آزاسیتیدین — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: آزاسیتیدین
طبقه‌بندی دارویی: مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: مهارکننده های سنتز اسید نوکلئیک
راه مصرف: زیر جلدی
تاریخ برچسب: 2020-10-05

موارد مصرف

آزاسیتیدین برای تزریق یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی است که برای درمان بیماران مبتلا به زیرگروه های سندرم میلودیسپلاستیک FAB (MDS) نشان داده شده است: کم خونی مقاوم به درمان (RA) یا کم خونی مقاوم به درمان با سیدروبلاست های حلقه ای (RARS) (اگر همراه با نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی باشد یا نیاز به تزریق خون باشد)، کم خونی مقاوم به درمان با بلاست های اضافی (RAEB)، کم خونی مقاوم به درمان با بلاست های اضافی در تغییر شکل (RAEB-Lmyulomonocy) و مزمن. (1)

1.1 سندرم های میلودیسپلاستیک (MDS) آزاسیتیدین برای تزریق برای درمان بیماران مبتلا به زیرگروه های سندرم میلودیسپلاستیک فرانسوی-آمریکایی-بریتانیایی (FAB) نشان داده شده است: کم خونی مقاوم به درمان (RA) یا کم خونی مقاوم به درمان با سیدروبلاست های حلقه ای (اگر همراه با نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی باشد یا نیاز به تزریق خون باشد)، کم خونی مقاوم به درمان با بلاست های اضافی (RAEB)، کم خونی مقاوم به درمان با بلاست های اضافی در تبدیل (RAEB-T) و لئوموموکتیک مزمن.

دوز و روش مصرف

دوز شروع توصیه شده برای اولین چرخه درمان، برای همه بیماران بدون توجه به مقادیر پایه هماتولوژی، آزاسیتیدین برای تزریق 75 میلی گرم بر متر مربع در روز به مدت 7 روز است که به صورت تزریق زیر جلدی یا انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. پیش دارو برای تهوع و استفراغ. (2.1) چرخه ها را هر 4 هفته تکرار کنید (2.2). پس از 2 سیکل، اگر اثر مفیدی مشاهده نشد و سمیت دیگری به جز حالت تهوع و استفراغ مشاهده نشد، ممکن است دوز را تا 100 میلی گرم بر متر مربع افزایش دهد (2.2). بیماران باید حداقل 4 تا 6 سیکل تحت درمان قرار گیرند. پاسخ کامل یا جزئی ممکن است به چرخه های درمانی اضافی نیاز داشته باشد (2.2). تا زمانی که بیمار به سود خود ادامه دهد، درمان را ادامه دهید (2.2). بیماران را از نظر پاسخ خونی و سمیت کلیوی پایش کنید. به تعویق انداختن یا کاهش دوز در صورت لزوم (2.3، 2.4، 2.5).

2.1 اولین چرخه درمان دوز شروع توصیه شده برای اولین چرخه درمانی، برای همه بیماران بدون توجه به مقادیر آزمایشگاهی هماتولوژی پایه، mg/m2 75 به صورت زیر جلدی یا داخل وریدی، روزانه به مدت 7 روز است. بیماران را برای تهوع و استفراغ پیش درمان کنید. قبل از اولین دوز، شمارش کامل خون، مواد شیمیایی کبد و کراتینین سرم را دریافت کنید.

2.2 سیکل های درمانی بعدی سیکل ها را هر 4 هفته تکرار کنید. در صورتی که پس از 2 سیکل درمانی اثر مفیدی مشاهده نشود و سمیتی غیر از حالت تهوع و استفراغ رخ نداده باشد، ممکن است دوز به 100 میلی گرم بر متر مربع افزایش یابد. توصیه می شود که بیماران حداقل 4 تا 6 سیکل تحت درمان قرار گیرند. با این حال، پاسخ کامل یا جزئی ممکن است به چرخه های درمانی اضافی نیاز داشته باشد. تا زمانی که بیمار به نفع خود ادامه دهد، درمان ممکن است ادامه یابد. بیماران را از نظر پاسخ خونی و مسمومیت های کلیوی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، و در صورت لزوم، همانطور که در زیر توضیح داده شده است، دوز را به تاخیر بیندازید یا کاهش دهید.

2.3 تنظیم دوز بر اساس مقادیر آزمایشگاهی هماتولوژی برای بیماران با WBC پایه (شروع درمان) بزرگتر یا مساوی 3.0 × 10 9 / L، ANC بیشتر یا مساوی 1.5 × 10 9 / L، و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 75.0 × 75.0 L بر اساس هر 10 × L / L، تعداد آنها را بر اساس هر 10 × L تنظیم می کند. چرخه: Nadir شمارش ٪ دوز در دوره بعدی ANC (× 10 9 / L) پلاکت (× 10 9 / L) کمتر از 0.5 کمتر از 25 50٪ 0.5 -1.5 25-50 67٪ بیشتر از 1.5 بیشتر از 50 100٪ کمتر از 3. /L، ANC کمتر از 1.5 × 10 9 / L، یا پلاکت کمتر از 75.0 × 10 9 / L، تنظیم دوز پایه بر روی شمارش نادر و سلولی بودن بیوپسی مغز استخوان در زمان نادر به عنوان در زیر ذکر شده است، مگر اینکه بهبود واضحی در تمایز وجود داشته باشد (درصد گرانولوسیت های بالغ بیشتر است و ANC بیشتر از شروع آن دوره است) در زمان چرخه بعدی، در این صورت دوز فعلی را ادامه دهید. WBC یا پلاکت نادر درصد کاهش در شمارش از پایه سلولی بیوپسی مغز استخوان در زمان نادر (%) 30-60 15-30 کمتر از 15 درصد دوز در دوره بعدی 50 - 75 100 50 33 بیشتر از 75 75 50 33 بیشتر از 75 75 50 33 بیشتر از 75 75 50 33 در جدول بعدی تعریف شده است. روز پس از شروع دوره قبلی، مشروط بر اینکه هم تعداد WBC و هم تعداد پلاکت ها بیشتر از 25٪ باشد. بالای نادر و بالا آمدن. اگر تا روز 28 افزایش بیش از 25 درصد بالاتر از نادر مشاهده نشد، هر 7 روز یک بار ارزیابی مجدد انجام شود. اگر تا روز 42 افزایش 25 درصدی مشاهده نشد، دوز برنامه ریزی شده را 50 درصد کاهش دهید.

2.4 تنظیم دوز بر اساس الکترولیت های سرم و سمیت کلیوی اگر کاهش غیرقابل توضیحی در سطوح بی کربنات سرم به کمتر از 20 میلی اکی والان در لیتر رخ داد، دوز را تا 50 درصد برای دوره بعدی کاهش دهید. به طور مشابه، اگر افزایش غیرقابل توضیح BUN یا کراتینین سرم رخ داد، چرخه بعدی را تا زمانی که مقادیر به حالت طبیعی یا پایه بازگردند به تاخیر بیاندازید و دوز را تا 50 درصد برای دوره بعدی کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.5 مصرف در بیماران سالمندان شناخته شده است که آزاسیتیدین و متابولیت های آن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر واکنش های سمی به این دارو در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی ممکن است بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، دوز را با دقت انتخاب کنید و عملکرد کلیه را کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید.

2.6 آماده سازی آزاسیتیدین برای تزریق آزاسیتیدین برای تزریق یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 ویال تزریقی آزاسیتیدین تک دوز بوده و حاوی هیچ گونه مواد نگهدارنده نیست. بخش‌های استفاده نشده هر ویال را به‌درستی دور بریزید [به نحوه عرضه/نگه‌داری و نگهداری (16) مراجعه کنید]. هیچ بخش استفاده نشده ای را برای مدیریت بعدی ذخیره نکنید.

2.7 دستورالعمل برای تزریق زیر جلدی آزاسیتیدین برای تزریق را به صورت آسپتیک با 4 میلی لیتر آب استریل برای تزریق بازسازی کنید. رقیق کننده را به آرامی داخل ویال تزریق کنید. ویال را به شدت تکان دهید یا بچرخانید تا سوسپانسیون یکنواخت حاصل شود. تعلیق ابری خواهد بود. سوسپانسیون به دست آمده حاوی آزاسیتیدین 25 میلی گرم در میلی لیتر خواهد بود. پس از بازسازی، سوسپانسیون را فیلتر نکنید. انجام این کار می تواند ماده فعال را حذف کند. آماده سازی برای تزریق فوری زیر جلدی: برای دوزهایی که به بیش از 1 ویال نیاز دارند، دوز را به طور مساوی بین سرنگ ها تقسیم کنید (مثلاً دوز 150 میلی گرم = 6 میلی لیتر، 2 سرنگ با 3 میلی لیتر در هر سرنگ) و در دو محل جداگانه تزریق کنید. به دلیل احتباس در ویال و سوزن، ممکن است خارج کردن تمام سوسپانسیون از ویال امکان پذیر نباشد. فرآورده را می توان تا 1 ساعت در دمای اتاق نگه داشت، اما باید ظرف 1 ساعت پس از آماده سازی مجدد مصرف شود. آماده سازی برای تزریق زیر جلدی تاخیری: محصول بازسازی شده را می توان در ویال نگهداری کرد یا داخل سرنگ کشید. برای دوزهایی که به بیش از 1 ویال نیاز دارند، دوز را به طور مساوی بین سرنگ ها تقسیم کنید (مثلاً دوز 150 میلی گرم = 6 میلی لیتر، 2 سرنگ با 3 میلی لیتر در هر سرنگ) و در دو محل جداگانه تزریق کنید. به دلیل احتباس در ویال و سوزن، ممکن است خارج کردن تمام سوسپانسیون از ویال امکان پذیر نباشد. محصول باید فوراً در یخچال نگهداری شود. هنگامی که آزاسیتیدین تزریقی با استفاده از آب تزریقی که در یخچال نگهداری نشده است، بازسازی می شود، محصول بازسازی شده را می توان تا 8 ساعت در شرایط یخچال (2 درجه سانتی گراد - 8 درجه سانتی گراد، 36 درجه فارنهایت - 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. هنگامی که آزاسیتیدین تزریقی با استفاده از آب تزریقی در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد، 36 درجه فارنهایت - 46 درجه فارنهایت) بازسازی می شود، محصول بازسازی شده را می توان تا 22 ساعت در شرایط یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد، 36 درجه فارنهایت - 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. پس از خارج کردن از شرایط یخچال، سوسپانسیون ممکن است تا 30 دقیقه قبل از تجویز در دمای اتاق متعادل شود. تجویز زیر جلدی برای تهیه یک سوسپانسیون همگن، محتویات سرنگ دوز باید بلافاصله قبل از تجویز مجدداً معلق شود. برای تعلیق مجدد، سرنگ را به شدت بین کف دست ها بچرخانید تا یک سوسپانسیون یکنواخت و کدر به دست آید. سوسپانسیون تزریقی آزاسیتیدین به صورت زیر جلدی تجویز می شود. محل های هر تزریق (ران، شکم یا بازو) را بچرخانید. تزریق های جدید باید حداقل یک اینچ از محل قدیمی انجام شود و هرگز در مناطقی که محل حساس، کبود، قرمز یا سفت است، تزریق نشود. پایداری سوسپانسیون: آزاسیتیدین تزریقی که با آب غیر یخچالی برای تزریق برای تزریق زیر جلدی ساخته شده است، ممکن است تا 1 ساعت در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) یا حداکثر تا 8 ساعت بین 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت و 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. هنگامی که با آب تزریقی در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد، 36 درجه فارنهایت - 46 درجه فارنهایت) ساخته می شود، ممکن است به مدت 22 ساعت بین 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت و 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود.

2.8 دستورالعمل برای تزریق داخل وریدی تعداد مناسب ویال های آزاسیتیدین برای تزریق را برای دستیابی به دوز مورد نظر دوباره بسازید. هر ویال را با 10 میلی لیتر آب استریل برای تزریق دوباره بسازید. ویال را به شدت تکان دهید یا بغلتانید تا تمام مواد جامد حل شوند. محلول به دست آمده حاوی آزاسیتیدین 10 میلی گرم در میلی لیتر خواهد بود. راه حل باید روشن باشد. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصول دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شود. مقدار مورد نیاز محلول تزریقی آزاسیتیدین را برای تحویل دوز مورد نظر برداشته و در کیسه انفوزیون 100-50 میلی لیتری از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد یا تزریق رینگر لاکتات تزریق کنید. ناسازگاری محلول داخل وریدی آزاسیتیدین تزریقی با محلول های دکستروز 5 درصد، هسپان یا محلول های حاوی بی کربنات ناسازگار است. این محلول ها پتانسیل افزایش سرعت تخریب آزاسیتیدین برای تزریق را دارند و بنابراین باید از مصرف آنها اجتناب شود. تجویز داخل وریدی محلول تزریقی آزاسیتیدین به صورت داخل وریدی تجویز می شود. دوز کل را در مدت 10 تا 40 دقیقه تجویز کنید. مصرف باید ظرف 1 ساعت پس از بازسازی ویال آزاسیتیدین برای تزریق کامل شود. پایداری محلول: آزاسیتیدین برای تزریق که برای تزریق داخل وریدی ساخته شده است، ممکن است در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، اما تجویز باید در عرض 1 ساعت پس از بازسازی کامل شود.

اشکال و قدرت‌های دارویی

آزاسیتیدین تزریقی به صورت پودر لیوفیلیزه در ویال های 100 میلی گرمی یک دوز عرضه می شود. پودر لیوفیلیزه در ویال های 100 میلی گرمی تک دوز (3).

موارد منع مصرف

تومورهای بدخیم کبدی پیشرفته (4.1). حساسیت به آزاسیتیدین یا مانیتول (4.2).

4.1 تومورهای بدخیم کبدی پیشرفته آزاسیتیدین برای تزریق در بیماران مبتلا به تومورهای بدخیم کبدی پیشرفته منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

4.2 حساسیت به آزاسیتیدین یا مانیتول آزاسیتیدین تزریقی در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به آزاسیتیدین یا مانیتول منع مصرف دارد.

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی: شمارش کامل خون (CBC) را مرتباً کنترل کنید (5.1). سمیت کبدی: بیمارانی که از قبل نارسایی شدید کبدی دارند در معرض خطر بیشتری برای سمیت هستند (5.2). سمیت کلیوی: بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را از نظر مسمومیت زیر نظر بگیرید زیرا آزاسیتیدین و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شوند (5.3). سندرم لیز تومور: آزاسیتیدین برای تزریق ممکن است باعث سندرم لیز تومور کشنده یا جدی شود، از جمله در بیماران مبتلا به MDS. ارزیابی خطر پایه و نظارت و درمان به صورت مناسب (5.4). خطر جنین- جنین: آزاسیتیدین برای تزریق می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و اجتناب از بارداری توصیه کنید (5.5).

5.1 کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی آزاسیتیدین باعث کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی می شود. حداقل قبل از هر چرخه دوز، شمارش کامل خون را برای پاسخ و/یا مسمومیت به طور مکرر بررسی کنید. پس از تجویز دوز توصیه شده برای چرخه اول، دوز را برای چرخه های بعدی بر اساس شمارش نادر و پاسخ هماتولوژیک تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.2 سمیت کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از قبل وجود داشته از آنجایی که آزاسیتیدین در بیمارانی که از قبل نارسایی شدید کبدی دارند به طور بالقوه سمیت کبدی دارد، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط لازم است. گزارش شده است که بیماران مبتلا به تومور گسترده به دلیل بیماری متاستاتیک، کمای کبدی پیشرونده و مرگ را در طول درمان آزاسیتیدین تجربه می کنند، به ویژه در چنین بیمارانی با آلبومین پایه کمتر از 30 گرم در لیتر. آزاسیتیدین در بیماران مبتلا به تومورهای بدخیم کبدی پیشرفته منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان و با هر سیکل، ترکیبات شیمیایی کبد را کنترل کنید. ایمنی و اثربخشی آزاسیتیدین در بیماران مبتلا به MDS و نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است زیرا این بیماران از آزمایشات بالینی حذف شدند.

5.3 سمیت کلیوی مسمومیت کلیوی از افزایش کراتینین سرم تا نارسایی کلیوی و مرگ در بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین داخل وریدی در ترکیب با سایر عوامل شیمی درمانی برای شرایط غیرMDS گزارش شده است. علاوه بر این، اسیدوز توبولار کلیوی، که به عنوان کاهش بی کربنات سرم به کمتر از mEq/L 20 در ارتباط با ادرار قلیایی و هیپوکالمی (پتاسیم سرم کمتر از mEq/L) تعریف می‌شود، در 5 بیمار مبتلا به CML تحت درمان با آزاسیتیدین و اتوپوزید ایجاد شد. قبل از شروع درمان و با هر سیکل، کراتینین و الکترولیت های سرم را کنترل کنید. اگر کاهش بی‌کربنات سرم کمتر از 20 میلی‌اکی‌والان در لیتر یا افزایش BUN یا کراتینین سرم به‌وجود آمد، دوز را کاهش دهید یا نگه‌دارید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت کلیوی باشند. همچنین آزاسیتیدین و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند. بنابراین، این بیماران را از نظر مسمومیت از نزدیک تحت نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) را ببینید]. بیماران مبتلا به MDS و نارسایی کلیوی از مطالعات بالینی حذف شدند.

5.4 سندرم لیز تومور آزاسیتیدین برای تزریق ممکن است باعث سندرم لیز تومور کشنده یا جدی شود، از جمله در بیماران مبتلا به MDS. سندرم لیز تومور ممکن است با وجود مصرف همزمان آلوپورینول رخ دهد. ارزیابی ریسک پایه و نظارت و درمان در صورت لزوم.

5.5 خطر جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته ها در حیوانات، آزاسیتیدین تزریقی در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. آزاسیتیدین که از طریق یک دوز داخل صفاقی (IP) منفرد به موش‌های باردار داده می‌شود که تقریباً 8 درصد از دوز توصیه‌شده روزانه انسان است، باعث مرگ و ناهنجاری جنین می‌شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با آزاسیتیدین تزریقی از بارداری خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. باید به مردان توصیه شود که در حین درمان با آزاسیتیدین برای تزریق، فرزندی نداشته باشند.

عوارض جانبی

عوارض جانبی زیر در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از قبل وجود داشته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] [3] توجه کنید. اقدامات احتیاطی (5.4) ] خطر جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های نامطلوب (از راه زیر جلدی یا داخل وریدی): تهوع، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، استفراغ، تب، لکوپنی، اسهال، اریتم محل تزریق، یبوست، نوتروپنی، اکیموز. شایع ترین عوارض جانبی از راه وریدی نیز شامل پتشی، ریگور، ضعف و هیپوکالمی بود. عوارض جانبی اغلب (بیش از 2%) که منجر به مداخله بالینی (زیر جلدی یا داخل وریدی) می شود: قطع: لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی. دوز نگهداری: لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، تب، تب، نوتروپنی. کاهش دوز: لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30٪) از راه زیر جلدی عبارتند از: تهوع، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، استفراغ، تب، لکوپنی، اسهال، اریتم محل تزریق، یبوست، نوتروپنی و اکیموز. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی از راه داخل وریدی نیز شامل پتشی، سختی، ضعف و هیپوکالمی بود (6.1). برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Breckenridge Pharmaceutical, Inc. در 1-800-367-3395 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ های کارآزمایی بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با آزاسیتیدین در 443 بیمار MDS از 4 مطالعه بالینی است. مطالعه 1 یک کارآزمایی کنترل شده با مراقبت حمایتی (تزریق زیر جلدی)، مطالعات 2 و 3 مطالعات تک بازویی (یکی با تزریق زیر جلدی و دیگری با تزریق داخل وریدی) و مطالعه 4 یک کارآزمایی تصادفی بین المللی (تزریق زیر جلدی) بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. در مطالعات 1، 2 و 3، در مجموع 268 بیمار در معرض آزاسیتیدین قرار گرفتند، از جمله 116 بیمار برای 6 سیکل (تقریباً 6 ماه) یا بیشتر و 60 بیمار برای بیش از 12 سیکل (تقریباً یک سال) در معرض آزاسیتیدین قرار گرفتند. آزاسیتیدین عمدتاً در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده با مراقبت حمایتی مورد مطالعه قرار گرفت (به ترتیب 150 و 118 نفر). جمعیت در مطالعات زیر جلدی (220=n) 23 تا 92 سال (میانگین 4/66 سال)، 68 درصد مرد و 94 درصد سفیدپوست و دارای MDS یا AML بودند. جمعیت در مطالعه داخل وریدی (48 نفر) 35 تا 81 سال (میانگین 1/63 سال)، 65 درصد مرد و 100 درصد سفیدپوست بودند. اکثر بیماران دوزهای متوسط روزانه بین 50 تا 100 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کردند. در مطالعه 4، در مجموع 175 بیمار مبتلا به MDS پرخطر (عمدتاً زیرگروه های RAEB و RAEB-T) در معرض آزاسیتیدین قرار گرفتند. از این بیماران، 119 نفر برای 6 سیکل یا بیشتر، و 63 نفر برای حداقل 12 سیکل در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی این جمعیت 1/68 سال (از 42 تا 83 سال)، 74 درصد مرد و 99 درصد سفیدپوست بودند. اکثر بیماران دوز روزانه 75 میلی گرم بر متر مربع آزاسیتیدین را دریافت کردند. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که حداقل در 5 درصد از بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین (زیر جلدی) در مطالعات 1 و 2 رخ می دهد. توجه به این نکته مهم است که مدت زمان قرار گرفتن در معرض برای گروه تحت درمان با آزاسیتیدین طولانی تر از گروه مشاهده بود: بیماران آزاسیتیدین را برای تزریق به مدت 4.1 ماه به طور میانگین در 6 ماه 1 بازو دریافت کردند. جدول 1: بیشترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥ 5.0٪ در همه بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین زیر جلدی؛ مطالعات 1 و 2) تعداد (%) بیماران دوره ترجیحی کلاس ارگان سیستم چندین عبارت از همان شرایط ترجیحی برای یک بیمار فقط یک بار در هر گروه درمانی شمارش می شود. همه آزاسیتیدین برای تزریق شامل واکنش های جانبی از همه بیمارانی است که در معرض آزاسیتیدین قرار گرفته اند، از جمله بیماران پس از عبور از مشاهدات. (N=220) مشاهده فقط شامل واکنش های نامطلوب از دوره مشاهده می شود. هرگونه عارضه جانبی پس از تلاقی آزاسیتیدین را حذف می کند. (N=92) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 153 (70) 59 (64) کم خونی تشدید شده 12 (6) 5 (5) نوتروپنی تب دار 36 (16) 4 (4) لکوپنی 106 (48) 27 (29) نوتروپنی 12 (3021) 144 (66) 42 (46) اختلالات گوارشی حساسیت به لمس شکم 26 (12) 1 (1) یبوست 74 (34) 6 (7) اسهال 80 (36) 13 (14) خونریزی لثه 21 (10) 4 (6) لثه (4) خونریزی 11 (5) 1 (1) تهوع 155 (71) 16 (17) استوماتیت 17 (8) 0 استفراغ 119 (54) 5 (5) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد قفسه سینه 36 (16) 5 (5) کبودی در محل تزریق 31 (7) محل تزریق 30 (7) در ناحیه تزریق گرانولوم محل تزریق 11 (5) 0 درد محل تزریق 50 (23) 0 تغییر رنگدانه محل تزریق 11 (5) 0 خارش محل تزریق 15 (7) 0 محل تزریق واکنش 30 (14) 0 تورم در محل تزریق 11 (5) 0 بی حالی 17 (8) 2 (2) ضعف 24 (11) 1 (1) پیرکسی 114 (52) 28 (30) عفونت ها و آلودگی ها نازوفارنژیت 32 (15) (15) 5 نئونیوم (1) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 28 (13) 4 (4) آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پس از خونریزی 13 (6) 1 (1) اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 45 (21) 6 (7) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 49 (22) 3 (3) درد دیواره قفسه سینه 11 (5) 0 میالژی 35 (16) 2 (2) اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 41 (19) 5 (5) سردرد 48 (22) 10 (22) اختلال اضطرابی 10 (10) 3 (3) بی خوابی 24 (11) 4 (4) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 64 (29) 11 (12) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خشکی پوست 11 (5) 1 (1) اکیموز 67 (31) 14 (15) اریتم 37 (17) 4 (4) راش 31 (14) 9 (10) ندول پوستی 11 (5) 1 (1) کهیر 13 (6) 1 (1) اختلالات عروقی هماتوم 19 (2) هیپوتنشن (9) 10 52 (24) 8 (9) جدول 2 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین در مطالعه 4 رخ می دهد. مشابه مطالعات 1 و 2 که در بالا توضیح داده شد، مدت زمان قرار گرفتن در معرض درمان با آزاسیتیدین در مقایسه با بهترین مراقبت های حمایتی (میانگین 7.5 ماه) طولانی تر بود (میانگین 12.2 ماه). جدول 2: بیشترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥ 5.0٪ در بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین و درصد واکنش های NCI CTC درجه 3/4). مطالعه 4) تعداد (%) بیماران هر درجه 3/4 کلاس ارگان سیستمی ترم ترجیحی گزارش های متعدد از همان اصطلاح ترجیحی از یک بیمار فقط یک بار در هر درمان شمارش شد. آزاسیتیدین برای تزریق (N=175) بهترین مراقبت های حمایتی فقط (N=102) آزاسیتیدین برای تزریق (N=175) بهترین مراقبت های حمایتی فقط (N=102) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 90 (51) 45 (44) 24 (14) 9 (14) Febrile14 (9) (10) 22 (13) 7 (7) لکوپنی 32 (18) 2 (2) 26 (15) 1 (1) نوتروپنی 115 (66) 29 (28) 107 (61) 22 (22) ترومبوسیتوپنی 122 (29) (24) (29) (20) 3 اختلالات گوارشی درد شکم 22 (13) 7 (7) 7 (4) 0 یبوست 88 (50) 8 (8) 2 (1) 0 سوء هاضمه 10 (6) 2 (2) 0 0 تهوع 84 (48) 12 (12) 3 (7) استفراغ 7 (2) اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق خستگی 42 (24) 12 (12) 6 (3) 2 (2) کبودی محل تزریق 9 (5) 0 0 0 اریتم محل تزریق 75 (43) 0 0 0 هماتوم محل تزریق 11 (6) 0 0 0 محل تزریق سفتی 9 (5) 0 0 0 درد محل تزریق 33 (19) 0 0 0 بثورات موضعی تزریق 10 (6) 0 0 0 واکنش محل تزریق 51 (29) 0 1 (1) 0 پیرکسی 53 (30) 18 (18) 8 (5) عفونت (5) عفونت R 1 (1) 0 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 16 (9) 4 (4) 3 (2) 0 عفونت دستگاه ادراری 15 (9) 3 (3) 3 (2) 0 بررسی ها کاهش وزن 14 (8) 0 1 (1) 0 متابولیسم و تغذیه اختلالات هیپوکالمی 11 (6) 3 (3) 3 (2) 3 (3) اختلالات سیستم عصبی بی حالی 13 (7) 2 (2) 0 1 (1) اختلالات روانپزشکی اضطراب 9 (5) 1 (1) 0 0 بی خوابی 15 (9) 3 (1) اختلال ادراری مجدد (3) 2 (2) 4 (2) 1 (1) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 26 (15) 5 (5) 6 (3) 2 (2) تنگی نفس فعالیتی 9 (5) 1 (1) 0 0 درد حلق و حلق 11 (6) 30 (3) 0 و اختلالات بافت زیر جلدی اریتم 13 (7) 3 (3) 0 0 پتشی 20 (11) 4 (4) 2 (1) 0 خارش 21 (12) 2 (2) 0 0 راش 18 (10) 1 (1) 0 0 اختلالات عروقی 11 (4) (2) فشار خون بالا (2) در مطالعات 1، 2 و 4 با تجویز زیر جلدی آزاسیتیدین، عوارض جانبی نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، تهوع، استفراغ، اسهال، یبوست و محل تزریق اریتم/واکنش با دوزهای بالاتر آزاسیتیدین برای تزریق، تمایل به افزایش بروز داشت. عوارض جانبی که در طول 1 تا 2 سیکل اول درمان زیر جلدی در مقایسه با دوره‌های بعدی بارزتر بودند شامل ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، کم خونی، تهوع، استفراغ، اریتم/درد/کبودی/واکنش در محل تزریق، یبوست، پتشی، بی‌هوشی، گیجی، کم‌خونی، گیجی، و گیجی بود. به نظر نمی رسد که هیچ واکنش نامطلوبی وجود نداشته باشد که در طول دوره درمان افزایش یافته باشد. به طور کلی، عوارض جانبی از نظر کیفی بین مطالعات داخل وریدی و زیر جلدی مشابه بود. عوارض جانبی که به نظر می رسد به طور خاص با مسیر تزریق داخل وریدی مرتبط باشد، شامل واکنش های محل انفوزیون (به عنوان مثال. اریتم یا درد) و واکنش های محل کاتتر (مانند عفونت، اریتم، یا خونریزی). در مطالعات بالینی آزاسیتیدین زیر جلدی یا داخل وریدی، عوارض جانبی جدی زیر با نرخ کمتر از 5% (و در جداول 1 یا 2 شرح داده نشده است) گزارش شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، نارسایی مغز استخوان، پان سیتوپنی اسپلنومگالی. اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب، ایست قلبی-تنفسی، کاردیومیوپاتی احتقانی. اختلالات چشمی: خونریزی چشم اختلالات گوارشی: دیورتیکولیت، خونریزی گوارشی، ملنا، آبسه پری رکتوم. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: خونریزی محل کاتتر، بدتر شدن سلامت عمومی جسمانی، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک. اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت. اختلالات سیستم ایمنی: شوک آنافیلاکتیک، حساسیت مفرط. عفونت ها و آلودگی ها: آبسه اندام، عفونت باکتریایی، سلولیت، بلاستومایکوز، عفونت محل تزریق، کلبسیلا سپسیس، سپسیس نوتروپنیک، فارنژیت استرپتوکوک، پنومونی کلبسیلا، سپسیس، شوک سپتیک، باکتریمی استافیلوکوک، عفونت استافیلوکوکوکوکوس، تا. اختلالات متابولیسم و تغذیه: کم آبی بدن. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: درد استخوان تشدید، ضعف عضلانی، گردن درد. نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص: لوسمی کوتیس. اختلالات سیستم عصبی: خونریزی مغزی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه. اختلالات کلیوی و ادراری: درد کمر، نارسایی کلیه. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: هموپتیزی، ارتشاح ریه، پنومونیت، دیسترس تنفسی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پیودرما گانگرنوزوم، خارش راش، سفتی پوست. روش های جراحی و پزشکی: کوله سیستکتومی. اختلالات عروقی: هیپوتانسیون ارتواستاتیک.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف آزاسیتیدین پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. - بیماری بینابینی ریه - سندرم لیز تومور - نکروز محل تزریق - سندرم سویت (درماتوز نوتروفیل تب دار حاد) - فاسییت نکروزان (شامل موارد کشنده) - سندرم تمایز

مصرف بیش از حد

یک مورد مصرف بیش از حد آزاسیتیدین در طول آزمایشات بالینی گزارش شد. یک بیمار پس از دریافت یک دوز وریدی تقریباً 290 میلی گرم بر متر مربع، تقریباً 4 برابر دوز اولیه توصیه شده، اسهال، تهوع و استفراغ را تجربه کرد. رویدادها بدون عواقب برطرف شدند و دوز صحیح روز بعد از سر گرفته شد. در صورت مصرف بیش از حد، بیمار باید با شمارش خون مناسب تحت نظر باشد و در صورت لزوم درمان حمایتی دریافت کند. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد آزاسیتیدین وجود ندارد.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: با توجه به اهمیت دارو برای مادر، شیردهی را قطع کنید (8.2).

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های آن در حیوانات، آزاسیتیدین می‌تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد استفاده از آزاسیتیدین در زنان باردار وجود ندارد. آزاسیتیدین تراتوژن بود و باعث مرگ جنین و جنین در حیوانات در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده روزانه برای انسان شد (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. میزان پیش زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی مطالعات سمیت جنینی اولیه در موش ها، 44 درصد فراوانی مرگ جنینی داخل رحمی (افزایش جذب) را پس از یک تزریق IP (داخل صفاقی) 6 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد از دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m 21) آزاسیتین نشان داد. ناهنجاری های رشدی در مغز در موش هایی که آزاسیتیدین را در روز پانزدهم بارداری یا قبل از آن با دوزهای ~ 3-12 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 4 تا 16 درصد دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) دریافت کردند، شناسایی شده است. در موش‌ها، آزاسیتیدین به وضوح جنینی سمی بود که در روزهای 8-4 حاملگی (پس از کاشت) با دوز 6 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد از دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) تزریق شد، اگرچه درمان در دوره قبل از لانه‌گزینی (در روزهای 1 تا 3 بارداری) هیچ تأثیری بر روی رحم نداشت. آزاسیتیدین پس از یک دوز IP منفرد 3 تا 12 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m 2) که در روزهای 9، 10، 11 یا 12 حاملگی داده شد، باعث ناهنجاری های متعدد جنینی در موش صحرایی شد. در این مطالعه، آزاسیتیدین باعث مرگ جنین در 39 mg/m2 و در 29 روز مصرف شد. 10; میانگین حیوانات زنده در هر بستر به 9 درصد از کنترل در بالاترین دوز در روز 9 بارداری کاهش یافت. ناهنجاری های جنینی شامل: ناهنجاری های CNS (اگزنسفالی/انسفالوسل)، ناهنجاری های اندام (میکروملیا، پای چاقویی، سینداکتیلی، اولیگوداکتیلی)، و غیره (میکروگناتیا، گاستروسکیسیس، شکم ریب).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آزاسیتیدین در شیر انسان، اثرات آزاسیتیدین بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آزاسیتیدین بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجا که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای آزاسیتیدین در مطالعات حیوانی [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید] و پتانسیل واکنش های جانبی جدی در نوزادان شیرده از آزاسیتیدین، به بیماران توصیه می شود در طول درمان با آزاسیتیدین از شیردهی خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، آزاسیتیدین برای تزریق می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع تزریق آزاسیتیدین بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان بالقوه باروری توصیه کنید در طول درمان با آزاسیتیدین تزریقی از بارداری خودداری کنند. مردان مردانی که شرکای جنسی زن با پتانسیل باروری دارند نباید صاحب فرزند شوند و باید در طول درمان با آزاسیتیدین تزریقی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. ناباروری بر اساس داده های حیوانی، آزاسیتیدین می تواند بر باروری مردان یا زنان تأثیر بگذارد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع بیماران در مطالعات 1، 2 و 3، 62٪ 65 سال و بالاتر و 21٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. علاوه بر این، هیچ تفاوتی در فراوانی عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر وجود نداشت. از 179 بیمار تصادفی سازی شده با آزاسیتیدین در مطالعه 4، 68٪ 65 سال و بالاتر و 21٪ 75 سال و بالاتر بودند. داده های بقای بیماران 65 سال و بالاتر با نتایج بقای کلی مطابقت داشت. اکثر عوارض جانبی در فرکانس های مشابه در بیماران کمتر از 65 سال و بیماران 65 سال و بالاتر رخ داده است. در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه بیشتر است. عملکرد کلیه را در این بیماران کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) را ببینید].

بارداری

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های آن در حیوانات، آزاسیتیدین می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد استفاده از آزاسیتیدین در زنان باردار وجود ندارد. آزاسیتیدین تراتوژن بود و باعث مرگ جنین و جنین در حیوانات در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده روزانه برای انسان شد (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. میزان پیش زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی مطالعات سمیت جنینی اولیه در موش ها، 44 درصد فراوانی مرگ جنینی داخل رحمی (افزایش جذب) را پس از یک تزریق IP (داخل صفاقی) 6 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد از دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m 21) آزاسیتین نشان داد. ناهنجاری های رشدی در مغز در موش هایی که آزاسیتیدین را در روز پانزدهم بارداری یا قبل از آن با دوزهای ~ 3-12 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 4 تا 16 درصد دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) دریافت کردند، شناسایی شده است. در موش‌ها، آزاسیتیدین به وضوح جنینی سمی بود که در روزهای 8-4 حاملگی (پس از کاشت) با دوز 6 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد از دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) تزریق شد، اگرچه درمان در دوره قبل از لانه‌گزینی (در روزهای 1 تا 3 بارداری) هیچ تأثیری بر روی رحم نداشت. آزاسیتیدین پس از یک دوز IP منفرد 3 تا 12 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m 2) که در روزهای 9، 10، 11 یا 12 حاملگی داده شد، باعث ناهنجاری های متعدد جنینی در موش صحرایی شد. در این مطالعه، آزاسیتیدین باعث مرگ جنین در 39 mg/m2 و در 29 روز مصرف شد. 10; میانگین حیوانات زنده در هر بستر به 9 درصد از کنترل در بالاترین دوز در روز 9 بارداری کاهش یافت. ناهنجاری های جنینی شامل: ناهنجاری های CNS (اگزنسفالی/انسفالوسل)، ناهنجاری های اندام (میکروملیا، پای چاقویی، سینداکتیلی، اولیگوداکتیلی)، و غیره (میکروگناتیا، گاستروسکیسیس، شکم ریب).

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از مجموع بیماران در مطالعات 1، 2 و 3، 62 درصد 65 سال و بالاتر و 21 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. علاوه بر این، هیچ تفاوتی در فراوانی عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر وجود نداشت. از 179 بیمار تصادفی سازی شده با آزاسیتیدین در مطالعه 4، 68٪ 65 سال و بالاتر و 21٪ 75 سال و بالاتر بودند. داده های بقای بیماران 65 سال و بالاتر با نتایج بقای کلی مطابقت داشت. اکثر عوارض جانبی در فرکانس های مشابه در بیماران کمتر از 65 سال و بیماران 65 سال و بالاتر رخ داده است. در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه بیشتر است. عملکرد کلیه را در این بیماران کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) را ببینید].

توضیحات

آزاسیتیدین برای تزریق حاوی آزاسیتیدین است که یک آنالوگ نوکلئوزید پیریمیدین سیتیدین است. آزاسیتیدین 4-آمینو-1-β-D-ریبوفورانوزیل-s-تریازین-2(1H)-one است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: فرمول تجربی C 8 H 12 N 4 O 5 است. وزن مولکولی آن 244 است. آزاسیتیدین یک جامد سفید تا مایل به سفید است. آزاسیتیدین در استون، اتانول و متیل اتیل کتون نامحلول بود. کمی محلول در اتانول/آب (50/50)، پروپیلن گلیکول و پلی اتیلن گلیکول. کم محلول در آب، اکتانول اشباع شده در آب، 5% دکستروز در آب، N-methyl-2-pyrrolidone، نرمال سالین و 5% Tween 80 در آب. و محلول در دی متیل سولفوکسید (DMSO). محصول نهایی به شکل استریل برای بازسازی به عنوان سوسپانسیون برای تزریق زیر جلدی یا بازسازی به عنوان محلول با رقت بیشتر برای انفوزیون داخل وریدی عرضه می شود. ویال های آزاسیتیدین برای تزریق حاوی 100 میلی گرم آزاسیتیدین و 100 میلی گرم مانیتول به عنوان پودر لیوفیلیزه استریل است. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر آزاسیتیدین برای تزریق یک آنالوگ نوکلئوزیدی پیریمیدین سیتیدین است. اعتقاد بر این است که آزاسیتیدین تزریقی با ایجاد هیپومتیلاسیون DNA و سمیت سلولی مستقیم روی سلول های خونساز غیرطبیعی در مغز استخوان، اثرات ضد نئوپلاستیک خود را اعمال می کند. غلظت آزاسیتیدین مورد نیاز برای حداکثر مهار متیلاسیون DNA در شرایط آزمایشگاهی باعث سرکوب عمده سنتز DNA نمی شود. هیپومتیلاسیون ممکن است عملکرد طبیعی را به ژن هایی که برای تمایز و تکثیر حیاتی هستند بازگرداند. اثرات سیتوتوکسیک آزاسیتیدین باعث مرگ سلول‌هایی می‌شود که به سرعت تقسیم می‌شوند، از جمله سلول‌های سرطانی که دیگر به مکانیسم‌های کنترل رشد طبیعی پاسخ نمی‌دهند. سلول های غیر تکثیر شونده نسبتاً به آزاسیتیدین حساس نیستند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک آزاسیتیدین در 6 بیمار MDS پس از یک دوز زیر جلدی 75 میلی گرم بر متر مربع و یک دوز داخل وریدی 75 میلی گرم بر متر مربع مطالعه شد. جذب آزاسیتیدین پس از تزریق زیر جلدی به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت آزاسیتیدین پلاسما 403 ± 750 نانوگرم در میلی لیتر در 0.5 ساعت رخ داد. توزیع فراهمی زیستی آزاسیتیدین زیر جلدی نسبت به آزاسیتیدین داخل وریدی بر اساس سطح زیر منحنی تقریباً 89 درصد است. میانگین حجم توزیع پس از تزریق داخل وریدی 26 ± 76 لیتر است. میانگین کلیرانس زیر جلدی ظاهری 49 ± 167 لیتر در ساعت و میانگین نیمه عمر پس از تزریق زیر جلدی 8 ± 41 دقیقه است. AUC و C max تجویز زیر جلدی آزاسیتیدین در 21 بیمار مبتلا به سرطان تقریباً متناسب با دوز در محدوده 25 تا 100 میلی گرم بر متر مربع بود. دوزهای متعدد در رژیم دوز توصیه شده منجر به تجمع دارو نمی شود. حذف مطالعات منتشر شده نشان می دهد که دفع ادراری راه اصلی حذف آزاسیتیدین و متابولیت های آن است. پس از تجویز داخل وریدی آزاسیتیدین رادیواکتیو به 5 بیمار سرطانی، دفع تجمعی ادرار 85 درصد دوز رادیواکتیو بود. دفع مدفوع کمتر از 1٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در طول 3 روز را تشکیل می دهد. میانگین دفع رادیواکتیویته در ادرار پس از تجویز زیر جلدی 14 C-azacitidine 50٪ بود. میانگین نیمه عمر حذف رادیواکتیویته کل (آزاسیتیدین و متابولیت های آن) پس از تزریق داخل وریدی و زیر جلدی، حدود 4 ساعت مشابه بود. جمعیت های خاص در بیماران مبتلا به سرطان، فارماکوکینتیک آزاسیتیدین در 6 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه) و 6 بیمار با نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) پس از دوز روزانه زیر جلدی (روزهای 1 تا 5) با دوز 725 میلی گرم در روز مقایسه شد. نارسایی شدید کلیوی، قرار گرفتن در معرض آزاسیتیدین را تقریباً 70٪ پس از یکبار و 41٪ پس از چندین تجویز زیر جلدی افزایش داد. این افزایش مواجهه با افزایش عوارض جانبی ارتباطی نداشت. قرار گرفتن در معرض مشابه قرار گرفتن در معرض در بیماران با عملکرد کلیوی نرمال دریافت 100 میلی گرم بر متر مربع بود. بنابراین، تغییر دوز چرخه 1 توصیه نمی شود. اثرات نارسایی کبدی، جنسیت، سن یا نژاد بر فارماکوکینتیک آزاسیتیدین مطالعه نشده است. تداخلات دارویی و دارویی هیچ مطالعه رسمی بالینی تداخل دارویی با آزاسیتیدین انجام نشده است. یک مطالعه آزمایشگاهی انکوباسیون آزاسیتیدین در فراکسیون های کبد انسان نشان داد که آزاسیتیدین ممکن است توسط کبد متابولیزه شود. اینکه آیا متابولیسم آزاسیتیدین ممکن است توسط مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های شناخته شده آنزیم میکروزومی تحت تأثیر قرار گیرد، مطالعه نشده است. یک مطالعه آزمایشگاهی با سلول‌های کبدی کشت‌شده انسانی نشان داد که آزاسیتیدین در غلظت‌های تا 100 میکرومولار (IV C max = 10.6 میکرومولار) هیچ گونه مهاری برای CYP2B6 و CYP2C8 ایجاد نمی‌کند. پتانسیل آزاسیتیدین برای مهار سایر آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) شناخته شده نیست. مطالعات آزمایشگاهی با سلول های کبدی کشت شده انسانی نشان می دهد که آزاسیتیدین در غلظت های 1.0 میکرومولار تا 100 میکرومولار CYP 1A2، 2C19، یا 3A4/5 را القا نمی کند.

مکانیسم اثر

آزاسیتیدین برای تزریق یک آنالوگ نوکلئوزیدی پیریمیدین سیتیدین است. اعتقاد بر این است که آزاسیتیدین تزریقی با ایجاد هیپومتیلاسیون DNA و سمیت سلولی مستقیم روی سلول های خونساز غیرطبیعی در مغز استخوان، اثرات ضد نئوپلاستیک خود را اعمال می کند. غلظت آزاسیتیدین مورد نیاز برای حداکثر مهار متیلاسیون DNA در شرایط آزمایشگاهی باعث سرکوب عمده سنتز DNA نمی شود. هیپومتیلاسیون ممکن است عملکرد طبیعی را به ژن هایی که برای تمایز و تکثیر حیاتی هستند بازگرداند. اثرات سیتوتوکسیک آزاسیتیدین باعث مرگ سلول‌هایی می‌شود که به سرعت تقسیم می‌شوند، از جمله سلول‌های سرطانی که دیگر به مکانیسم‌های کنترل رشد طبیعی پاسخ نمی‌دهند. سلول های غیر تکثیر شونده نسبتاً به آزاسیتیدین حساس نیستند.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک آزاسیتیدین در 6 بیمار MDS پس از یک دوز زیر جلدی 75 میلی گرم بر متر مربع و یک دوز داخل وریدی 75 میلی گرم بر متر مربع مطالعه شد. جذب آزاسیتیدین پس از تزریق زیر جلدی به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت آزاسیتیدین پلاسما 403 ± 750 نانوگرم در میلی لیتر در 0.5 ساعت رخ داد. توزیع فراهمی زیستی آزاسیتیدین زیر جلدی نسبت به آزاسیتیدین داخل وریدی بر اساس سطح زیر منحنی تقریباً 89 درصد است. میانگین حجم توزیع پس از تزریق داخل وریدی 26 ± 76 لیتر است. میانگین کلیرانس زیر جلدی ظاهری 49 ± 167 لیتر در ساعت و میانگین نیمه عمر پس از تزریق زیر جلدی 8 ± 41 دقیقه است. AUC و C max تجویز زیر جلدی آزاسیتیدین در 21 بیمار مبتلا به سرطان تقریباً متناسب با دوز در محدوده 25 تا 100 میلی گرم بر متر مربع بود. دوزهای متعدد در رژیم دوز توصیه شده منجر به تجمع دارو نمی شود. حذف مطالعات منتشر شده نشان می دهد که دفع ادراری راه اصلی حذف آزاسیتیدین و متابولیت های آن است. پس از تجویز داخل وریدی آزاسیتیدین رادیواکتیو به 5 بیمار سرطانی، دفع تجمعی ادرار 85 درصد دوز رادیواکتیو بود. دفع مدفوع کمتر از 1٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در طول 3 روز را تشکیل می دهد. میانگین دفع رادیواکتیویته در ادرار پس از تجویز زیر جلدی 14 C-azacitidine 50٪ بود. میانگین نیمه عمر حذف رادیواکتیویته کل (آزاسیتیدین و متابولیت های آن) پس از تزریق داخل وریدی و زیر جلدی، حدود 4 ساعت مشابه بود. جمعیت های خاص در بیماران مبتلا به سرطان، فارماکوکینتیک آزاسیتیدین در 6 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه) و 6 بیمار با نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) پس از دوز روزانه زیر جلدی (روزهای 1 تا 5) با دوز 725 میلی گرم در روز مقایسه شد. نارسایی شدید کلیوی، قرار گرفتن در معرض آزاسیتیدین را تقریباً 70٪ پس از یکبار و 41٪ پس از چندین تجویز زیر جلدی افزایش داد. این افزایش مواجهه با افزایش عوارض جانبی ارتباطی نداشت. قرار گرفتن در معرض مشابه قرار گرفتن در معرض در بیماران با عملکرد کلیوی نرمال دریافت 100 میلی گرم بر متر مربع بود. بنابراین، تغییر دوز چرخه 1 توصیه نمی شود. اثرات نارسایی کبدی، جنسیت، سن یا نژاد بر فارماکوکینتیک آزاسیتیدین مطالعه نشده است. تداخلات دارویی و دارویی هیچ مطالعه رسمی بالینی تداخل دارویی با آزاسیتیدین انجام نشده است. یک مطالعه آزمایشگاهی انکوباسیون آزاسیتیدین در فراکسیون های کبد انسان نشان داد که آزاسیتیدین ممکن است توسط کبد متابولیزه شود. اینکه آیا متابولیسم آزاسیتیدین ممکن است توسط مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های شناخته شده آنزیم میکروزومی تحت تأثیر قرار گیرد، مطالعه نشده است. یک مطالعه آزمایشگاهی با سلول‌های کبدی کشت‌شده انسانی نشان داد که آزاسیتیدین در غلظت‌های تا 100 میکرومولار (IV C max = 10.6 میکرومولار) هیچ گونه مهاری برای CYP2B6 و CYP2C8 ایجاد نمی‌کند. پتانسیل آزاسیتیدین برای مهار سایر آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) شناخته شده نیست. مطالعات آزمایشگاهی با سلول های کبدی کشت شده انسانی نشان می دهد که آزاسیتیدین در غلظت های 1.0 میکرومولار تا 100 میکرومولار CYP 1A2، 2C19، یا 3A4/5 را القا نمی کند.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری سرطانزایی بالقوه آزاسیتیدین در موش و موش صحرایی مورد بررسی قرار گرفت. تومورهای سیستم خونساز ناشی از آزاسیتیدین در موشهای ماده با دوز 2.2 میلی گرم بر کیلوگرم (6.6 میلی گرم بر متر مربع، تقریباً 8 درصد دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) سه بار در هفته به مدت 52 هفته به صورت IP تجویز شد. افزایش بروز تومورها در سیستم لنفورتیکولی، ریه، غدد پستانی و پوست در موش‌های تحت درمان با آزاسیتیدین IP با دوز mg/kg 2.0 (6.0 میلی‌گرم بر متر مربع، تقریباً 8 درصد دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) یک بار در هفته به مدت 50 هفته مشاهده شد. یک مطالعه تومورزایی در موش‌ها که دو بار در هفته با دوز 15 یا 60 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 20 تا 80 درصد دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) مصرف می‌شد، افزایش بروز تومورهای بیضه را در مقایسه با گروه شاهد نشان داد. پتانسیل جهش زایی و کلاستوژنیک آزاسیتیدین در سیستم های باکتریایی آزمایشگاهی سالمونلا تیفی موریوم سویه های TA100 و چندین سویه trpE8، سویه های اشرشیاکلی WP14 Pro، WP3103P، WP3104P، و CC103 مورد آزمایش قرار گرفت. در روش آزمایشگاهی جهش ژنی رو به جلو در سلول‌های لنفوم موش و سلول‌های لنفوبلاست انسانی. و در یک روش آزمایشگاهی میکرونوکلئوس در سلول‌های لنفوم L5178Y موش و سلول‌های جنین همستر سوریه. آزاسیتیدین در سیستم سلولی باکتریایی و پستانداران جهش زا بود. اثر کلاستوژنیک آزاسیتیدین با القای ریز هسته‌ها در سلول‌های موش L5178Y و سلول‌های جنین همستر سوریه نشان داده شد. تجویز آزاسیتیدین به موش‌های نر با دوز 9/9 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 9 درصد دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) روزانه به مدت 3 روز قبل از جفت‌گیری با موش‌های ماده درمان‌نشده منجر به کاهش باروری و از دست دادن فرزندان در طول رشد جنینی و پس از تولد شد. درمان موش‌های نر 3 بار در هفته به‌مدت 11 یا 16 هفته با دوزهای 30-15 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 20 تا 40 درصد، دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m 2) منجر به کاهش وزن بیضه‌ها و اپیدیدیمیدها و کاهش میزان از دست دادن اسپرم‌های ماده و افزایش میزان از دست دادن اسپرم‌های ماده شد. در یک مطالعه مرتبط، موش‌های نر تحت درمان به مدت 16 هفته با 24 میلی‌گرم بر مترمربع، باعث افزایش جنین‌های غیرطبیعی در ماده‌های جفت‌شده در روز دوم بارداری شد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار سمیت کبدی در بیماران با نارسایی شدید کبدی از قبل وجود داشته به بیماران دستور دهید تا پزشک خود را در مورد هر گونه بیماری زمینه ای کبدی مطلع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مسمومیت کلیوی به بیماران دستور دهید که پزشک خود را در مورد هر گونه بیماری کلیوی زمینه ای مطلع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. خطرات جنینی- جنینی زنان باردار را در مورد خطر بالقوه برای جنین راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در طول درمان با آزاسیتیدین تزریقی از بارداری خودداری کنند. به مردان دارای شرکای جنسی زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که فرزندی نداشته باشند و در طول درمان با آزاسیتیدین تزریقی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. به بیماران توصیه کنید که بارداری را فوراً به پزشکان خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به بیماران توصیه کنید هنگام دریافت آزاسیتیدین برای تزریق از شیردهی خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

شرایط نگهداری

ذخیره سازی ویال های بازسازی نشده را در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار در دمای 15-30 درجه سانتی گراد (59-86 درجه فارنهایت) مجاز است (به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید).