نشان دادند که axitinib پتانسیل مهار CYP1A2 و CYP2C8 را دارد. با این حال، تجویز همزمان axitinib با پاکلیتاکسل، یک سوبسترای CYP2C8، غلظت پلاسمایی پاکلیتاکسل را در بیماران افزایش نداد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آکسیتینیب CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4/5، یا UGT1A1 را در غلظت های پلاسمایی درمانی مهار نمی کند. مطالعات آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی انسان نشان داد که axitinib CYP1A1، CYP1A2، یا CYP3A4/5 را القا نمی‌کند. اکسیتینیب در شرایط آزمایشگاهی یک مهارکننده انتقال جریان P-glycoprotein (P-gp) است. با این حال، انتظار نمی رود INLYTA P-gp را در غلظت های پلاسمایی درمانی مهار کند. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک اکسیتینیب در شکل 1 ارائه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (براساس عملکرد کلیوی از قبل موجود) در 590 داوطلب و بیمار سالم، از جمله 5 نفر با نارسایی شدید کلیوی (15 میلی لیتر در دقیقه ≤CLcr <29 میلی لیتر در دقیقه)، 64 نفر با نارسایی کلیوی متوسط (30 میلی لیتر در دقیقه و 30 میلی لیتر در دقیقه) انجام شد. 139 با نارسایی خفیف کلیوی (60 میلی لیتر در دقیقه ≤CLcr <89 میلی لیتر در دقیقه). نارسایی کلیوی خفیف تا شدید اثرات معنی داری بر فارماکوکینتیک اکسیتینیب نداشت. اطلاعات مربوط به تنها یک بیمار مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی در دسترس است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. سایر عوامل ذاتی آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که هیچ اثر بالینی مرتبط با سن، جنسیت، نژاد، وزن بدن، سطح بدن، ژنوتیپ UGT1A1 یا ژنوتیپ CYP2C19 بر کلیرانس اکسیتینیب وجود ندارد. INLYTA در ترکیب با Avelumab هنگامی که INLYTA 5 mg همراه با avelumab 10 mg/kg تجویز شد، مواجهه مربوط به INLYTA و avelumab با داروهای منفرد قابل مقایسه بود. هیچ مدرکی مبنی بر تغییر بالینی مرتبط با کلیرانس avelumab در طول زمان در بیماران مبتلا به RCC پیشرفته وجود نداشت. INLYTA در ترکیب با پمبرولیزوماب هنگامی که INLYTA 5 میلی گرم همراه با پمبرولیزوماب 200 میلی گرم تجویز شد، مواجهه مربوط به INLYTA و پمبرولیزوماب با داروهای منفرد قابل مقایسه بود.