آزاسیتیدین

ONUREG برای ادامه درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی میلوئید حاد که پس از شیمی درمانی القایی فشرده به اولین بهبودی کامل (CR) یا بهبودی کامل با بازیابی ناقص شمارش خون (CRi) دست یافته اند و قادر به تکمیل درمان درمانی فشرده نیستند، توصیه می شود. ONUREG یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی است که برای ادامه درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی میلوئید حاد که اولین بهبودی کامل (CR) یا بهبودی کامل با بازیابی ناقص شمارش خون (CRi) پس از شیمی درمانی القایی فشرده را به دست آوردند و قادر به تکمیل درمان درمانی فشرده نیستند، نشان داده شده است (1).

• ONUREG را با آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی جایگزین نکنید. اندیکاسیون ها و رژیم دوز ONUREG با آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی متفاوت است (2.1، 5.1).
• 300 میلی گرم ONUREG را به صورت خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 14 هر چرخه 28 روزه تجویز کنید (2.2).
• حداقل در 2 سیکل اول قبل از هر دوز داروی ضد استفراغ تجویز کنید (2.2).

2.1 اطلاعات تجویزی مهم ONUREG را جایگزین آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی نکنید. اندیکاسیون ها و رژیم دوز ONUREG با آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی متفاوت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ONUREG 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا در روزهای 1 تا 14 از هر چرخه 28 روزه است. ONUREG را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول ادامه دهید. 30 دقیقه قبل از هر دوز ONUREG برای 2 سیکل اول یک ضد استفراغ تجویز کنید. اگر حالت تهوع و استفراغ وجود نداشته باشد، ممکن است پس از 2 سیکل پیشگیری از استفراغ حذف شود. اگر تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 0.5 Gi/L در روز 1 سیکل باشد، ONUREG را تجویز نکنید. شروع چرخه را تا زمانی که ANC 0.5 Gi/L یا بیشتر شود به تاخیر بیاندازید. موارد زیر را به بیماران آموزش دهید:

• قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نبرید، خرد نکنید یا نجوید.
• هر روز یک دوز تقریباً در همان زمان مصرف کنید.
• اگر یک دوز از ONUREG فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز را در اسرع وقت در همان روز مصرف کنید و روز بعد به برنامه عادی خود ادامه دهید. 2 دوز را در یک روز مصرف نکنید.
• در صورت استفراغ یک دوز، از مصرف دوز دیگر در همان روز خودداری کنید. برنامه عادی خود را از روز بعد از سر بگیرید. ONUREG یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 2.3 مانیتورینگ و تغییرات دوز برای عوارض جانبی شمارش کامل خون را هر هفته یکبار در 2 سیکل اول و قبل از شروع هر چرخه پس از آن کنترل کنید. پس از کاهش دوز برای سرکوب میلو، نظارت را به یک هفته در میان برای 2 سیکل افزایش دهید. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب اصلاح دوز توصیه شده سرکوب میلوسکوپ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] نوتروفیل ها کمتر از 0.5 Gi/L در روز اول چرخه
• درمان را قطع کنید پس از بازگشت نوتروفیل ها به 0.5 Gi/L یا بیشتر، با همان دوز از سر بگیرید. نوتروفیل کمتر از 1 Gi/L همراه با تب در هر زمان اولین وقوع
• درمان را قطع کنید پس از بازگشت نوتروفیل ها به 1 Gi/L یا بیشتر، با همان دوز از سر بگیرید. وقوع در 2 چرخه متوالی
• درمان را قطع کنید پس از بازگشت نوتروفیل ها به 1 Gi/L یا بیشتر، با دوز کاهش یافته 200 میلی گرم از سر بگیرید.
• اگر بیمار پس از کاهش دوز به نوتروپنی تب دار ادامه داد، مدت درمان را 7 روز کاهش دهید.
• اگر نوتروپنی تب دار پس از کاهش دوز و برنامه مجدداً عود کرد، ONUREG را قطع کنید. پلاکت کمتر از 50 Gi/L با خونریزی اولین وقوع
• قطع دوز پس از بازگشت پلاکت ها به 50 Gi/L یا بالاتر، با همان دوز از سر بگیرید. وقوع در 2 چرخه متوالی
• قطع دوز پس از بازگشت پلاکت ها به 50 Gi/L یا بالاتر، با دوز کاهش یافته 200 میلی گرم از سر بگیرید.
• اگر بیمار پس از کاهش دوز به ترومبوسیتوپنی همراه با خونریزی ادامه داد، مدت درمان را 7 روز کاهش دهید.
• اگر ترومبوسیتوپنی همراه با خونریزی بعد از کاهش دوز و برنامه مجدداً رخ داد، ONUREG را قطع کنید. مسمومیت گوارشی [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] تهوع یا استفراغ درجه 3 یا 4
• قطع دوز هنگامی که سمیت به درجه 1 یا پایین تر از بین رفت، با همان دوز از سر بگیرید.
• در صورت تکرار مجدد مسمومیت، دوز مصرفی را تا زمانی که به درجه 1 یا پایین تر برطرف شود قطع کنید. با دوز کاهش یافته 200 میلی گرم از سر بگیرید.
• اگر بیمار پس از کاهش دوز به سمیت خود ادامه داد، مدت درمان را 7 روز کاهش دهید.
• اگر بعد از کاهش دوز و برنامه، سمیت ادامه یافت یا دوباره عود کرد، ONUREG را قطع کنید. اسهال درجه 3 یا 4
• قطع دوز هنگامی که سمیت به درجه 1 یا پایین تر از بین رفت، با همان دوز از سر بگیرید.
• در صورت تکرار مجدد مسمومیت، دوز مصرفی را تا زمانی که به درجه 1 یا پایین تر برطرف شود قطع کنید. با دوز کاهش یافته 200 میلی گرم از سر بگیرید.
• اگر بیمار پس از کاهش دوز به سمیت خود ادامه داد، مدت درمان را 7 روز کاهش دهید.
• اگر بعد از کاهش دوز و برنامه، سمیت ادامه یافت یا دوباره عود کرد، ONUREG را قطع کنید. سایر واکنش های نامطلوب [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4
• دوز را قطع کنید و حمایت پزشکی ارائه دهید. هنگامی که سمیت به درجه 1 یا پایین تر از بین رفت، با همان دوز از سر بگیرید.
• در صورت بروز مجدد مسمومیت، دوز مصرفی را قطع کنید تا به درجه 1 یا پایین تر از بین برود. با دوز کاهش یافته 200 میلی گرم از سر بگیرید.
• اگر بیمار پس از کاهش دوز به سمیت خود ادامه داد، مدت درمان را 7 روز کاهش دهید.
• اگر بعد از کاهش دوز و برنامه، سمیت ادامه یافت یا دوباره عود کرد، ONUREG را قطع کنید.

قرص ها:

• 200 میلی گرم، قرص صورتی، بیضی شکل، روکش شده با فیلم با برجسته کردن "200" در یک طرف و "ONU" در طرف دیگر.
• قرص 300 میلی گرمی، قهوه ای، بیضی شکل، روکش شده با فیلم با علامت "300" در یک طرف و "ONU" در طرف دیگر. قرص: 200 میلی گرم و 300 میلی گرم ( 3 ).

ONUREG در بیماران مبتلا به حساسیت شدید شناخته شده به آزاسیتیدین یا اجزای آن منع مصرف دارد [به عوارض جانبی (6.2)، توضیحات (11) مراجعه کنید]. سابقه حساسیت شدید به آزاسیتیدین یا اجزای آن (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خطرات جایگزینی با سایر محصولات آزاسیتیدین: ONUREG را جایگزین آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی نکنید (2.1، 5.1).
• سرکوب عضلانی: شمارش کامل خون را یک هفته در میان برای 2 سیکل اول و قبل از شروع هر سیکل پس از آن بررسی کنید. پس از کاهش دوز، نظارت را به یک هفته در میان برای 2 سیکل افزایش دهید. قطع کنید و سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا ONUREG را بر اساس شدت قطع کنید (2.3، 5.2).
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران در مورد خطر احتمالی جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.4، 8.1، 8.3).

5.1 خطرات جایگزینی با سایر محصولات آزاسیتیدین به دلیل تفاوت های اساسی در پارامترهای فارماکوکینتیک [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، دوز و برنامه توصیه شده برای ONUREG با محصولات آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی متفاوت است. درمان بیماران با استفاده از آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی در دوز توصیه شده ONUREG ممکن است منجر به یک واکنش جانبی کشنده شود. درمان بیماران با استفاده از ONUREG در دوزهای توصیه شده برای آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی ممکن است موثر نباشد. ONUREG را با آزاسیتیدین داخل وریدی یا زیر جلدی جایگزین نکنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.2 سرکوب عضلانی نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 جدید یا بدتر به ترتیب در 49% و 22% از بیمارانی که ONUREG دریافت کردند رخ داد. نوتروپنی تب در 12 درصد و سپسیس در 6 درصد گزارش شد که 1 مورد کشنده بود. کاهش دوز به ترتیب برای 7٪ و 2٪ از بیماران به دلیل نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز بود. کمتر از 1٪ از بیماران ONUREG را به دلیل نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی قطع کردند. شمارش کامل خون را کنترل کنید و دوز را مطابق توصیه شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. در صورت بروز سرکوب مغزی، مراقبت های حمایتی استاندارد، از جمله فاکتورهای رشد خونساز را ارائه دهید.

5.3 افزایش مرگ و میر زودرس در بیماران مبتلا به سندرم های میلودیسپلاستیک در AZA-MDS-003 (NCT01566695)، 216 بیمار مبتلا به کم خونی وابسته به انتقال خون و ترومبوسیتوپنی ناشی از سندرم های میلودیسپلاستیک به طور تصادفی به ONUREG یا Placebo تقسیم شدند. صد و هفت بیمار به طور متوسط ​​5 سیکل 300 میلی گرم ONUREG در روز به مدت 21 روز از یک چرخه 28 روزه دریافت کردند. ثبت نام به دلیل بروز بیشتر عوارض جانبی زودرس کشنده و/یا جدی در بیمارانی که ONUREG دریافت کرده بودند در مقایسه با دارونما زودتر متوقف شد. شایع ترین واکنش جانبی کشنده سپسیس بود. ایمنی و اثربخشی ONUREG برای درمان سندرم های میلودیسپلاستیک ثابت نشده است. درمان بیماران مبتلا به سندرم های میلودیسپلاستیک با ONUREG خارج از کارآزمایی های کنترل شده توصیه نمی شود.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های موجود در حیوانات، ONUREG در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. آزاسیتیدین به موش های باردار از طریق یک دوز داخل صفاقی منفرد کمتر از دوز توصیه شده روزانه آزاسیتیدین خوراکی بر اساس mg/m 2 باعث مرگ و ناهنجاری جنین شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ONUREG و حداقل 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ONUREG و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2).

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید] و یافته‌های موجود در حیوانات، ONUREG می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف ONUREG در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. آزاسیتیدین تراتوژن بود و باعث مرگ جنین و جنین در حیوانات در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده روزانه آزاسیتیدین خوراکی بر اساس mg/m 2 شد (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. پیشینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای درباره سمیت تولید مثلی یا رشدی با آزاسیتیدین خوراکی انجام نشده است. مطالعات سمیت جنینی اولیه در موش‌ها، 44 درصد فراوانی مرگ جنینی داخل رحمی (افزایش جذب) را پس از یک تزریق داخل صفاقی 6 میلی‌گرم بر متر مربع آزاسیتیدین (در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده روزانه آزاسیتیدین خوراکی بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع بر اساس روز اول بارداری) نشان داد. ناهنجاری‌های رشدی در مغز در موش‌هایی که آزاسیتیدین را در روز پانزدهم بارداری یا قبل از آن با دوزهای تقریباً 3 تا 12 میلی‌گرم بر متر مربع (در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) دریافت کردند، شناسایی شده است. در موش‌ها، آزاسیتیدین هنگام تزریق داخل صفاقی در روزهای 4 تا 8 بارداری (پس از کاشت) با دوز 6 میلی‌گرم بر متر مربع (در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) به وضوح جنینی سمی بود، اگرچه درمان در دوره قبل از لانه‌گزینی (در روز سوم بارداری) تأثیر داشت. آزاسیتیدین پس از یک دوز داخل صفاقی 3 تا 12 میلی گرم بر متر مربع (در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m 2) که در روزهای 9، 10، 11 یا 12 حاملگی داده شد، باعث ایجاد ناهنجاری های متعدد جنینی در موش صحرایی شد. در این مطالعه، آزاسیتیدین 3 mg/m2 باعث مرگ جنین شد. روزهای 9 و 10 بارداری؛ میانگین حیوانات زنده در هر بستر به 9% از کنترل در بالاترین دوز در روز نهم بارداری کاهش یافت. ناهنجاری های جنینی شامل: ناهنجاری های CNS (اگزانسفالی/انسفالوسل)، ناهنجاری های اندام (میکروملیا، پای چاقویی، سینداکتیلی، اولیگوداکتیلی)، و غیره (میکروگناتیا، گاستروسکیسیس، شکم ریب).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آزاسیتیدین در شیر انسان یا اثرات آن بر کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ONUREG و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ONUREG می تواند باعث آسیب جنین-جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع ONUREG توصیه می شود. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ONUREG و حداقل 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ONUREG و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس داده های حیوانی، ONUREG ممکن است باروری مرد یا زن را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ONUREG در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان از 238 بیمار در QUAZAR که ONUREG دریافت کردند، 72٪ 65 سال یا بیشتر سن داشتند، در حالی که 12٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ONUREG بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین [CLcr] 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه محاسبه شده با فرمول Cockcroft-Gault) را بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر قرار دهید و دوز ONUREG را برای عوارض جانبی تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. هیچ تنظیم دوز ONUREG برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (CLcr 15 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی ONUREG در بیماران با نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN) از قبل مورد مطالعه قرار نگرفته است. هیچ تنظیم دوز ONUREG برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین کل 1 تا 3 × ULN و هر AST) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید] و یافته‌های موجود در حیوانات، ONUREG می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف ONUREG در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. آزاسیتیدین تراتوژن بود و باعث مرگ جنین و جنین در حیوانات در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده روزانه آزاسیتیدین خوراکی بر اساس mg/m 2 شد (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. پیشینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای درباره سمیت تولید مثلی یا رشدی با آزاسیتیدین خوراکی انجام نشده است. مطالعات سمیت جنینی اولیه در موش‌ها، 44 درصد فراوانی مرگ جنینی داخل رحمی (افزایش جذب) را پس از یک تزریق داخل صفاقی 6 میلی‌گرم بر متر مربع آزاسیتیدین (در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده روزانه آزاسیتیدین خوراکی بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع بر اساس روز اول بارداری) نشان داد. ناهنجاری‌های رشدی در مغز در موش‌هایی که آزاسیتیدین را در روز پانزدهم بارداری یا قبل از آن با دوزهای تقریباً 3 تا 12 میلی‌گرم بر متر مربع (در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) دریافت کردند، شناسایی شده است. در موش‌ها، آزاسیتیدین هنگام تزریق داخل صفاقی در روزهای 4 تا 8 بارداری (پس از کاشت) با دوز 6 میلی‌گرم بر متر مربع (در دوزهای کمتر از دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) به وضوح جنینی سمی بود، اگرچه درمان در دوره قبل از لانه‌گزینی (در روز سوم بارداری) تأثیر داشت. آزاسیتیدین پس از یک دوز داخل صفاقی 3 تا 12 میلی گرم بر متر مربع (در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m 2) که در روزهای 9، 10، 11 یا 12 حاملگی داده شد، باعث ایجاد ناهنجاری های متعدد جنینی در موش صحرایی شد. در این مطالعه، آزاسیتیدین 3 mg/m2 باعث مرگ جنین شد. روزهای 9 و 10 بارداری؛ میانگین حیوانات زنده در هر بستر به 9% از کنترل در بالاترین دوز در روز نهم بارداری کاهش یافت. ناهنجاری های جنینی شامل: ناهنجاری های CNS (اگزانسفالی/انسفالوسل)، ناهنجاری های اندام (میکروملیا، پای چاقویی، سینداکتیلی، اولیگوداکتیلی)، و غیره (میکروگناتیا، گاستروسکیسیس، شکم ریب).

ایمنی و اثربخشی ONUREG در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 238 بیمار در QUAZAR که ONUREG دریافت کردند، 72٪ 65 سال یا بیشتر سن داشتند، در حالی که 12٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ONUREG بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

آزاسیتیدین یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی با فرمول مولکولی C 8 H 12 N 4 O 5 و وزن مولکولی 244 گرم بر مول است. نام شیمیایی: 4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-s-triazin-2(1H)-one و ساختار شیمیایی آن: آزاسیتیدین یک جامد سفید تا مایل به سفید است. مشخص شد که آزاسیتیدین در محیط های آبی در محدوده pH از 1.0 تا 7.0 محلول است. ONUREG (آزاسیتیدین) به صورت قرص های روکش دار حاوی 200 میلی گرم یا 300 میلی گرم آزاسیتیدین برای مصرف خوراکی عرضه می شود. هر قرص هسته حاوی مواد غیرفعال زیر است: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، مانیتول، و سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده. روکش قرص 200 و 300 میلی گرمی حاوی هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، پلی اتیلن گلیکول، دی اکسید تیتانیوم و تری استین است. علاوه بر این، پوشش قرص 200 میلی گرمی حاوی اکسید آهن قرمز و پوشش قرص 300 میلی گرمی حاوی اکسید آهن سیاه، اکسید آهن قرمز و اکسید آهن زرد است. onureg-chem-structure

12.1 مکانیسم اثر آزاسیتیدین یک آنالوگ نوکلئوزیدی پیریمیدین سیتیدین است که DNA/RNA متیل ترانسفرازها را مهار می کند. آزاسیتیدین به دنبال جذب سلولی و تبدیل آنزیمی به نوکلئوتید تری فسفات ها به DNA و RNA وارد می شود. الحاق آزاسیتیدین به DNA سلول های سرطانی در شرایط آزمایشگاهی، از جمله سلول های لوسمی حاد میلوئیدی، مهار متیل ترانسفرازهای DNA، کاهش متیلاسیون DNA و تغییر بیان ژن، از جمله بیان مجدد ژن های تنظیم کننده سرکوب تومور و تمایز سلولی. الحاق آزاسیتیدین به RNA سلول های سرطانی، از جمله سلول های لوسمیک، مهار RNA متیل ترانسفرازها، کاهش متیلاسیون RNA، کاهش پایداری RNA و کاهش سنتز پروتئین. فعالیت ضد لوسمی آزاسیتیدین با کاهش زنده‌مانی سلولی و القای آپوپتوز در رده‌های سلولی AML در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شد. آزاسیتیدین باعث کاهش بار تومور و افزایش بقا در مدل های تومور لوسمیک در داخل بدن شد.

12.2 فارماکودینامیک کاهش بیشتری در متیلاسیون DNA جهانی با قرار گرفتن در معرض پلاسمایی آزاسیتیدین بالاتر در بیماران مبتلا به AML مشاهده شد که ONUREG برای 14 روز از یک چرخه 28 روزه تجویز کردند.

12.3 فارماکوکینتیک قرار گرفتن در معرض سیستمیک آزاسیتیدین تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز 120 میلی گرم تا 600 میلی گرم یک بار در روز ONUREG (0.4 تا 2 برابر دوز توصیه شده) است. پس از یک دوز 300 میلی گرمی ONUREG، میانگین (ضریب تغییرات [CV٪]) C max آزاسیتیدین 145 نانوگرم در میلی لیتر (64٪) و میانگین AUC آزاسیتیدین 242 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (65٪) بود. پس از 300 میلی گرم ONUREG یک بار در روز تجمعی مشاهده نشد. جذب متوسط ​​فراهمی زیستی خوراکی نسبت به تزریق زیر جلدی تقریباً 11 درصد است. زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی آزاسیتیدین 1 ساعت است. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری، 50 درصد چربی) تأثیری بر AUC 0-INF نداشت و Cmax را 21 درصد کاهش داد. توزیع متوسط ​​(CV%) حجم ظاهری توزیع (V z /F) آزاسیتیدین 881 L (67%) است. اتصال آزاسیتیدین به پروتئین سرم آزمایشگاهی تقریباً 6 تا 12 درصد است. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.3 است. حذف میانگین (CV%) نیمه عمر نهایی تقریباً 0.5 ساعت (27%) و کلیرانس ظاهری (CL/F) 1240 L/h (64%) است. متابولیسم آزاسیتیدین خود به خود تحت هیدرولیز و دآمیناسیون با واسطه سیتیدین دآمیناز قرار می گیرد. دفع پس از تجویز خوراکی ONUREG 300 میلی گرم یک بار در روز، کمتر از 2٪ از دوز بدون تغییر در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص سن (46 سال تا 93 سال)، جنس، وزن بدن (39.3 کیلوگرم تا 129 کیلوگرم)، نارسایی کبدی خفیف تا متوسط (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین کل 1 تا 3 × ULN و هر AST) و اختلالات خفیف تا متوسط CLcr30 میلی لیتر در دقیقه) اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک آزاسیتیدین خوراکی ندارد. اثرات نژاد/قومیت، نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3× ULN و هر AST)، و نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک آزاسیتیدین خوراکی ناشناخته است. نارسایی شدید کلیه، قرار گرفتن در معرض آزاسیتیدین را تقریباً 70٪ پس از یک بار مصرف یا 41٪ پس از چند بار مصرف زیر جلدی روزانه افزایش داد. مطالعات تداخل دارویی اثر عوامل کاهش دهنده اسید معده بر آزاسیتیدین: تجویز همزمان امپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) با ONUREG AUC 0-INF آزاسیتیدین را 19 درصد افزایش داد و تأثیری بر Cmax نداشت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): آزاسیتیدین CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A4 یا CYP2E1 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کند. آزاسیتیدین القاکننده CYP1A2، CYP2C19، یا CYP3A نیست. سیستم های انتقال دهنده: آزاسیتیدین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) نیست. آزاسیتیدین P-gp، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، ناقلان آنیون آلی (OAT) OAT1 و OAT3، پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) OATP1B1 و OATP1B3 یا ناقل کاتیون آلی (OCT) OCT2 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند.

آزاسیتیدین یک آنالوگ نوکلئوزیدی پیریمیدین سیتیدین است که DNA/RNA متیل ترانسفرازها را مهار می کند. آزاسیتیدین به دنبال جذب سلولی و تبدیل آنزیمی به نوکلئوتید تری فسفات ها به DNA و RNA وارد می شود. الحاق آزاسیتیدین به DNA سلول های سرطانی در شرایط آزمایشگاهی، از جمله سلول های لوسمی حاد میلوئیدی، مهار متیل ترانسفرازهای DNA، کاهش متیلاسیون DNA و تغییر بیان ژن، از جمله بیان مجدد ژن های تنظیم کننده سرکوب تومور و تمایز سلولی. الحاق آزاسیتیدین به RNA سلول های سرطانی، از جمله سلول های لوسمیک، مهار RNA متیل ترانسفرازها، کاهش متیلاسیون RNA، کاهش پایداری RNA و کاهش سنتز پروتئین. فعالیت ضد لوسمی آزاسیتیدین با کاهش زنده‌مانی سلولی و القای آپوپتوز در رده‌های سلولی AML در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شد. آزاسیتیدین باعث کاهش بار تومور و افزایش بقا در مدل های تومور لوسمیک در داخل بدن شد.

کاهش بیشتر در متیلاسیون DNA جهانی با قرار گرفتن در معرض پلاسمایی آزاسیتیدین بالاتر در بیماران مبتلا به AML مشاهده شد که ONUREG به مدت 14 روز از یک چرخه 28 روزه تجویز کردند.

قرار گرفتن در معرض سیستمیک آزاسیتیدین تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز 120 میلی گرم تا 600 میلی گرم یک بار در روز ONUREG (4/0 تا 2 برابر دوز توصیه شده) است. پس از یک دوز 300 میلی گرمی ONUREG، میانگین (ضریب تغییرات [CV٪]) C max آزاسیتیدین 145 نانوگرم در میلی لیتر (64٪) و میانگین AUC آزاسیتیدین 242 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (65٪) بود. پس از 300 میلی گرم ONUREG یک بار در روز تجمعی مشاهده نشد. جذب متوسط ​​فراهمی زیستی خوراکی نسبت به تزریق زیر جلدی تقریباً 11 درصد است. زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی آزاسیتیدین 1 ساعت است. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری، 50 درصد چربی) تأثیری بر AUC 0-INF نداشت و Cmax را 21 درصد کاهش داد. توزیع متوسط ​​(CV%) حجم ظاهری توزیع (V z /F) آزاسیتیدین 881 L (67%) است. اتصال آزاسیتیدین به پروتئین سرم آزمایشگاهی تقریباً 6 تا 12 درصد است. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.3 است. حذف میانگین (CV%) نیمه عمر نهایی تقریباً 0.5 ساعت (27%) و کلیرانس ظاهری (CL/F) 1240 L/h (64%) است. متابولیسم آزاسیتیدین خود به خود تحت هیدرولیز و دآمیناسیون با واسطه سیتیدین دآمیناز قرار می گیرد. دفع پس از تجویز خوراکی ONUREG 300 میلی گرم یک بار در روز، کمتر از 2٪ از دوز بدون تغییر در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص سن (46 سال تا 93 سال)، جنس، وزن بدن (39.3 کیلوگرم تا 129 کیلوگرم)، نارسایی کبدی خفیف تا متوسط (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین کل 1 تا 3 × ULN و هر AST) و اختلالات خفیف تا متوسط CLcr30 میلی لیتر در دقیقه) اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک آزاسیتیدین خوراکی ندارد. اثرات نژاد/قومیت، نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3× ULN و هر AST)، و نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک آزاسیتیدین خوراکی ناشناخته است. نارسایی شدید کلیه، قرار گرفتن در معرض آزاسیتیدین را تقریباً 70٪ پس از یک بار مصرف یا 41٪ پس از چند بار مصرف زیر جلدی روزانه افزایش داد. مطالعات تداخل دارویی اثر عوامل کاهش دهنده اسید معده بر آزاسیتیدین: تجویز همزمان امپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) با ONUREG AUC 0-INF آزاسیتیدین را 19 درصد افزایش داد و تأثیری بر Cmax نداشت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): آزاسیتیدین CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A4 یا CYP2E1 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کند. آزاسیتیدین القاکننده CYP1A2، CYP2C19، یا CYP3A نیست. سیستم های انتقال دهنده: آزاسیتیدین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) نیست. آزاسیتیدین P-gp، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، ناقلان آنیون آلی (OAT) OAT1 و OAT3، پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) OATP1B1 و OATP1B3 یا ناقل کاتیون آلی (OCT) OCT2 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility The potential carcinogenicity of azacitidine was evaluated in mice and rats. Azacitidine induced tumors of the hematopoietic system in female mice at 2.2 mg/kg (6.6 mg/m 2 , approximately 4% of the recommended human daily dose of oral azacitidine on a mg/m 2 basis) administered intraperitoneal 3 times per week for 52 weeks. An increased incidence of tumors in the lymphoreticular system, lung, mammary gland, and skin was seen in mice treated with intraperitoneal azacitidine at 2 mg/kg (6 mg/m 2 , approximately 3% of the recommended human daily dose of oral azacitidine on a mg/m 2 basis) once a week for 50 weeks. A tumorigenicity study in rats dosed twice weekly at 15 or 60 mg/m 2 (approximately 8% to 32% of the recommended human daily dose of oral azacitidine on a mg/m 2 basis) revealed an increased incidence of testicular tumors compared with controls. The mutagenic and clastogenic potential of azacitidine was tested in in vitro bacterial systems Salmonella typhimurium strains TA100 and several strains of trpE8, Escherichia coli strains WP14 Pro, WP3103P, WP3104P, and CC103; in an in vitro forward gene mutation assay in mouse lymphoma cells and human lymphoblast cells; and in an in vitro micronucleus assay in mouse L5178Y lymphoma cells and Syrian hamster embryo cells. Azacitidine was mutagenic in bacterial and mammalian cell systems. The clastogenic effect of azacitidine was shown by the induction of micronuclei in L5178Y mouse cells and Syrian hamster embryo cells. Administration of azacitidine by intraperitoneal injection to male mice at 9.9 mg/m 2 (at doses less than the recommended human daily dose on a mg/m 2 basis) daily for 3 days prior to mating with untreated female mice resulted in decreased fertility and loss of offspring during subsequent embryonic and postnatal development. Treatment of male rats 3 times per week for 11 or 16 weeks at doses of 15 to 30 mg/m 2 (at doses less than the recommended human daily dose on a mg/m 2 basis) resulted in decreased weight of the testes and epididymides, decreased sperm counts accompanied by decreased pregnancy rates, and increased loss of embryos in mated females. In a related study, male rats treated for 16 weeks at 24 mg/m 2 resulted in an increase in abnormal embryos in mated females when examined on Day 2 of gestation.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Myelosuppression Advise patients of the risk of myelosuppression with ONUREG and of the need to monitor complete blood counts before and during treatment [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Infection Advise patients of the risk of infections, including sepsis, with ONUREG and to report any symptoms of infection to their healthcare provider as soon as possible [see Adverse Reactions (6.1) ] . Gastrointestinal Toxicity Advise patients of the risk of gastrointestinal toxicity with ONUREG and of the potential need to use anti-emetic or anti-diarrheal medications during treatment [see Adverse Reactions (6.1) ]. Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.4) , Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ONUREG and for at least 6 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3) ] . Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with ONUREG and for at least 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3) ] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with ONUREG and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Administration Advise patients to take ONUREG with or without food at about the same time each day and how to make up a missed or vomited dose. Advise patients to swallow tablets whole. Advise patients not to cut, crush, or chew the tablets [see Dosage and Administration (2.2) ] . Storage Instructions Advise patients to keep ONUREG in the original container (blisters).

Storage

• Store blisters at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Store in the original aluminum-aluminum blisters.

Handling and Disposal ONUREG is a hazardous drug. Follow applicable special handling and disposal procedures. 1 If powder comes in contact with skin, immediately and thoroughly wash with soap and water. If powder comes in contact with mucous membranes, immediately flush the area with water.