آزاسیتیدین برای

آزاسیتیدین را جایگزین آزاسیتیدین خوراکی برای تزریق نکنید. موارد مصرف و رژیم دوز آزاسیتیدین برای تزریق با آزاسیتیدین خوراکی متفاوت است (2.1، 5.1). MDS: دوز شروع توصیه شده برای اولین چرخه درمان، برای همه بیماران بدون توجه به مقادیر پایه هماتولوژی، آزاسیتیدین برای تزریق 75 میلی گرم بر متر مربع در روز به مدت 7 روز است که به صورت تزریق زیر جلدی یا انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. اطلاعات کامل نسخه را برای برنامه برای چرخه های بعدی مشاهده کنید. پیش دارو برای تهوع و استفراغ (2.2). تا زمانی که بیمار به سود خود ادامه دهد، درمان را ادامه دهید (2.3). همه بیماران را از نظر پاسخ خونی و سمیت کلیوی تحت نظر بگیرید. به تأخیر انداختن یا کاهش دوز در صورت لزوم (2.3، 2.6، 2.7).

2.1 اطلاعات مهم در مورد تجویز آزاسیتیدین را جایگزین آزاسیتیدین خوراکی برای تزریق نکنید. نشانه ها و رژیم دوز آزاسیتیدین تزریقی با آزاسیتیدین خوراکی متفاوت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] 2.2 اولین چرخه درمانی برای بزرگسالان دوز شروع توصیه شده برای اولین چرخه درمان، برای همه بیماران صرف نظر از مقادیر پایه هماتولوژی، 75 میلی گرم در هر روز به ازای هر 200 میلی گرم در هر روز، 75 میلی گرم در هر دوز پایین تر از آن است. روز بیماران را برای تهوع و استفراغ پیش درمان کنید. قبل از اولین دوز، شمارش کامل خون، مواد شیمیایی کبد و کراتینین سرم را دریافت کنید.

2.3 چرخه های درمانی بعدی برای بزرگسالان سیکل ها را هر 4 هفته تکرار کنید. در صورتی که پس از 2 سیکل درمانی اثر مفیدی مشاهده نشود و سمیتی غیر از حالت تهوع و استفراغ رخ نداده باشد، ممکن است دوز به 100 میلی گرم بر متر مربع افزایش یابد. توصیه می شود که بیماران حداقل 4 تا 6 سیکل تحت درمان قرار گیرند. با این حال، پاسخ کامل یا جزئی ممکن است به چرخه های درمانی اضافی نیاز داشته باشد. تا زمانی که بیمار به نفع خود ادامه دهد، درمان ممکن است ادامه یابد. بیماران را از نظر پاسخ خونی و سمیت کلیوی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] و در صورت لزوم دوز را به تأخیر بیندازید یا کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.5 تنظیم دوز بر اساس مقادیر آزمایشگاهی هماتولوژی برای بیماران بزرگسال با شروع درمان (شروع درمان) WBC بیشتر یا مساوی 3x10 9 /L، ANC بیشتر یا مساوی 1.5x10 9 /L، و پلاکت های بزرگتر یا مساوی 75x109 /L، بر اساس هر چرخه داده شده، دوز را تنظیم کنید. Nadir شمارش ٪ دوز در دوره بعدی ANC (x10 9 / L) پلاکت (x10 9 / L) کمتر از 0.5 کمتر از 25 50% 0.5 -1.5 25-50 67% بیشتر از 1.5 بزرگتر از 50 100% کمتر از BC / 100% برای بیماران بزرگسال که خط پایه x1 است. ANC کمتر از 1.5 x 10 9 / L، یا پلاکت کمتر از 75 x 10 9 / L، تنظیم دوز پایه بر روی شمارش نادر و سلولی بودن بیوپسی مغز استخوان در زمان نادر همانطور که در زیر ذکر شد، مگر اینکه بهبود واضحی در تمایز وجود داشته باشد (درصد گرانولوسیت های بالغ بیشتر است و ANC بیشتر از شروع آن دوره است) در زمان چرخه بعدی، در این صورت دوز فعلی را ادامه دهید. WBC یا پلاکت نادر درصد کاهش در شمارش از پایه سلولی بیوپسی مغز استخوان در زمان نادر (%) 30-60 15-30 کمتر از 15 درصد دوز در دوره بعدی 50-75 100 50 33 بیشتر از 75 75 50 33 بیشتر از 75 75 50 33 اگر در جدول بعدی در 8 روز تعریف شده است، به عنوان یک دوره بعدی تعریف شده است. شروع دوره قبل، مشروط بر اینکه هم تعداد WBC و هم تعداد پلاکت ها بیشتر از 25٪ باشد. بالای نادر و بالا آمدن. اگر تا روز 28 افزایش بیش از 25 درصد بالاتر از نادر مشاهده نشد، هر 7 روز یک بار ارزیابی مجدد انجام شود. اگر تا روز 42 افزایش 25 درصدی مشاهده نشد، دوز برنامه ریزی شده را 50 درصد کاهش دهید. اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.6 تنظیم دوز بر اساس الکترولیت های سرم و سمیت کلیوی اگر کاهش غیر قابل توضیح در سطوح بی کربنات سرم به کمتر از 20 میلی اکی والان در لیتر رخ داد، دوز را برای دوره بعدی 50 درصد کاهش دهید. به طور مشابه، اگر افزایش غیرقابل توضیح BUN یا کراتینین سرم رخ داد، چرخه بعدی را تا زمانی که مقادیر به حالت طبیعی یا پایه بازگردند به تاخیر بیاندازید و دوز را تا 50 درصد برای دوره بعدی کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.7 استفاده در بیماران سالمند آزاسیتیدین و متابولیت های آن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر واکنش های سمی به این دارو در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی ممکن است بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، دوز را با دقت انتخاب کنید و عملکرد کلیه را کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید.

2.8 آماده سازی آزاسیتیدین برای تزریق آزاسیتیدین برای تزریق یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 ویال تزریقی آزاسیتیدین تک دوز بوده و حاوی هیچ گونه مواد نگهدارنده نیست. بخش‌های استفاده نشده هر ویال را به‌درستی دور بریزید [به نحوه عرضه/نگه‌داری و نگهداری (16) مراجعه کنید]. هیچ بخش استفاده نشده ای را برای مدیریت بعدی ذخیره نکنید.

2.9 دستورالعمل برای تزریق زیر جلدی آزاسیتیدین را برای تزریق به صورت آسپتیک با 4 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP برای به دست آوردن غلظت 25 میلی گرم در میلی لیتر بازسازی کنید. رقیق کننده را به آرامی داخل ویال تزریق کنید. ویال را به شدت تکان دهید یا بچرخانید تا سوسپانسیون یکنواخت حاصل شود. تعلیق ابری خواهد بود. پس از بازسازی، سوسپانسیون را فیلتر نکنید. انجام این کار می تواند ماده فعال را حذف کند. آماده سازی برای تزریق فوری زیر جلدی: برای دوزهایی که به بیش از 1 ویال نیاز دارند، دوز را به طور مساوی بین سرنگ ها تقسیم کنید (مثلاً دوز 150 میلی گرم = 6 میلی لیتر، 2 سرنگ با 3 میلی لیتر در هر سرنگ) و در دو محل جداگانه تزریق کنید. به دلیل احتباس در ویال و سوزن، ممکن است خارج کردن تمام سوسپانسیون از ویال امکان پذیر نباشد. فرآورده را می توان تا 1 ساعت در دمای اتاق نگه داشت، اما باید ظرف 1 ساعت پس از آماده سازی مجدد مصرف شود. آماده سازی برای تزریق زیر جلدی تاخیری: محصول بازسازی شده را می توان در ویال نگهداری کرد یا داخل سرنگ کشید. برای دوزهایی که به بیش از 1 ویال نیاز دارند، دوز را به طور مساوی بین سرنگ ها تقسیم کنید (مثلاً دوز 150 میلی گرم = 6 میلی لیتر، 2 سرنگ با 3 میلی لیتر در هر سرنگ) و در دو محل جداگانه تزریق کنید. به دلیل احتباس در ویال و سوزن، ممکن است خارج کردن تمام سوسپانسیون از ویال امکان پذیر نباشد. محصول باید فوراً در یخچال نگهداری شود. جدول 2 را برای جدول زمانی ذخیره سازی پایداری سوسپانسیون بر اساس دمای رقیق کننده برای تزریق زیر جلدی تاخیری ببینید. پس از خارج کردن از شرایط یخچال، سوسپانسیون ممکن است تا 30 دقیقه قبل از تجویز در دمای اتاق متعادل شود. تجویز زیر جلدی برای تهیه یک سوسپانسیون همگن، محتویات سرنگ دوز باید بلافاصله قبل از تجویز مجدداً معلق شود. برای تعلیق مجدد، سرنگ را به شدت بین کف دست ها بچرخانید تا یک سوسپانسیون یکنواخت و کدر به دست آید. سوسپانسیون تزریقی آزاسیتیدین به صورت زیر جلدی تجویز می شود. محل های هر تزریق (ران، شکم یا بازو) را بچرخانید. تزریق های جدید باید حداقل یک اینچ از محل قدیمی انجام شود و هرگز در مناطقی که محل حساس، کبود، قرمز یا سفت است، تزریق نشود. جدول 2 پایداری تعلیق: جدول زمانی ذخیره سازی بر اساس دمای رقیق کننده برای ذخیره سازی پایداری تعلیق: پایداری تعلیق جدول‌های زمانی ذخیره‌سازی رقیق‌کننده دما/مدت نگهداری دمای اتاق (25 درجه سانتی‌گراد / 77 درجه فارنهایت) آب استریل برای تزریق، USP در دمای اتاق در دمای 25 درجه سانتی‌گراد (77 درجه فارنهایت) حداکثر تا 1 ساعت یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا حداکثر 46 ساعت در یخچال نگهداری شود. آب سرد (2 تا 8 درجه سانتی گراد / 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) آب استریل برای تزریق، USP در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 22 ساعت نگهداری شود.

2.10 دستورالعمل تجویز داخل وریدی محصول دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر بصری بررسی شود. اگر شواهدی از ذرات معلق یا تغییر رنگ وجود دارد از محصول استفاده نکنید. بیماران بزرگسال مبتلا به MDS برای دستیابی به دوز مورد نظر، تعداد مناسب ویال های آزاسیتیدین برای تزریق را مجدداً تهیه کنند. هر ویال را با 10 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بازسازی کنید. ویال را به شدت تکان دهید یا بغلتانید تا تمام مواد جامد حل شوند. محلول به دست آمده حاوی آزاسیتیدین 10 میلی گرم در میلی لیتر خواهد بود. راه حل باید روشن باشد. مقدار مورد نیاز محلول تزریقی آزاسیتیدین را برای تحویل دوز مورد نظر برداشته و در کیسه انفوزیون 50 تا 100 میلی لیتری حاوی 0.9% کلرید سدیم تزریقی، USP یا Lactated Ringer's Injection، USP تزریق کنید. ناسازگاری محلول داخل وریدی آزاسیتیدین برای تزریق با تزریق دکستروز 5 درصد، محلول های USP، Hespan یا محلول هایی که حاوی بی کربنات هستند ناسازگار است. این محلول ها پتانسیل افزایش سرعت تخریب آزاسیتیدین تزریقی را دارند و بنابراین باید از مصرف آنها اجتناب شود. تجویز داخل وریدی محلول تزریقی آزاسیتیدین به صورت داخل وریدی تجویز می شود. دوز کل را در مدت 10 تا 40 دقیقه تجویز کنید. مصرف باید ظرف 1 ساعت پس از بازسازی ویال آزاسیتیدین برای تزریق کامل شود. پایداری محلول: آزاسیتیدین تزریقی که برای تزریق داخل وریدی ساخته شده و رقیق شده است، ممکن است در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، اما تجویز باید ظرف 1 ساعت پس از بازسازی کامل شود. اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات جایگزینی با سایر محصولات آزاسیتیدین: آزاسیتیدین را جایگزین آزاسیتیدین خوراکی نکنید (2.1، 5.1). کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی: شمارش کامل خون (CBC) را مرتباً کنترل کنید (5.2). سمیت کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از قبل در معرض خطر بیشتری برای سمیت هستند (5.3). مسمومیت کلیوی: بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را از نظر مسمومیت کنترل کنید زیرا آزاسیتیدین و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شوند (5.4). سندرم لیز تومور: آزاسیتیدین ممکن است باعث سندرم لیز تومور کشنده یا جدی شود، از جمله در بیماران مبتلا به MDS. ارزیابی خطر پایه و نظارت و درمان در صورت مناسب (5.5). سمیت جنینی: آزاسیتیدین می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران زن و بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.6).

5.1 خطرات جایگزینی با سایر محصولات آزاسیتیدین به دلیل تفاوت های اساسی در پارامترهای فارماکوکینتیک [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، دوز و برنامه توصیه شده برای آزاسیتیدین تزریقی با محصولات خوراکی آزاسیتیدین متفاوت است. درمان بیمارانی که از آزاسیتیدین برای تزریق در دوز توصیه شده آزاسیتیدین خوراکی استفاده می کنند ممکن است منجر به یک واکنش جانبی کشنده شود. درمان بیمارانی که از آزاسیتیدین خوراکی در دوزهای توصیه شده برای آزاسیتیدین استفاده می کنند ممکن است مؤثر نباشد. آزاسیتیدین را برای تزریق جایگزین آزاسیتیدین خوراکی نکنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.1) مراجعه کنید].

5.2 کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی آزاسیتیدین باعث کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی در بیماران بزرگسال مبتلا به MDS می شود. حداقل قبل از هر چرخه دوز، شمارش کامل خون را برای پاسخ و/یا مسمومیت به طور مکرر بررسی کنید. در بیماران بالغ مبتلا به MDS، پس از تجویز دوز توصیه شده برای سیکل اول، دوز را برای چرخه های بعدی بر اساس شمارش نادر و پاسخ خونی تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5.3 سمیت کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از قبل وجود داشته از آنجایی که آزاسیتیدین در بیمارانی که از قبل نارسایی شدید کبدی دارند به طور بالقوه سمیت کبدی دارد، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط لازم است. گزارش شده است که بیماران مبتلا به تومور گسترده به دلیل بیماری متاستاتیک، کمای کبدی پیشرونده و مرگ را در طول درمان آزاسیتیدین تجربه می کنند، به ویژه در چنین بیمارانی با آلبومین پایه کمتر از 30 گرم در لیتر. آزاسیتیدین در بیماران مبتلا به تومورهای بدخیم کبدی پیشرفته منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان و با هر سیکل، ترکیبات شیمیایی کبد را کنترل کنید. ایمنی و اثربخشی آزاسیتیدین در بیماران مبتلا به MDS و نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است زیرا این بیماران از آزمایشات بالینی حذف شدند. اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5.4 سمیت کلیوی مسمومیت کلیوی از افزایش کراتینین سرم تا نارسایی کلیوی و مرگ در بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین داخل وریدی در ترکیب با سایر عوامل شیمی درمانی برای شرایط غیر MDS گزارش شده است. علاوه بر این، اسیدوز توبولار کلیوی، که به عنوان کاهش بی کربنات سرم به کمتر از mEq/L 20 در ارتباط با ادرار قلیایی و هیپوکالمی (پتاسیم سرم کمتر از mEq/L) تعریف می‌شود، در 5 بیمار مبتلا به CML تحت درمان با آزاسیتیدین و اتوپوزید ایجاد شد. قبل از شروع درمان و با هر سیکل، کراتینین و الکترولیت های سرم را کنترل کنید. اگر کاهش بی‌کربنات سرم کمتر از 20 میلی‌اکی‌والان در لیتر یا افزایش BUN یا کراتینین سرم به‌وجود آمد، دوز را کاهش داده یا نگه دارید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت کلیوی باشند. همچنین آزاسیتیدین و متابولیت های آن عمدتاً از طریق کلیه دفع می شوند. بنابراین، این بیماران را از نظر مسمومیت از نزدیک تحت نظر داشته باشید [دوز و نحوه تجویز (2.6، 2.7) را ببینید]. بیماران مبتلا به MDS و نارسایی کلیوی از مطالعات بالینی حذف شدند. اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

5.5 سندرم لیز تومور آزاسیتیدین ممکن است باعث سندرم لیز تومور کشنده یا جدی شود، از جمله در بیماران مبتلا به MDS. سندرم لیز تومور ممکن است با وجود مصرف همزمان آلوپورینول رخ دهد. ارزیابی ریسک پایه و نظارت و درمان در صورت لزوم.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته ها در حیوانات، آزاسیتیدین در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. آزاسیتیدین که از طریق یک دوز منفرد داخل صفاقی (IP) تقریباً 8 درصد از دوز توصیه شده روزانه برای انسان به موش های باردار داده شد، باعث مرگ و ناهنجاری جنین شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آزاسیتیدین و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آزاسیتیدین و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30%) در بیماران بزرگسال مبتلا به MDS از راه زیر جلدی عبارتند از: تهوع، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، استفراغ، تب، لکوپنی، اسهال، اریتم محل تزریق، یبوست، نوتروپنی و اکیموز. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی از راه داخل وریدی نیز شامل پتشی، سختی، ضعف و هیپوکالمی بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Shilpa Medicare Limited 1-888-557-1212 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. عوارض جانبی زیر در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: کم خونی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از قبل موجود [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.5) ] 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود در شرایط، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های آزمایش های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. MDS داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده مواجهه با آزاسیتیدین در 443 بیمار مبتلا به MDS از 4 مطالعه بالینی است. مطالعه 1 یک کارآزمایی کنترل شده با مراقبت حمایتی (تزریق زیر جلدی)، مطالعات 2 و 3 مطالعات تک بازویی (یکی با تزریق زیر جلدی و دیگری با تزریق داخل وریدی) بود، و مطالعه 4 یک کارآزمایی تصادفی بین‌المللی (تزریق زیر جلدی) بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در مطالعات 1، 2 و 3، در مجموع 268 بیمار در معرض آزاسیتیدین قرار گرفتند، از جمله 116 بیمار برای 6 سیکل (تقریباً 6 ماه) یا بیشتر و 60 بیمار برای بیش از 12 سیکل (تقریباً یک سال) در معرض قرار گرفتند. آزاسیتیدین عمدتاً در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده با مراقبت حمایتی مورد مطالعه قرار گرفت (به ترتیب 150 و 118 نفر). جمعیت در مطالعات زیر جلدی (220=n) 23 تا 92 سال (میانگین 4/66 سال)، 68 درصد مرد و 94 درصد سفیدپوست و دارای MDS یا AML بودند. جمعیت در مطالعه داخل وریدی (48 نفر) 35 تا 81 سال (میانگین 1/63 سال)، 65 درصد مرد و 100 درصد سفیدپوست بودند. اکثر بیماران دوزهای متوسط ​​روزانه بین 50 تا 100 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کردند. در مطالعه 4، در مجموع 175 بیمار مبتلا به MDS پرخطر (عمدتاً زیرگروه های RAEB و RAEB-T) در معرض آزاسیتیدین قرار گرفتند. از این بیماران، 119 نفر برای 6 سیکل یا بیشتر، و 63 نفر برای حداقل 12 سیکل در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی این جمعیت 1/68 سال (از 42 تا 83 سال)، 74 درصد مرد و 99 درصد سفیدپوست بودند. اکثر بیماران دوز روزانه 75 میلی گرم بر متر مربع آزاسیتیدین را دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (از راه زیر جلدی یا داخل وریدی) در بیماران بزرگسال مبتلا به MDS: تهوع، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، استفراغ، تب، لکوپنی، اسهال، اریتم محل تزریق، یبوست، نوتروپنی، و... شایع ترین عوارض جانبی از راه وریدی نیز شامل پتشی، ریگور، ضعف و هیپوکالمی بود. عوارض جانبی اغلب (بیشتر از 2%) که منجر به مداخله بالینی (از راه زیر جلدی یا داخل وریدی) در بیماران بزرگسال مبتلا به MDS می شود: قطع: لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی. دوز نگهداری: لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، تب، تب، نوتروپنی. کاهش دوز: لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که حداقل در 5 درصد از بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین (زیر جلدی) در مطالعات 1 و 2 رخ می دهد. توجه به این نکته مهم است که مدت زمان قرار گرفتن در معرض برای گروه تحت درمان با آزاسیتیدین طولانی تر از گروه مشاهده بود: بیماران به طور میانگین 11.4 ماه در بازو 11 ماه دریافت کردند. جدول 3: بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده (≥ 5% در همه بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین زیر جلدی). مطالعات 1 و 2) تعداد (%) بیماران کلاس ارگان سیستمی ترم ترجیحی a All Azacitidine b (N=220) مشاهده c (N=92) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 153 (70) 59 (64) کم خونی تشدید شده 12 (6) 5 (4) netropenia (4) لکوپنی 106 (48) 27 (29) نوتروپنی 71 (32) 10 (11) ترومبوسیتوپنی 144 (66) 42 (46) اختلالات گوارشی حساسیت شکمی 26 (12) 1 (1) یبوست 74 (34) 6 (7) اسهال 80 (36) 13 (14) خونریزی لثه 21 (10) 4 (4) مدفوع شل 12 (6) 0 خونریزی دهان 11 (5) 1 (1) تهوع (71) (8) 15 0 استفراغ 119 (54) 5 (5) اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق درد قفسه سینه 36 (16) 5 (5) کبودی محل تزریق 31 (14) 0 اریتم محل تزریق 77 (35) 0 گرانولوم محل تزریق 11 (5) 0 تزریق درد محل تزریق 50 (23) 0 تغییر رنگدانه محل تزریق 11 (5) 0 خارش محل تزریق 15 (7) 0 واکنش محل تزریق 30 (14) 0 تورم در محل تزریق 11 (5) 0 بی حالی 17 (8) 2 (2) ضعف 21 (2114) (30) عفونت ها و آلودگی ها نازوفارنژیت 32 (15) 3 (3) ذات الریه 24 (11) 5 (5) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 28 (13) 4 (4) آسیب، مسمومیت، و رویه عوارض بعد از خونریزی رویه ای 13 (6) 1 (1) اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 45 (21) 6 (7) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 49 (22) 3 (3) درد دیواره قفسه سینه 11 (5) 0 اختلالات عضلانی 6) اختلالات عصبی 22 41 (19) 5 (5) سردرد 48 (22) 10 (11) اختلالات روانپزشکی اضطراب 29 (13) 3 (3) بی خوابی 24 (11) 4 (4) تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن تنگی نفس 64 (29) 11 (12) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خشکی پوست 11 (5) 1 (1) اکیموز 67 (31) 14 (15) اریتم 37 (17) 4 (4) راش 31 (14) 9 (14) S1 (15) اورتیک (10) 13 (6) 1 (1) اختلالات عروقی هماتوم 19 (9) 0 افت فشار خون 15 (7) 2 (2) پتشی 52 (24) 8 (9) a چندین عبارت از همان شرایط ترجیحی برای یک بیمار فقط یک بار در داخل شمارش می شوند. هر گروه درمانی b شامل واکنش‌های نامطلوب تمام بیمارانی که در معرض آزاسیتیدین قرار گرفته‌اند، از جمله بیماران پس از عبور از مشاهدات. c فقط شامل واکنش های نامطلوب از دوره مشاهده می شود. هر گونه عارضه جانبی پس از تلاقی آزاسیتیدین را حذف می کند. جدول 4 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین در مطالعه 4 رخ می دهد. مشابه مطالعات 1 و 2 که در بالا توضیح داده شد، مدت زمان قرار گرفتن در معرض درمان با آزاسیتیدین در مقایسه با بهترین مراقبت های حمایتی (میانگین 7.5 ماه) طولانی تر بود (میانگین 12.2 ماه). جدول 4: بیشترین واکنش های جانبی مشاهده شده (≥ 5% در بیماران تحت درمان با آزاسیتیدین و درصد واکنش های NCI CTC درجه 3/4). مطالعه 4) تعداد (%) بیماران هر درجه 3/4 کلاس سیستم ارگانی ترم ترجیحی یک آزاسیتیدین (N=175) فقط بهترین مراقبت حمایتی (N=102) آزاسیتیدین (N=175) فقط بهترین مراقبت حمایتی (N=102) اختلالات خونی و لنفاوی 20 (41) کم خونی (4) 9 (9) نوتروپنی تب دار 24 (14) 10 (10) 22 (13) 7 (7) لکوپنی 32 (18) 2 (2) 26 (15) 1 (1) نوتروپنی 115 (66) 29 (28) 1027 (61) (22) ترومبوسیتوپنی 122 (70) 35 (34) 102 (58) 29 (28) اختلالات گوارشی درد شکم 22 (13) 7 (7) 7 (4) 0 یبوست 88 (50) 8 (8) 2 (1) اپسیا (1) 10 حالت تهوع 84 (48) 12 (12) 3 (2) 0 استفراغ 47 (27) 7 (7) 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق خستگی 42 (24) 12 (12) 6 (3) 2 (2) کبودی محل تزریق 9 (5) 0 7 0 3 داخل بدن 0 0 هماتوم محل تزریق 11 (6) 0 0 0 سفتی محل تزریق 9 (5) 0 0 0 درد محل تزریق 33 (19) 0 0 0 راش محل تزریق 10 (6) 0 0 0 واکنش محل تزریق 51 (29) 0 1 (1 (1) Pyrexia 0 1 (1 (1) 8 (5) 1 (1) عفونت ها و آلودگی ها رینیت 10 (6) 1 (1) 0 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 16 (9) 4 (4) 3 (2) 0 عفونت دستگاه ادراری 15 (9) 3 (3) 3 (2) 0 بررسی ها وزن کاهش 14 (8) 0 1 (1) 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 11 (6) 3 (3) 3 (2) 3 (3) اختلالات سیستم عصبی بی حالی 13 (7) 2 (2) 0 1 (1) اختلالات روانپزشکی اضطراب 9 (5) 9 (5) 301 (1) (3) 0 0 اختلالات کلیوی و ادراری هماچوری 11 (6) 2 (2) 4 (2) 1 (1) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 26 (15) 5 (5) 6 (3) 2 (2) تنگی نفس تلاشی 9 (5) 1 (1) 0 0 درد حلق و حلق 11 (6) 3 (3) 0 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی اریتم 13 (7) 3 (3) 0 0 پتشی 20 (11) 4 (4) 2 (1) 0 خارش 21 (12) (1) (1) (1) (1) (1) 20 راش 0 0 اختلالات عروقی پرفشاری خون 15 (9) 4 (4) 2 (1) 2 (2) a گزارش های متعدد از یک اصطلاح ترجیحی یکسان از یک بیمار فقط یک بار در هر درمان شمارش شد. در مطالعات 1، 2 و 4 با تجویز زیر جلدی آزاسیتیدین، عوارض جانبی نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، تهوع، استفراغ، اسهال، یبوست و اریتم/واکنش در محل تزریق با دوزهای بالاتر آزاسیتیدین تمایل به افزایش بروز داشت. عوارض جانبی که در طول 1 تا 2 سیکل اول درمان زیر جلدی در مقایسه با دوره‌های بعدی بارزتر بودند شامل ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، کم خونی، تهوع، استفراغ، اریتم/درد/کبودی/واکنش در محل تزریق، یبوست، پتشی، بی‌هوشی، گیجی، کم‌خونی، گیجی، و گیجی بود. به نظر نمی رسد که هیچ واکنش نامطلوبی وجود نداشته باشد که در طول دوره درمان افزایش یافته باشد. به طور کلی، عوارض جانبی از نظر کیفی بین مطالعات داخل وریدی و زیر جلدی مشابه بود. عوارض جانبی که به نظر می رسد به طور خاص با مسیر تزریق داخل وریدی مرتبط باشد، شامل واکنش های محل انفوزیون (به عنوان مثال. اریتم یا درد) و واکنش های محل کاتتر (مانند عفونت، اریتم، یا خونریزی). در مطالعات بالینی آزاسیتیدین زیر جلدی یا داخل وریدی، عوارض جانبی جدی زیر با نرخ کمتر از 5% (و در جداول 2 یا 3 شرح داده نشده است) گزارش شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، نارسایی مغز استخوان، پان سیتوپنی اسپلنومگالی. اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب، ایست قلبی تنفسی، کاردیومیوپاتی احتقانی. اختلالات چشمی: خونریزی چشم اختلالات گوارشی: دیورتیکولیت، خونریزی گوارشی، ملنا، آبسه پری رکتوم. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: خونریزی محل کاتتر، بدتر شدن سلامت عمومی جسمانی، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک. اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت. اختلالات سیستم ایمنی: شوک آنافیلاکتیک، حساسیت مفرط. عفونت ها و آلودگی ها: آبسه اندام، عفونت باکتریایی، سلولیت، بلاستومایکوز، عفونت محل تزریق، کلبسیلا سپسیس، سپسیس نوتروپنیک، فارنژیت استرپتوکوک، پنومونی کلبسیلا، سپسیس، شوک سپتیک، باکتریمی استافیلوکوک، عفونت استافیلوکوکوکوکوس، تا. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کم آبی بدن. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: درد استخوان تشدید، ضعف عضلانی، گردن درد. نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص: لوسمی کوتیس. اختلالات سیستم عصبی: خونریزی مغزی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه. اختلالات کلیوی و ادراری: درد کمر، نارسایی کلیه. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: هموپتیزی، ارتشاح ریه، پنومونیت، دیسترس تنفسی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پیودرما گانگرنوزوم، خارش راش، سفتی پوست. روش های جراحی و پزشکی: کوله سیستکتومی. اختلالات عروقی: هیپوتانسیون ارتواستاتیک. اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده از آزاسیتیدین پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. - بیماری بینابینی ریه - سندرم لیز تومور - نکروز محل تزریق - سندرم سویت (درماتوز نوتروفیل تب دار حاد) - فاسییت نکروزان (شامل موارد کشنده) - سندرم تمایز - افیوژن پریکارد - پریکاردیت - واژگان جلدی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2). اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های آن در حیوانات، آزاسیتیدین می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. اطلاعاتی در مورد استفاده از آزاسیتیدین در زنان باردار وجود ندارد. آزاسیتیدین تراتوژن بود و باعث مرگ جنین-جنین در حیوانات در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده روزانه برای انسان شد (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. میزان پیش زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی مطالعات سمیت جنینی اولیه در موش ها، 44 درصد فراوانی مرگ جنینی داخل رحمی (افزایش جذب) را پس از یک تزریق IP (داخل صفاقی) 6 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد از دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m 21) آزاسیتین نشان داد. ناهنجاری های رشدی در مغز در موش هایی که آزاسیتیدین را در روز پانزدهم بارداری یا قبل از آن با دوزهای ~ 3-12 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 4 تا 16 درصد دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2) دریافت کردند، شناسایی شده است. در موش‌ها، آزاسیتیدین به وضوح جنینی سمی بود که در روزهای 8-4 حاملگی (پس از کاشت) با دوز 6 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد از دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2) تزریق شد، اگرچه درمان در دوره قبل از لانه‌گزینی (در روزهای 1 تا 3 بارداری) هیچ تأثیری بر روی رحم نداشت. آزاسیتیدین پس از یک دوز IP منفرد 3 تا 12 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 8 درصد دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m 2) که در روزهای 9، 10، 11 یا 12 حاملگی داده شد، باعث ناهنجاری های متعدد جنینی در موش صحرایی شد. در این مطالعه، آزاسیتیدین باعث مرگ جنین در 39 mg/m2 و در 29 روز مصرف شد. 10; میانگین حیوانات زنده در هر بستر به 9 درصد از کنترل در بالاترین دوز در روز 9 بارداری کاهش یافت. ناهنجاری های جنینی شامل: ناهنجاری های CNS (اگزنسفالی/انسفالوسل)، ناهنجاری های اندام (میکروملیا، پای چاقویی، سینداکتیلی، اولیگوداکتیلی)، و غیره (میکروگناتیا، گاستروسکیسیس، شکم ریب).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آزاسیتیدین در شیر انسان، اثرات آزاسیتیدین بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آزاسیتیدین بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجا که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای آزاسیتیدین در مطالعات حیوانی [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید] و احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخواران شیرده از آزاسیتیدین، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با آزاسیتیدین و تا 1 هفته بعد از آخرین دوز از شیر مادر تغذیه نکنند.

8.3 آزاسیتیدین بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع آزاسیتیدین بررسی کنید. زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین به زنان باردار توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آزاسیتیدین و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آزاسیتیدین و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس داده های حیوانی، آزاسیتیدین می تواند بر باروری مردان یا زنان تأثیر بگذارد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آزاسیتیدین در بیماران کودکان مبتلا به MDS ثابت نشده است. اطلاعات استفاده در کودکان برای Vidaza شرکت Celgene (آزاسیتیدین برای تزریق) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Celgene Corporation، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع بیماران در مطالعات 1، 2 و 3، 62٪ 65 سال و بالاتر و 21٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. علاوه بر این، هیچ تفاوت مرتبطی در فراوانی عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر وجود نداشت. از 179 بیمار تصادفی سازی شده با آزاسیتیدین در مطالعه 4، 68٪ 65 سال و بالاتر و 21٪ 75 سال و بالاتر بودند. داده های بقای بیماران 65 سال و بالاتر با نتایج بقای کلی مطابقت داشت. اکثر عوارض جانبی در فرکانس های مشابه در بیماران کمتر از 65 سال و بیماران 65 سال و بالاتر رخ داده است. در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه بیشتر است. عملکرد کلیه را در این بیماران کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].