آزاتیوپرین سدیم

نمای کلی

ماده موثره: آزاتیوپرین سدیم
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2025-01-23

جعبه هشدار

هشدار - بدخیم سرکوب مزمن سیستم ایمنی با آزاتیوپرین، یک آنتی متابولیت پورین، خطر بدخیمی را در انسان افزایش می دهد. گزارش‌های بدخیمی شامل لنفوم پس از پیوند و لنفوم سلول T کبدی (HSTCL) در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده است. پزشکانی که از این دارو استفاده می کنند باید با این خطر و همچنین با پتانسیل جهش زایی برای مردان و زنان و سمیت های خونی احتمالی آشنا باشند. پزشکان باید بیماران را از خطر بدخیمی با آزاتیوپرین آگاه کنند. هشدارها را ببینید.

موارد مصرف

آزاتیوپرین سدیم برای تزریق، USP به عنوان یک مکمل برای جلوگیری از رد در همو پیوند کلیه نشان داده شده است. همچنین برای مدیریت آرتریت روماتوئید فعال برای کاهش علائم و نشانه ها نشان داده شده است. پیوند هموتراپی کلیه آزاتیوپرین به عنوان یک مکمل برای جلوگیری از رد پیوند کلیه نشان داده می شود. تجربه با بیش از 16000 پیوند، بقای 5 ساله بیمار را بین 35 تا 55 درصد نشان می‌دهد، اما این به اهداکننده، مطابقت با آنتی ژن‌های HLA، آنتی‌بادی آلوآنتی‌ژن ضد دهنده یا ضد سلول B و سایر متغیرها بستگی دارد. اثر آزاتیوپرین بر این متغیرها در کارآزمایی‌های کنترل‌شده آزمایش نشده است. آرتریت روماتوئید آزاتیوپرین برای درمان آرتریت روماتوئید فعال (RA) برای کاهش علائم و نشانه‌ها استفاده می‌شود. آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی و/یا گلوکوکورتیکوئیدها با دوز پایین ممکن است در طول درمان با آزاتیوپرین ادامه یابد. استفاده ترکیبی از آزاتیوپرین با داروهای ضد روماتیسمی اصلاح کننده بیماری (DMARDs) برای هیچ مزیت اضافی یا عوارض جانبی غیرمنتظره مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده از آزاتیوپرین با این عوامل را نمی توان توصیه کرد.

دوز و روش مصرف

پیوند هموتراپی کلیه دوز آزاتیوپرین مورد نیاز برای جلوگیری از رد و به حداقل رساندن سمیت در هر بیمار متفاوت است. این نیاز به مدیریت دقیق دارد. دوز اولیه معمولاً 3 تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که از زمان پیوند شروع می شود. آزاتیوپرین معمولاً به صورت تک دوز روزانه در روز و در موارد کمی 1 تا 3 روز قبل از پیوند تجویز می شود. آزاتیوپرین اغلب با تجویز داخل وریدی نمک سدیم و استفاده بعدی از قرص ها (در همان سطح دوز) پس از دوره بعد از عمل شروع می شود. تجویز داخل وریدی نمک سدیم فقط در بیمارانی که قادر به تحمل داروهای خوراکی نیستند اندیکاسیون دارد. کاهش دوز به سطوح نگهدارنده 1 تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز معمولا امکان پذیر است. دوز آزاتیوپرین را نباید به سطوح سمی افزایش داد زیرا در معرض خطر رد شدن است. قطع مصرف ممکن است برای سمیت شدید خونی یا سایر سموم ضروری باشد، حتی اگر رد هموگرافت ممکن است نتیجه قطع دارو باشد. آرتریت روماتوئید آزاتیوپرین معمولاً به صورت روزانه تجویز می شود. دوز اولیه باید تقریباً 1 میلی گرم بر کیلوگرم (50 تا 100 میلی گرم) باشد که به صورت تک دوز یا بر اساس برنامه دو بار در روز تجویز می شود. در صورتی که مسمومیت جدی وجود نداشته باشد و پاسخ اولیه رضایت بخش نباشد، ممکن است دوز از 6 تا 8 هفته شروع شود و پس از آن با گام های فواصل 4 هفته ای افزایش یابد. افزایش دوز باید 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تا حداکثر دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باشد. پاسخ درمانی پس از چندین هفته درمان، معمولاً 6 تا 8، رخ می دهد. یک آزمایش کافی باید حداقل 12 هفته باشد. بیمارانی که پس از 12 هفته بهبود نیافته اند را می توان مقاوم در نظر گرفت. آزاتیوپرین ممکن است به مدت طولانی در بیماران با پاسخ بالینی ادامه یابد، اما بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و کاهش تدریجی دوز باید برای کاهش خطر سمیت ها انجام شود. درمان نگهدارنده باید در کمترین دوز موثر باشد و دوز داده شده را می توان با تغییرات 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم یا تقریباً 25 میلی گرم در روز هر 4 هفته کاهش داد در حالی که سایر درمان ها ثابت نگه داشته می شوند. مدت زمان بهینه نگهداری آزاتیوپرین مشخص نشده است. آزاتیوپرین را می توان به طور ناگهانی قطع کرد، اما اثرات تاخیری ممکن است. بیماران مبتلا به کمبود TPMT و/یا NUDT15 آزمایش کمبود TPMT و NUDT15 را در بیمارانی که سمیت شدید مغز استخوان را تجربه می کنند در نظر بگیرید. ممکن است در بیمارانی با نتایج غیرطبیعی CBC که به کاهش دوز پاسخ نمی دهند، قطع زودهنگام دارو در نظر گرفته شود (به فارماکولوژی بالینی، هشدارها: سیتوپنی ها، و اقدامات احتیاطی: تست های آزمایشگاهی مراجعه کنید). کمبود هموزیگوت در TPMT یا NUDT15 به دلیل خطر افزایش سمیت، درمان‌های جایگزین را برای بیمارانی که به کمبود TPMT یا NUDT15 مبتلا هستند در نظر بگیرید (به فارماکولوژی بالینی، هشدارها: سیتوپنی‌ها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: آزمایش‌های آزمایشگاهی). کمبود هتروزیگوت در TPMT و/یا NUDT15 به دلیل خطر افزایش سمیت، کاهش دوز در بیمارانی که دارای کمبود هتروزیگوت TPMT یا NUDT15 هستند توصیه می شود. بیمارانی که برای کمبود TPMT و NUDT15 هتروزیگوت هستند ممکن است به کاهش دوز قابل توجهی نیاز داشته باشند (به فارماکولوژی بالینی، هشدارها: سیتوپنی ها، و اقدامات احتیاطی: تست های آزمایشگاهی مراجعه کنید). مصرف در اختلال عملکرد کلیه بیماران نسبتا الیگوری، به ویژه آنهایی که مبتلا به نکروز توبولار در دوره پیوند بلافاصله پس از جسد هستند، ممکن است پاکسازی آزاتیوپرین یا متابولیت های آن را به تاخیر بیاندازند، ممکن است به این دارو حساس باشند و معمولاً دوزهای کمتری به آنها داده می شود. تجویز تزریقی 10 میلی لیتر آب استریل برای تزریق اضافه کنید و بچرخانید تا محلول شفافی به دست آید. این محلول، معادل 100 میلی گرم آزاتیوپرین، فقط برای استفاده داخل وریدی است. PH آن تقریباً 9.6 است و باید در عرض 24 ساعت استفاده شود. رقت بیشتر در سالین استریل یا دکستروز معمولاً برای انفوزیون ساخته می شود. حجم نهایی به زمان انفوزیون بستگی دارد، معمولاً 30 تا 60 دقیقه، اما به مدت کوتاهی 5 دقیقه و تا 8 ساعت برای دوز روزانه. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. روش‌هایی برای نگهداری و دفع صحیح این داروی ضد متابولیت سرکوب‌کننده سیستم ایمنی باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 15-21 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن تمامی رویه های توصیه شده در دستورالعمل ها وجود ندارد.

موارد منع مصرف

آزاتیوپرین سدیم تزریقی نباید به بیمارانی که حساسیت مفرط به دارو نشان داده اند داده شود. آزاتیوپرین نباید برای درمان آرتریت روماتوئید در زنان باردار استفاده شود. بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید که قبلاً با عوامل آلکیله کننده (سیکلوفسفامید، کلرامبوسیل، ملفالان یا سایرین) تحت درمان قرار گرفته اند، در صورت درمان با آزاتیوپرین ممکن است خطر بدخیمی را داشته باشند.

هشدارها

بدخیمی: بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله آزاتیوپرین دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست هستند. پزشکان باید بیماران را از خطر بدخیمی با آزاتیوپرین آگاه کنند. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. پس از پیوند: بیماران پیوند کلیه با افزایش خطر بدخیمی، عمدتاً سرطان پوست و سلول های شبکه یا تومورهای لنفوماتوز شناخته شده اند. خطر لنفوم پس از پیوند ممکن است در بیمارانی که درمان تهاجمی با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله آزاتیوپرین دریافت می کنند افزایش یابد. بنابراین، درمان دارویی سرکوبگر سیستم ایمنی باید در کمترین سطوح مؤثر حفظ شود. آرتریت روماتوئید: اطلاعاتی در مورد خطر بدخیمی با استفاده از آزاتیوپرین در آرتریت روماتوئید در دسترس است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). امکان تعریف دقیق خطر بدخیمی ناشی از آزاتیوپرین وجود ندارد. داده‌ها نشان می‌دهند که این خطر ممکن است در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بالا باشد، هرچند کمتر از بیماران پیوند کلیه است. با این حال، لوسمی میلوژن حاد و همچنین تومورهای جامد در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید که آزاتیوپرین دریافت کرده اند گزارش شده است. بیماری التهابی روده: موارد پس از بازاریابی لنفوم سلول T کبدی (HSTCL)، نوع نادری از لنفوم سلول T، در بیماران تحت درمان با آزاتیوپرین گزارش شده است. این موارد سیر بیماری بسیار تهاجمی داشته و کشنده بوده است. اکثر موارد گزارش شده در بیماران مبتلا به بیماری کرون یا کولیت اولسراتیو و اکثریت در نوجوانان و مردان بالغ بوده است. برخی از بیماران تحت درمان با آزاتیوپرین به عنوان مونوتراپی قرار گرفتند و برخی نیز درمان همزمان با مسدودکننده TNFα را در زمان تشخیص یا قبل از تشخیص دریافت کرده بودند. ایمنی و کارایی آزاتیوپرین برای درمان بیماری کرون و کولیت اولسراتیو ثابت نشده است. سیتوپنی ها: لکوپنی شدید، ترومبوسیتوپنی، کم خونی هایی از جمله کم خونی ماکروسیتیک و/یا پان سیتوپنی ممکن است در بیماران تحت درمان با آزاتیوپرین رخ دهد. سرکوب شدید مغز استخوان نیز ممکن است رخ دهد. مسمومیت های هماتولوژیک وابسته به دوز هستند و ممکن است در بیماران پیوند کلیه که هموگرافت در حال رد شدن است شدیدتر باشد. پیشنهاد می‌شود که بیمارانی که آزاتیوپرین مصرف می‌کنند، شمارش کامل خون شامل شمارش پلاکت‌ها را به‌صورت هفتگی در ماه اول، دو بار در ماه برای ماه‌های دوم و سوم درمان، سپس در صورت نیاز به تغییر دوز یا سایر تغییرات درمانی، ماهانه یا بیشتر انجام دهند. ممکن است سرکوب هماتولوژیک تاخیری رخ دهد. در صورت کاهش سریع یا کاهش مداوم تعداد لکوسیت ها یا سایر شواهد دال بر افسردگی مغز استخوان، کاهش سریع دوز یا قطع موقت دارو ممکن است ضروری باشد. لکوپنی با اثر درمانی ارتباطی ندارد. بنابراین، برای کاهش تعداد گلبول های سفید، دوز نباید عمداً افزایش یابد. کمبود TPMT یا NUDT15 بیماران مبتلا به کمبود تیوپورین S-متیل ترانسفراز (TPMT) یا نوکلئوتید دی فسفاتاز (NUDT15) در صورت دریافت دوزهای متداول آزاتیوپرین ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت میلوتوکسیک شدید و تهدید کننده زندگی باشند (به CLINCIALCOLOGYARPHAR مراجعه کنید). مرگ مرتبط با پان سیتوپنی در بیمارانی با عدم فعالیت TPMT دریافت کننده آزاتیوپرین گزارش شده است. در بیماران مبتلا به سرکوب میلوسکوپی شدید، ارزیابی کمبود TPMT و NUDT15 را در نظر بگیرید (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: تست های آزمایشگاهی). درمان جایگزین را در بیماران مبتلا به کمبود TPMT یا NUDT15 هموزیگوت و کاهش دوز در بیماران مبتلا به کمبود هتروزیگوت در نظر بگیرید (به دوز و تجویز مراجعه کنید). عفونت های جدی: بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی از جمله آزاتیوپرین دریافت می کنند، در معرض خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی، تک یاخته ای و فرصت طلب از جمله فعال شدن مجدد عفونت های نهفته هستند. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده مواردی از عفونت مرتبط با ویروس JC که منجر به لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) می شود، که گاهی کشنده است، در بیماران تحت درمان با سرکوب کننده های ایمنی از جمله آزاتیوپرین گزارش شده است. عوامل خطر برای PML شامل درمان با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی و اختلال در عملکرد سیستم ایمنی است. تشخیص PML را در هر بیماری که با تظاهرات عصبی جدید مراجعه می کند را در نظر بگیرید و مشورت با یک متخصص مغز و اعصاب را همانطور که از نظر بالینی نشان می دهد در نظر بگیرید. کاهش میزان سرکوب سیستم ایمنی در بیماران مبتلا به PML را در نظر بگیرید. در بیماران پیوندی، خطر کاهش سرکوب سیستم ایمنی برای پیوند را در نظر بگیرید. تاثیر بر اسپرم در حیوانات: گزارش شده است که آزاتیوپرین باعث افسردگی موقت در تولید اسپرم و کاهش زنده ماندن و تعداد اسپرم در موش در دوزهای 10 برابر دوز درمانی انسان می شود. زمانی که حیوانات mg/kg 5 دریافت کردند، درصد کاهشی از جفت گیری های بارور رخ داد. 2 بارداری: مصرف آزاتیوپرین می تواند به جنین آسیب برساند. آزاتیوپرین نباید در دوران بارداری بدون سنجش دقیق خطر در مقابل فایده داده شود. در صورت امکان، از مصرف آزاتیوپرین در بیماران باردار باید اجتناب شود. این دارو نباید برای درمان آرتریت روماتوئید در زنان باردار استفاده شود. آزاتیوپرین زمانی که در دوزهای معادل دوز انسان (5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش ها و موش ها تجویز شود، تراتوژن است. ناهنجاری ها شامل ناهنجاری های اسکلتی و ناهنجاری های احشایی بود. 2 موارد کلستاز داخل کبدی بارداری (ICP) پس از بازاریابی در زنان تحت درمان با آزاتیوپرین در دوران بارداری گزارش شده است. علائم ICP و افزایش سطح اسید صفراوی پس از قطع مصرف آزاتیوپرین بهبود یافت. در صورت ایجاد ICP در خانم باردار، تزریق آزاتیوپرین سدیم را قطع کنید. ناهنجاری های ایمونولوژیک محدود و سایر ناهنجاری ها در چند نوزاد متولد شده از دریافت کنندگان آلوگرافت کلیه در آزاتیوپرین رخ داده است. در یک گزارش مورد مفصل، 4 لنفوپنی ثبت شده، کاهش سطح IgG و IgM، عفونت CMV و کاهش سایه تیموس در نوزاد متولد شده از مادری که روزانه 150 میلی گرم آزاتیوپرین و 30 میلی گرم پردنیزون در طول بارداری دریافت کرده بود، مشاهده شد. در ده هفته بیشتر ویژگی ها عادی شدند. DeWitte و همکارانش پان سیتوپنی و کمبود شدید سیستم ایمنی را در یک نوزاد نارس گزارش کردند که مادرش روزانه 125 میلی گرم آزاتیوپرین و 12.5 میلی گرم پردنیزون دریافت می کرد. 5 دو گزارش منتشر شده از یافته های فیزیکی غیرطبیعی وجود دارد. ویلیامسون و کارپ یک نوزاد متولد شده با پلی داکتیلی پیش محوری را توصیف کردند که مادرش در دوران بارداری روزانه 200 میلی گرم آزاتیوپرین و 20 میلی گرم پردنیزون را یک روز در میان دریافت کرد. تالنت و همکارانش نوزادی را با میلومننگوسل بزرگ در ناحیه کمری فوقانی، باسن دررفته دو طرفه و تالیپس دو طرفه equinovarus توصیف کردند. پدر تحت درمان طولانی مدت آزاتیوپرین بود. قبل از استفاده از آزاتیوپرین در بیماران بالقوه باروری، سود در مقابل خطر باید به دقت سنجیده شود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار باید از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع شود. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.

احتیاط‌ها

کلی یک واکنش حساسیت مفرط گوارشی که با تهوع و استفراغ شدید مشخص می شود گزارش شده است. این علائم همچنین ممکن است با اسهال، بثورات پوستی، تب، ضعف، میالژی، افزایش آنزیم های کبدی و گاهی اوقات افت فشار خون همراه باشد. علائم مسمومیت گوارشی اغلب در چند هفته اول درمان با آزاتیوپرین ایجاد می شود و با قطع دارو برگشت پذیر است. واکنش می تواند ظرف چند ساعت پس از چالش مجدد با یک دوز آزاتیوپرین عود کند. اطلاعات برای بیماران بیمارانی که آزاتیوپرین را شروع کرده اند باید از لزوم انجام شمارش دوره ای خون در حین دریافت دارو مطلع شوند و باید تشویق شوند که هرگونه خونریزی یا کبودی غیرعادی را به پزشک خود گزارش دهند. هنگام دریافت آزاتیوپرین باید از خطر عفونت مطلع شوند و از آنها خواسته شود که علائم و نشانه های عفونت را به پزشک خود گزارش دهند. دستورالعمل های دوز دقیق باید به بیمار داده شود، به ویژه زمانی که آزاتیوپرین در صورت وجود اختلال در عملکرد کلیه یا همزمان با آلوپورینول تجویز می شود (به بخش تداخلات دارویی و دوز و تجویز مراجعه کنید). بیماران باید در مورد خطرات احتمالی استفاده از آزاتیوپرین در دوران بارداری و در طول دوره شیردهی آگاه شوند. افزایش خطر بدخیمی پس از درمان با آزاتیوپرین باید برای بیمار توضیح داده شود. آزمایشات آزمایشگاهی نظارت بر شمارش کامل خون (CBC): بیمارانی که آزاتیوپرین مصرف می‌کنند باید شمارش کامل خون شامل شمارش پلاکت‌ها را به صورت هفتگی در ماه اول، دو بار در ماه برای ماه‌های دوم و سوم درمان انجام دهند، سپس در صورت نیاز به تغییر دوز یا سایر تغییرات درمانی، به صورت ماهانه یا بیشتر انجام دهند. تست TPMT و NUDT15: ژنوتیپ یا فنوتیپ کردن بیماران برای کمبود TPMT و ژنوتیپ برای کمبود NUDT15 در بیماران مبتلا به سرکوب شدید میلوسکوپ را در نظر بگیرید. تست TPMT و NUDT15 نمی تواند جایگزین پایش شمارش کامل خون (CBC) در بیماران دریافت کننده آزاتیوپرین شود. نتایج فنوتیپ دقیق (فعالیت گلبول قرمز TPMT) در بیمارانی که اخیراً تزریق خون دریافت کرده اند امکان پذیر نیست (به بخش فارماکولوژی بالینی، هشدارها: سیتوپنی ها، واکنش های نامطلوب و دوز و تجویز مراجعه کنید). تداخلات دارویی استفاده با مهارکننده های گزانتین اکسیداز (XO): یکی از مسیرهای غیرفعال سازی آزاتیوپرین توسط مهارکننده های XO (آلوپورینول یا فبوکسوستات) مهار می شود. بیمارانی که به طور همزمان آزاتیوپرین و آلوپورینول دریافت می کنند، باید دوز آزاتیوپرین را تقریباً به 1/3 تا 1/4 دوز معمول کاهش دهند. مصرف همزمان آزاتیوپرین با فبوکسوستات توصیه نمی شود. توصیه می شود که کاهش دوز بیشتر یا درمان های جایگزین برای بیماران با فعالیت کم یا غایب TPMT دریافت کننده آزاتیوپرین و آلوپورینول در نظر گرفته شود زیرا هر دو مسیر غیرفعال سازی TPMT و XO تحت تأثیر قرار می گیرند. بخش‌های فارماکولوژی بالینی، هشدارها و احتیاط‌ها: تست‌های آزمایشگاهی و واکنش‌های نامطلوب را ببینید. استفاده با آمینوسالیسیلات ها: شواهدی در شرایط آزمایشگاهی وجود دارد که مشتقات آمینوسالیسیلات (مانند سولفاسالازین، مزالازین یا اولسالازین) آنزیم TPMT را مهار می کنند. مصرف همزمان این داروها با آزاتیوپرین باید با احتیاط انجام شود. استفاده با سایر عوامل موثر بر میلوپوز: داروهایی که ممکن است بر تولید لکوسیت ها تأثیر بگذارند، از جمله کوتریموکسازول، ممکن است منجر به لکوپنی شدید، به ویژه در گیرندگان پیوند کلیه شود. مصرف با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین: گزارش شده است که استفاده از مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین برای کنترل فشار خون بالا در بیمارانی که آزاتیوپرین مصرف می کنند باعث کم خونی و لکوپنی شدید می شود. استفاده با وارفارین: آزاتیوپرین ممکن است اثر ضد انعقادی وارفارین را مهار کند. مصرف با ریباویرین: گزارش شده است که استفاده از ریباویرین برای هپاتیت C در بیمارانی که آزاتیوپرین دریافت می کنند باعث ایجاد پان سیتوپنی شدید می شود و ممکن است خطر سمیت میلوتوکسیک مرتبط با آزاتیوپرین را افزایش دهد. اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز (IMDH) برای یکی از مسیرهای متابولیک آزاتیوپرین مورد نیاز است. ریباویرین به عنوان مهار IMDH شناخته شده است، در نتیجه منجر به تجمع یک متابولیت آزاتیوپرین، 6-متیل تیئویونوزین مونوفسفات (6-MTITP) می شود که با سمیت میلوتوکسیک (نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی) همراه است. بیمارانی که آزاتیوپرین همراه با ریباویرین دریافت می کنند باید شمارش کامل خون شامل شمارش پلاکت ها را به صورت هفتگی در ماه اول، دو بار در ماه برای ماه های دوم و سوم درمان، و سپس در صورت نیاز به تغییر دوز یا سایر درمان ها، ماهانه یا بیشتر کنترل کنند. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری به بخش هشدارها مراجعه کنید. اثرات تراتوژنیک بارداری: به بخش هشدارها مراجعه کنید. مادران شیرده استفاده از آزاتیوپرین در مادران شیرده توصیه نمی شود. آزاتیوپرین یا متابولیت های آن در سطوح پایین، هم از طریق جفت و هم در شیر مادر منتقل می شود. 8، 9، 10 به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای آزاتیوپرین، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آزاتیوپرین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

احتیاط‌های عمومی

عوارض جانبی

اثرات سمی اصلی و بالقوه جدی آزاتیوپرین هماتولوژیک و گوارشی است. خطرات عفونت ثانویه و بدخیمی نیز قابل توجه است (به هشدارها مراجعه کنید). فراوانی و شدت عوارض جانبی به دوز و مدت آزاتیوپرین و همچنین به بیماری زمینه ای بیمار یا درمان های همزمان بستگی دارد. بروز سمیت‌های خونی و نئوپلازی در گروه‌های گیرنده هموگرافت کلیوی به طور قابل‌توجهی بالاتر از مطالعاتی است که از آزاتیوپرین برای آرتریت روماتوئید استفاده می‌کنند. بروز نسبی در مطالعات بالینی در زیر خلاصه می شود: سمیت هموگرافت کلیوی آرتریت روماتوئید لکوپنی (هر درجه ای) <2500 سلول در میلی متر 3 عفونت > 50% 16% 20% 28% 5.3% <1% نئوپلازی لنفوم سایرین 0.5% 2.8% داده ها در مورد میزان و خطر ابتلا به آرتریتیس آرتیوپاتوم در افراد تحت درمان با آرتروپاتیوم هستند. محدود است. به نظر می رسد بروز بیماری لنفوپرولیفراتیو در بیماران مبتلا به RA به طور قابل توجهی بیشتر از جمعیت عمومی است. در یک مطالعه کامل، میزان بیماری لنفوپرولیفراتیو در بیماران مبتلا به RA که دوزهای بالاتر از توصیه شده آزاتیوپرین (5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) دریافت می کردند، 1.8 مورد در هر 1000 بیمار-سال پیگیری بود، در مقایسه با 0.8 مورد در هر 1000 بیمار-سال پیگیری در بیمارانی که آزاتیوپرین دریافت نمی کردند. با این حال، نسبت افزایش خطر قابل انتساب به دوز آزاتیوپرین یا سایر درمان ها (یعنی عوامل آلکیله کننده) دریافت شده توسط بیماران تحت درمان با آزاتیوپرین قابل تعیین نیست. لکوپنی خونی و/یا ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز هستند و ممکن است در اواخر دوره درمان با آزاتیوپرین رخ دهند. کاهش دوز یا قطع موقت ممکن است منجر به معکوس شدن این سمیت ها شود. عفونت ممکن است به عنوان تظاهرات ثانویه سرکوب مغز استخوان یا لکوپنی رخ دهد، اما بروز عفونت در پیوند کلیه 30 تا 60 برابر آرتریت روماتوئید است. کم خونی، از جمله کم خونی ماکروسیتیک و/یا خونریزی گزارش شده است. بیماران با فعالیت کم یا غایب TPMT یا NUDT15 در معرض افزایش خطر ابتلا به سرکوب شدید میلوپوپرین و تهدید کننده حیات از آزاتیوپرین هستند (به فارماکولوژی بالینی، هشدارها: سیتوپنی ها و اقدامات احتیاطی: تست های آزمایشگاهی، دوز و تجویز مراجعه کنید). تهوع و استفراغ گوارشی ممکن است در چند ماه اول درمان با آزاتیوپرین رخ دهد و تقریباً در 12٪ از 676 بیمار آرتریت روماتوئید رخ داده است. فراوانی اختلالات معده را می توان با تجویز دارو در دوزهای منقسم و/یا بعد از غذا کاهش داد. با این حال، در برخی بیماران، حالت تهوع و استفراغ ممکن است شدید باشد و ممکن است با علائمی مانند اسهال، تب، ضعف و میالژی همراه باشد (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). استفراغ همراه با درد شکم ممکن است به ندرت با پانکراتیت با حساسیت بیش از حد رخ دهد. مشخص شده است که سمیت کبدی با افزایش آلکالین فسفاتاز سرم، بیلی روبین و/یا ترانس آمینازهای سرم به دنبال مصرف آزاتیوپرین، عمدتاً در گیرندگان آلوگرافت، رخ می دهد. سمیت کبدی (کمتر از 1%) در بیماران آرتریت روماتوئید غیر معمول بوده است. سمیت کبدی پس از پیوند اغلب در عرض 6 ماه پس از پیوند رخ می دهد و به طور کلی پس از قطع آزاتیوپرین قابل برگشت است. یک بیماری انسداد وریدی کبدی نادر، اما تهدید کننده زندگی مرتبط با تجویز مزمن آزاتیوپرین در بیماران پیوندی و در یک بیمار دریافت کننده آزاتیوپرین برای پانووئیت توصیف شده است. 11، 12، 13 اندازه گیری دوره ای ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین سرم برای تشخیص زودهنگام سمیت کبدی نشان داده شده است. اگر از نظر بالینی مشکوک به بیماری انسداد وریدی کبدی باشد، آزاتیوپرین باید برای همیشه قطع شود. سایر عوارض جانبی اضافی با فرکانس پایین گزارش شده است. اینها شامل بثورات پوستی، آلوپسی، تب، آرترالژی، اسهال، استئاتوره، تعادل منفی نیتروژن، پنومونیت بینابینی برگشت پذیر، لنفوم سلول T کبدی طحال (نگاه کنید به هشدار در جعبه - بدخیم)، و سندرم نکروز درماتوزیس (حاد) Sweet's nebrileutroplicic. تجارب پس از بازاریابی واکنش‌های نامطلوب زیر در طول مصرف پس از تایید آزاتیورپرین سدیم برای تزریق شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کلستاز داخل کبدی حاملگی (به هشدار - بارداری مراجعه کنید)

مصرف بیش از حد

LD 50 خوراکی برای دوزهای تک آزاتیوپرین در موش و موش به ترتیب mg/kg 2500 و mg/kg 400 است. دوزهای بسیار زیاد این آنتی متابولیت ممکن است منجر به هیپوپلازی مغز، خونریزی، عفونت و مرگ شود. حدود 30٪ آزاتیوپرین به پروتئین های سرم متصل می شود، اما تقریباً 45٪ در طی یک همودیالیز 8 ساعته حذف می شود. 14 یک مورد از یک بیمار پیوند کلیه گزارش شده است که یک دوز 7500 میلی گرم آزاتیوپرین را مصرف کرده است. واکنش‌های سمی فوری تهوع، استفراغ و اسهال و به دنبال آن لکوپنی خفیف و ناهنجاری‌های خفیف در عملکرد کبد بود. تعداد گلبول های سفید، SGOT و بیلی روبین 6 روز پس از مصرف بیش از حد به حالت عادی بازگشت.

بارداری

آزاتیوپرین در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. آزاتیوپرین نباید در دوران بارداری بدون سنجش دقیق خطر در مقابل فایده داده شود. در صورت امکان، از مصرف آزاتیوپرین در بیماران باردار باید اجتناب شود. این دارو نباید برای درمان آرتریت روماتوئید در زنان باردار استفاده شود. آزاتیوپرین زمانی که در دوزهای معادل دوز انسان (5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش ها و موش ها تجویز شود، تراتوژن است. ناهنجاری ها شامل ناهنجاری های اسکلتی و ناهنجاری های احشایی بود. 2 موارد کلستاز داخل کبدی بارداری (ICP) پس از بازاریابی در زنان تحت درمان با آزاتیوپرین در دوران بارداری گزارش شده است. علائم ICP و افزایش سطح اسید صفراوی پس از قطع مصرف آزاتیوپرین بهبود یافت. در صورت ایجاد ICP در خانم باردار، تزریق آزاتیوپرین سدیم را قطع کنید. ناهنجاری های ایمونولوژیک محدود و سایر ناهنجاری ها در چند نوزاد متولد شده از دریافت کنندگان آلوگرافت کلیه در آزاتیوپرین رخ داده است. در یک گزارش مورد مفصل، 4 لنفوپنی ثبت شده، کاهش سطح IgG و IgM، عفونت CMV و کاهش سایه تیموس در نوزاد متولد شده از مادری که روزانه 150 میلی گرم آزاتیوپرین و 30 میلی گرم پردنیزون در طول بارداری دریافت کرده بود، مشاهده شد. در ده هفته بیشتر ویژگی ها عادی شدند. DeWitte و همکارانش پان سیتوپنی و کمبود شدید سیستم ایمنی را در یک نوزاد نارس گزارش کردند که مادرش روزانه 125 میلی گرم آزاتیوپرین و 12.5 میلی گرم پردنیزون دریافت می کرد. 5 دو گزارش منتشر شده از یافته های فیزیکی غیرطبیعی وجود دارد. ویلیامسون و کارپ یک نوزاد متولد شده با پلی داکتیلی پیش محوری را توصیف کردند که مادرش در دوران بارداری روزانه 200 میلی گرم آزاتیوپرین و 20 میلی گرم پردنیزون را یک روز در میان دریافت کرد. تالنت و همکارانش نوزادی را با میلومننگوسل بزرگ در ناحیه کمری فوقانی، باسن دررفته دو طرفه و تالیپس دو طرفه equinovarus توصیف کردند. پدر تحت درمان طولانی مدت آزاتیوپرین بود. قبل از استفاده از آزاتیوپرین در بیماران بالقوه باروری، سود در مقابل خطر باید به دقت سنجیده شود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار باید از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع شود. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.

اثرات تراتوژنیک: به بخش هشدارها مراجعه کنید.

مادران شیرده

استفاده از آزاتیوپرین در مادران شیرده توصیه نمی شود. آزاتیوپرین یا متابولیت های آن در سطوح پایین، هم از طریق جفت و هم در شیر مادر منتقل می شود. 8، 9، 10 به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای آزاتیوپرین، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی آزاتیوپرین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

توضیحات

Azathioprine Sodium for Injection، USP یک ماده لیوفیلیزه استریل است که وقتی با آب استریل برای تزریق بازسازی می شود، محلولی برای تزریق داخل وریدی به دست می آید. هر ویال حاوی آزاتیوپرین سدیم معادل 100 میلی گرم آزاتیوپرین، یک ضد متابولیت سرکوبگر سیستم ایمنی است. هر ویال همچنین حاوی هیدروکسید سدیم و در صورت لزوم اسید کلریدریک برای تنظیم PH است. آزاتیوپرین از نظر شیمیایی 6-[(1-متیل-4-نیتروئیمیدازول-5-ایل) تیو]پورین است. فرمول ساختاری سدیم آزاتیوپرین عبارت است از: فرمول مولکولی: C 9 H 7 N 7 O 2 SNa وزن مولکولی: 300.28 این مشتق از ایمیدازولیل از 6-mercaptopurine است و بسیاری از اثرات بیولوژیکی آن شبیه به اثرات ترکیب اصلی است. آزاتیوپرین در آب نامحلول است، اما ممکن است با افزودن یک معادل مولی قلیایی حل شود. نمک سدیم آزاتیوپرین به اندازه کافی محلول است تا یک محلول آبی 10 میلی گرم در میلی لیتر ایجاد کند که به مدت 24 ساعت در دمای 59 تا 77 درجه فارنهایت (15 تا 25 درجه سانتیگراد) پایدار است. آزاتیوپرین در محلول در pH خنثی یا اسیدی پایدار است اما هیدرولیز به مرکاپتوپورین در هیدروکسید سدیم اضافی (0.1N) به ویژه در هنگام گرم شدن رخ می دهد. تبدیل به مرکاپتوپورین نیز در حضور ترکیبات سولفیدریل مانند سیستئین، گلوتاتیون و سولفید هیدروژن رخ می دهد. فرمول ساختاری

فارماکولوژی بالینی

آزاتیوپرین پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود. حداکثر رادیواکتیویته سرم 1 تا 2 ساعت پس از خوراکی 35 S-azathioprine رخ می دهد و با نیمه عمر 5 ساعت تجزیه می شود. این تخمینی از نیمه عمر خود آزاتیوپرین نیست، بلکه میزان پوسیدگی تمام 35 متابولیت های حاوی S دارو است. به دلیل متابولیسم گسترده، تنها کسری از رادیواکتیویته به عنوان آزاتیوپرین وجود دارد. دوزهای معمول سطوح آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین مشتق شده از آن را در خون تولید می کنند که پایین هستند (<1 میکروگرم در میلی لیتر). سطوح خون ارزش پیش‌بینی‌کنندگی کمی برای درمان دارد زیرا میزان و مدت اثرات بالینی با سطوح نوکلئوتید تیوپورین در بافت‌ها ارتباط دارد تا با سطوح دارو در پلاسما. آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین به طور متوسط به پروتئین های سرم (30%) متصل می شوند و تا حدی قابل دیالیز هستند. (به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). آزاتیوپرین به 6- مرکاپتوپورین (6-MP) متابولیزه می شود. هر دو ترکیب به سرعت از خون حذف می شوند و در گلبول های قرمز و کبد اکسید یا متیله می شوند. بعد از 8 ساعت آزاتیوپرین یا مرکاپتوپورین در ادرار قابل تشخیص نیست. فعال سازی 6- مرکاپتوپورین از طریق هیپوگزانتین-گوانین فسفریبوزیل ترانسفراز (HGPRT) و یک سری فرآیندهای چند آنزیمی شامل کینازها برای تشکیل نوکلئوتیدهای 6-تیوگوانین (6-TGNs) به عنوان متابولیت های اصلی رخ می دهد. سمیت سلولی آزاتیوپرین تا حدی به دلیل ادغام 6-TGN در DNA است. 6-MP تحت دو مسیر غیرفعال سازی اصلی قرار می گیرد. یکی متیلاسیون تیول است که توسط آنزیم تیوپورین S-متیل ترانسفراز (TPMT) کاتالیز می شود و متابولیت غیر فعال متیل-6-MP (6-MeMP) را تشکیل می دهد. یکی دیگر از مسیرهای غیرفعال، اکسیداسیون است که توسط گزانتین اکسیداز (XO) کاتالیز می شود و اسید 6-تیوریک را تشکیل می دهد. آنزیم نوکلئوتید دی فسفاتاز (NUDT15) در تبدیل 6-TGNs به مونوفسفات های 6-TG غیر فعال نقش دارد. فعالیت TPMT به طور معکوس با سطوح 6-TGN در گلبول های قرمز و احتمالاً سایر بافت های خونساز همبستگی دارد، زیرا این سلول ها دارای فعالیت های ناچیز گزانتین اکسیداز (درگیر در سایر مسیرهای غیرفعال) هستند. پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی بر فعالیت TPMT و NUDT15 تأثیر می‌گذارند. چندین مطالعه منتشر شده نشان می دهد که بیماران با کاهش فعالیت TPMT یا NUDT15 که دوزهای معمول 6-MP یا آزاتیوپرین را دریافت می کنند، غلظت سلولی بیش از حد 6-TGNs فعال را انباشته می کنند و در معرض خطر بالاتری برای سرکوب میلوسکوپی شدید قرار دارند. به دلیل خطر مسمومیت، بیماران مبتلا به کمبود TPMT یا NUDT15 به درمان جایگزین یا تغییر دوز نیاز دارند (به دوز و تجویز مراجعه کنید). تقریباً 0.3٪ (1:300) از بیماران اجداد اروپایی یا آفریقایی دارای دو آلل از دست دادن عملکرد ژن TPMT هستند و فعالیت TPMT کمی دارند یا اصلاً فعالیت ندارند (کمبود هموزیگوت یا متابولایزر ضعیف) و تقریباً 10٪ از بیماران یک کاهش عملکرد دارند که منجر به فعالیت بین‌رسانه‌ای TPhet MT یا آلل بین‌رسانه‌ای TPMT می‌شود. متابولیزورها). آلل های TPMT*2، TPMT*3A و TPMT*3C حدود 95 درصد از افرادی را تشکیل می دهند که سطح فعالیت TPMT کاهش یافته است. کمبود NUDT15 در کمتر از 1 درصد از بیماران اجداد اروپایی یا آفریقایی تشخیص داده می شود. در میان بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی (به عنوان مثال، چینی، ژاپنی، ویتنامی)، 2٪ دارای دو آلل از دست دادن عملکرد ژن NUDT15 و تقریباً 21٪ دارای یک آلل از دست دادن عملکرد هستند. نوع p.R139C از NUDT15 (موجود در آلل های *2 و *3) رایج ترین مشاهده شده است، اما سایر آلل های کمتر رایج با از دست دادن عملکرد NUDT15 مشاهده شده اند. مهار گزانتین اکسیداز (XO) ممکن است باعث افزایش غلظت آزاتیوپرین یا متابولیت های آن در پلاسما شود که منجر به سمیت می شود (به موارد احتیاطی: تداخلات دارویی مراجعه کنید). نسبت متابولیت ها در بیماران فردی متفاوت است، و این احتمالاً برای اندازه و مدت زمان اثرات دارو متغیر است. ترخیص کالا از گمرک کلیه احتمالاً در پیش بینی اثربخشی یا سمیت بیولوژیکی مهم نیست، اگرچه کاهش دوز در بیماران با عملکرد کلیوی ضعیف انجام می شود. بقای هموگرافت استفاده از آزاتیوپرین برای مهار رد هموگرافت کلیه به خوبی ثابت شده است، مکانیسم(های) این عمل تا حدودی مبهم است. این دارو حساسیت های بیش از حد از نوع با واسطه سلولی را سرکوب می کند و باعث تغییرات متغیر در تولید آنتی بادی می شود. سرکوب اثرات سلول T، از جمله فرسایش سرکوب سلول T، وابسته به رابطه زمانی با محرک آنتی ژنی یا پیوند است. این عامل تأثیر کمی بر رد پیوندهای ایجاد شده یا پاسخ های ثانویه دارد. تغییرات در پاسخ های ایمنی خاص یا عملکردهای ایمونولوژیک در گیرندگان پیوند به طور خاص به سرکوب سیستم ایمنی توسط آزاتیوپرین مربوط می شود. این بیماران پاسخ های غیرطبیعی به واکسن ها، تعداد کم سلول های T و فاگوسیتوز غیر طبیعی توسط سلول های خون محیطی دارند، اما پاسخ های میتوژنیک، ایمونوگلوبولین های سرم و پاسخ های آنتی بادی ثانویه معمولاً طبیعی است. پاسخ ایمنی التهابی آزاتیوپرین تظاهرات بیماری و همچنین آسیب شناسی زمینه ای را در مدل های حیوانی بیماری خودایمنی سرکوب می کند. به عنوان مثال، شدت آرتریت کمکی توسط آزاتیوپرین کاهش می یابد. مکانیسم های تأثیر آزاتیوپرین بر بیماری های خودایمنی شناخته شده نیست. آزاتیوپرین سرکوب کننده سیستم ایمنی است، حساسیت بیش از حد تاخیری و تست های سمیت سلولی به میزان بیشتری نسبت به پاسخ های آنتی بادی سرکوب می شود. در مدل آرتریت کمکی موش، نشان داده شده است که آزاتیوپرین هیپرپلازی غدد لنفاوی را که قبل از شروع علائم بیماری است، مهار می کند. هر دو اثر سرکوب کننده ایمنی و درمانی در مدل های حیوانی وابسته به دوز هستند. آزاتیوپرین یک داروی کند اثر در نظر گرفته می شود و اثرات آن ممکن است پس از قطع دارو باقی بماند.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری به بخش هشدارها مراجعه کنید.

اطلاعات برای بیماران

بیمارانی که آزاتیوپرین را شروع می کنند باید در حین دریافت دارو از لزوم انجام شمارش دوره ای خون مطلع شوند و باید تشویق شوند که هرگونه خونریزی یا کبودی غیرعادی را به پزشک خود گزارش دهند. هنگام دریافت آزاتیوپرین باید از خطر عفونت مطلع شوند و از آنها خواسته شود که علائم و نشانه های عفونت را به پزشک خود گزارش دهند. دستورالعمل های دوز دقیق باید به بیمار داده شود، به ویژه زمانی که آزاتیوپرین در صورت وجود اختلال در عملکرد کلیه یا همزمان با آلوپورینول تجویز می شود (به بخش تداخلات دارویی و دوز و تجویز مراجعه کنید). بیماران باید در مورد خطرات احتمالی استفاده از آزاتیوپرین در دوران بارداری و در طول دوره شیردهی آگاه شوند. افزایش خطر بدخیمی پس از درمان با آزاتیوپرین باید برای بیمار توضیح داده شود.