آزیلسارتان کامدوکسومیل و کلرتالیدون

دوز شروع 40/12.5 میلی گرم یک بار در روز است (2.1) Edarbyclor ممکن است برای کاهش فشار خون اضافی برای بیمارانی که به اندازه کافی تحت کنترل آزیلسارتان مدوکسومیل 80 میلی گرم یا کلرتالیدون 25 میلی گرم (2.1) نیستند، استفاده شود. ممکن است دوز به 40/24 میلی گرم افزایش یابد (در صورت نیاز به 24/40 میلی گرم فشار خون تا 2 هفته تا 25 میلی گرم). حداکثر دوز 40/25 میلی گرم است (2.1) ممکن است با سایرین تجویز شود داروهای ضد فشار خون (2.1) Edarbyclor ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود (2.1) حجم جایگزین در بیماران کاهش حجم قبل از استفاده (2.2)

2.1 اطلاعات مربوط به دوز مصرف دوز اولیه توصیه شده از Edarbyclor 40/12.5 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز مصرف می شود. بیشتر اثر کاهنده فشار خون در عرض 1 تا 2 هفته آشکار می شود. برای دستیابی به اهداف فشار خون، دوز ممکن است پس از 2 تا 4 هفته به 40/25 میلی گرم افزایش یابد. دوزهای بالای 40/25 میلی گرم Edarbyclor احتمالاً مفید نیستند. بیمارانی که بر اساس اجزای جداگانه (ازیلسارتان مدوکسومیل و کلرتالیدون) تیتر شده اند، ممکن است دوز مربوطه از Edarbyclor را دریافت کنند. Edarbyclor ممکن است با سایر داروهای ضد فشار خون در صورت نیاز تجویز شود.

2.2 قبل از دوز، هر گونه کاهش حجم را قبل از تجویز Edarbyclor اصلاح کنید، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه یا کسانی که تحت درمان با دوزهای بالای دیورتیک ها هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیمارانی که عوارض جانبی محدودکننده دوز را روی کلرتالیدون تجربه می‌کنند، ممکن است در ابتدا با دوز کمتری از کلرتالیدون به Edarbyclor تغییر دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.3 دستورالعمل های جابجایی Edarbyclor را دوباره بسته بندی نکنید. برای محافظت از Edarbyclor در برابر نور و رطوبت، Edarbyclor را در ظرف اصلی خود توزیع و نگهداری کنید.

Edarbyclor در دوزهای قوت زیر عرضه می شود: 40/12.5 میلی گرم: قرص قرمز کم رنگ، گرد، دو محدب، روکش شده با فیلم، به قطر تقریبی 9.7 میلی متر، با "A/C" و "40/12.5" حک شده در یک طرف. هر قرص حاوی 40 میلی گرم آزیلسارتان مدوکسومیل و 12.5 میلی گرم کلرتالیدون است. 40/25 میلی گرم: قرص های قرمز روشن، گرد، دو محدب، روکش شده با فیلم، به قطر تقریبی 9.7 میلی متر، با "A/C" و "40/25" در یک طرف حک شده است. هر قرص حاوی 40 میلی گرم آزیلسارتان مدوکسومیل و 25 میلی گرم کلرتالیدون است. قرص (ازیلسارتان/کلرتالیدون): 40/12.5 میلی گرم و 40/25 میلی گرم (3)

Edarbyclor در بیماران مبتلا به آنوری منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان محصولات حاوی آلیسکیرن با Edarbyclor خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. Anuria (4) در بیماران مبتلا به دیابت از داروهای حاوی آلیسکیرن با Edarbyclor استفاده نکنید (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی در بیماران با سیستم فعال رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS)، مانند بیمارانی که حجم و/یا نمک ندارند، Edarbyclor می تواند باعث افت فشار خون بیش از حد شود. کاهش صحیح حجم یا نمک قبل از تجویز Edarbyclor (5.2) در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، Edarbyclor ممکن است باعث نارسایی کلیه شود (5.3). عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کنترل کنید. قطع Edarbyclor با نارسایی پیشرونده کلیه را در نظر بگیرید ( 5.3 ) الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید ( 5.4 )

5.1 سمیت جنینی Azilsartan medoxomil Edarbyclor در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف Edarbyclor را در اسرع وقت قطع کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. کلرتالیدون تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. عوارض جانبی شامل زردی جنین یا نوزاد و ترومبوسیتوپنی است.

5.2 هیپوتانسیون در بیماران کم حجم یا کم نمک در بیمارانی که سیستم رنین آنژیوتانسین فعال دارند، مانند بیمارانی که حجم یا نمک ندارند (به عنوان مثال، کسانی که با دوزهای بالای دیورتیک ها درمان می شوند)، افت فشار خون علامتی ممکن است پس از شروع درمان با Edarbyclor رخ دهد. چنین بیمارانی احتمالاً کاندیدهای خوبی برای شروع درمان با بیش از یک دارو نیستند. بنابراین، حجم صحیح قبل از تجویز Edarbyclor. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین تجویز شود. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد.

5.3 اختلال در عملکرد کلیه مانیتور Edarbyclor برای بدتر شدن عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی. در صورت مشهود بودن نارسایی پیشرونده کلیه، توقف یا قطع Edarbyclor را در نظر بگیرید. آزیلسارتان مدوکسومیل در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد تحت درمان با Edarbyclor پیش بینی شود. در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب، تنگی شریان کلیوی یا کاهش حجم)، درمان با مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین با الیگوری یا نارسایی پیشرونده آزوتمی و نارسایی مجدد حاد همراه است. نتایج مشابهی ممکن است در بیماران تحت درمان با Edarbyclor پیش‌بینی شود [به تداخلات دارویی (7)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در مطالعات مربوط به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیوی، افزایش کراتینین سرم یا نیتروژن اوره خون گزارش شده است. استفاده طولانی مدت از آزیلسارتان مدوکسومیل در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه وجود نداشته است، اما نتایج مشابهی انتظار می رود. کلرتالیدون در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، کلرتالیدون ممکن است آزوتمی را تسریع کند. اگر نارسایی پیشرونده کلیه مشهود شد، همانطور که با افزایش نیتروژن اوره خون مشخص شد، قطع یا قطع درمان با دیورتیک را در نظر بگیرید.

5.4 عدم تعادل الکترولیت های سرم دیورتیک های تیازیدی می توانند باعث هیپوناترمی و هیپوکالمی شوند. داروهایی که سیستم رنین آنژیوتانسین را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. هیپوکالمی یک واکنش جانبی وابسته به دوز است که ممکن است با کلرتالیدون ایجاد شود. مصرف همزمان دیژیتال ممکن است عوارض جانبی هیپوکالمی را تشدید کند. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. Edarbyclor هیپوکالمی مرتبط با کلرتالیدون را کاهش می دهد. در بیماران با سطوح طبیعی پتاسیم در ابتدا، 1.7٪ از بیماران تحت درمان با Edarbyclor، 0.9٪ از بیماران تحت درمان با آزیلسارتان مدوکسومیل، و 13.4٪ از بیماران تحت درمان با کلرتالیدون به مقادیر پایین پتاسیم (کمتر از 3.4 میلی مول در لیتر) تغییر مکان دادند.

5.5 هیپراوریسمی کلرتالیدون هیپراوریسمی ممکن است در بیماران خاصی که کلرتالیدون یا سایر دیورتیک های تیازیدی دریافت می کنند، رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود.

کلیرانس کلیوی لیتیوم توسط دیورتیک‌ها کاهش می‌یابد، مانند کلرتالیدون که خطر سمیت لیتیوم را افزایش می‌دهد (7) NSAIDs خطر اختلال عملکرد کلیوی را افزایش می‌دهد و با اثر کاهنده فشار خون تداخل می‌کند (7). افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم (7)

7.1 عوامل ضدالتهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز 2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کم حجم (از جمله افرادی که در درمان دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند)، یا در بیمارانی که عملکرد کلیوی را به خطر می‌اندازند، تجویز همزمان NSAIDs، از جمله گیرنده‌های COX-2 یا ژیوتن‌های انتخابی. آنتاگونیست ها، از جمله آزیلسارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن آن شوند عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد احتمالی کلیه. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با Edarbyclor و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون Edarbyclor ممکن است توسط NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، کاهش یابد.

7.2 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که Edarbyclor و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با Edarbyclor خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) از مصرف آلیسکیرن همراه با Edarbyclor خودداری کنید.

7.3 لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II گزارش شده است. کلیرانس کلیوی لیتیوم توسط دیورتیک ها مانند کلرتالیدون کاهش می یابد. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید.

عوارض جانبی احتمالی زیر با Edarbyclor، azilsartan medoxomil، یا کلرتالیدون و عوامل مشابه با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب ذکر شده است: سمیت جنینی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] افت فشار خون در بیماران با حجم یا کمبود نمک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اختلال در عملکرد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] ] Hypokaemia هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] شایع ترین عوارض جانبی (شود 2% ≥ سرگیجه و خستگی (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Azurity Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-461-7449 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. Edarbyclor از نظر ایمنی در بیش از 3900 بیمار مبتلا به فشار خون بالا ارزیابی شده است. بیش از 700 بیمار حداقل به مدت 6 ماه و بیش از 280 بیمار حداقل به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی عموماً خفیف و گذرا بوده است. عوارض جانبی رایجی که در کارآزمایی طراحی فاکتوریل 8 هفته ای در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با Edarbyclor و بیشتر از آزیلسارتان مدوکسومیل یا کلرتالیدون رخ داده است در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1. عوارض جانبی که در بروز ≥2٪ از بیماران تحت درمان با Edarbyclor و > Azilsartan medoxomil یا Chlorthalidone اصطلاح ترجیحی Azilsartan medoxomil 20، 40، 80 میلی گرم (N=470) کلرتالیدون 15 mg21. 12.5، 40 / 25 میلی گرم (302 N=) سرگیجه 1.7% 1.9% 8.9% خستگی 0.6% 1.3% 2.0% فشار خون پایین و سنکوپ به ترتیب در 1.7% و 0.3% از بیماران تحت درمان گزارش شد. با Edarbyclor. قطع مطالعه به دلیل عوارض جانبی در 8.3٪ از بیماران تحت درمان با دوزهای توصیه شده Edarbyclor در مقایسه با 3.2٪ از بیماران تحت درمان با آزیلسارتان مدوکسومیل و 3.2٪ از بیماران تحت درمان با کلرتالیدون رخ داد. شایع ترین دلایل قطع درمان با Edarbyclor افزایش کراتینین سرم (3.6٪) و سرگیجه (2.3٪) بود. نمایه واکنش نامطلوب به‌دست‌آمده از 52 هفته درمان ترکیبی برچسب باز با آزیلسارتان مدوکسومیل به همراه کلرتالیدون یا اداربایکلر مشابه آنچه در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده فعال دوسوکور مشاهده شد، بود. در 3 مطالعه تیتراسیون کنترل شده فعال دوسوکور، که در آن Edarbyclor به دوزهای بالاتر به روشی گام به گام تیتر شد، واکنش های جانبی و قطع برای عوارض جانبی کمتر از کارآزمایی فاکتوریل با دوز ثابت بود. آزیلسارتان مدوکسومیل در مجموع 4814 بیمار از نظر ایمنی هنگام درمان با آزیلسارتان مدوکسومیل در دوزهای 20، 40 یا 80 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی مورد ارزیابی قرار گرفتند. این شامل 1704 بیمار است که حداقل به مدت 6 ماه تحت درمان قرار گرفته اند که از این تعداد 588 بیمار حداقل به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفته اند. به طور کلی، عوارض جانبی خفیف، غیر وابسته به دوز و مشابه بدون توجه به سن، جنسیت و نژاد بودند. عوارض جانبی با ارتباط قابل قبول با درمان که با بروز ≥0.3% و بیشتر از دارونما در بیش از 3300 بیمار تحت درمان با آزیلسارتان مدوکسومیل در کارآزمایی‌های کنترل‌شده گزارش شده‌اند در زیر فهرست شده‌اند: اختلالات گوارشی: اسهال، تهوع اختلالات عمومی و وضعیت محل تجویز: آستنی، خستگی اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، سرگیجه وضعیتی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه کلرتالیدون واکنش‌های جانبی زیر در کارآزمایی‌های بالینی کلرتالیدون مشاهده شده است: سرگیجه، گیجی، گیجی، سر درد اسید و کلسترول یافته های آزمایشگاهی بالینی با Edarbyclor در کارآزمایی طراحی فاکتوریل، تغییرات بالینی مرتبط در پارامترهای آزمایشگاهی استاندارد با تجویز دوزهای توصیه شده Edarbyclor غیر معمول بود. پارامترهای کلیوی: بروز افزایش متوالی کراتینین ≥50% از پایه و >ULN در بیماران تحت درمان با دوزهای توصیه شده Edarbyclor در مقایسه با 0.4% و 0.3% با آزیلسارتان مدوکسومیل و کلرتالیدون به ترتیب 2.0% بود. میانگین افزایش نیتروژن اوره خون (BUN) با Edarbyclor (5.3 میلی گرم در دسی لیتر) در مقایسه با آزیلسارتان مدوکسومیل (1.5 میلی گرم در دسی لیتر) و با کلرتالیدون (2.5 میلی گرم در دسی لیتر) مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از EDARBYCLOR شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. از دست دادن هوشیاری خارش آنژیوادم

اطلاعات محدودی در رابطه با مصرف بیش از حد در انسان در دسترس است. Azilsartan medoxomil اطلاعات محدودی در رابطه با مصرف بیش از حد در انسان موجود است. در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در افراد سالم، دوزهای یک بار در روز تا 320 میلی‌گرم آزیلسارتان مدوکسومیل به مدت 7 روز تجویز شد و به خوبی تحمل شد. در صورت مصرف بیش از حد، درمان حمایتی باید مطابق با وضعیت بالینی بیمار شروع شود. آزیلسارتان قابل دیالیز نیست. کلرتالیدون علائم مصرف بیش از حد حاد شامل حالت تهوع، ضعف، سرگیجه و اختلال در تعادل الکترولیت است. LD50 خوراکی دارو در موش و موش بیش از 25000 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است. حداقل دوز کشنده (MLD) در انسان ثابت نشده است. پادزهر خاصی وجود ندارد، اما لاواژ معده و به دنبال آن درمان حمایتی توصیه می شود. در صورت لزوم، این ممکن است شامل دکستروز-سالین داخل وریدی با پتاسیم باشد که با احتیاط تجویز می شود.

خلاصه خطر Edarbyclor در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف Edarbyclor را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با Edarbyclor برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با Edarbyclor، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. کلرتالیدون تیازیدها از جفت عبور می کنند و استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی جنینی یا نوزادی، ترومبوسیتوپنی و سایر عوارض جانبی احتمالی که در بزرگسالان رخ داده است همراه است. داده های حیوانی Edarbyclor پروفایل های ایمنی آزیلسارتان مدوکسومیل و تک درمانی کلرتالیدون به صورت جداگانه ایجاد شده است. برای مشخص کردن مشخصات سم شناسی Edarbyclor، یک مطالعه سمیت با دوز تکراری 13 هفته ای در موش ها انجام شد. نتایج این مطالعه نشان داد که تجویز ترکیبی آزیلسارتان مدوکسومیل، M-II و کلرتالیدون منجر به افزایش مواجهه با کلرتالیدون شد. سمیت با واسطه دارویی، از جمله سرکوب افزایش وزن بدن و کاهش مصرف غذا در موش های صحرایی نر، و افزایش نیتروژن اوره خون در هر دو جنس، با تجویز همزمان آزیلسارتان مدوکسومیل، M-II، و کلرتالیدون افزایش یافت. به استثنای این یافته ها، هیچ اثر هم افزایی سم شناسی در این مطالعه وجود نداشت. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌ها، هیچ تراتوژنیسیته یا افزایش مرگ و میر جنینی در بستر سدهایی که آزیلسارتان مدوکسومیل، M-II و کلرتالیدون را همزمان با دوزهای سمی برای مادر دریافت می‌کردند، مشاهده نشد. سم شناسی تولید مثل آزیلسارتان مدوکسومیل: در مطالعات رشد موش‌های حوالی و پس از تولد، اثرات نامطلوب بر زنده‌مانی توله‌سگ، تأخیر رویش دندان ثنایا و اتساع لگن کلیه همراه با هیدرونفروز زمانی که آزیلسارتان مدوکسومیل به موش‌های باردار و شیرده با 1.2 برابر MRHD بر اساس mg/m2 تجویز شد، مشاهده شد. مطالعات سمیت تولید مثلی نشان داد که آزیلسارتان مدوکسومیل در دوزهای خوراکی تا 1000 میلی گرم آزیلسارتان مدوکسومیل/کیلوگرم در روز در موش های باردار (122 برابر MRHD بر اساس mg/m 2) یا تا 50 میلی گرم آزیلسارتان مدوکسومیل باردار در روز (مدوکسومیل 2 بار در روز باردار) تراتوژن نمی باشد. mg/m2 بر اساس). M-II همچنین در موش‌ها یا خرگوش‌ها در دوزهای تا 3000 میلی‌گرم M-II/kg/day تراتوژن نبود. آزیلسارتان از جفت عبور کرد و در جنین موش های باردار یافت شد و در شیر موش های شیرده دفع شد. سم شناسی تولید مثل کلرتالیدون: مطالعات تولید مثل در موش و خرگوش با دوزهای تا 420 برابر دوز انسان انجام شده است و هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین نشان نداده است. تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند.

ایمنی و اثربخشی Edarbyclor در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

Edarbyclor هیچ تنظیم دوز با Edarbyclor در بیماران مسن ضروری نیست. از کل بیماران در مطالعات بالینی با Edarbyclor، 24٪ افراد مسن (65 سال یا بیشتر) بودند. 5.7 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و بیماران جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

Edarbyclor ترکیبی از آزیلسارتان مدوکسومیل (مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II، به عنوان نمک پتاسیم آن) و کلرتالیدون (ادرار آور شبه تیازید) است. آزیلسارتان مدوکسومیل، یک پیش دارو، در طول جذب به آزیلسارتان در دستگاه گوارش هیدرولیز می شود. آزیلسارتان یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II است. کلرتالیدون یک دیورتیک شبه مونوسولفامیل تیازیدی است که از نظر شیمیایی با دیورتیک های تیازیدی به دلیل فقدان ساختار بنزوتیادیازین متفاوت است. نمک پتاسیم آزیلسارتان مدوکسومیل، آزیلسارتان کامدوکسومیل، از نظر شیمیایی به عنوان (5-متیل-2-اکسو-1،3-دیوکسل-4-یل) متیل توصیف می شود. نمک مونو پتاسیم 2-اتوکسی-1-{[2'-(5-oxo-4،5-dihydro-1،2،4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate. فرمول تجربی آن C 30 H 23 KN 4 O 8 است. کلرتالیدون از نظر شیمیایی به عنوان بنزن سولفونامید 2-کلرو-5(1-هیدروکسی-3-اکسو-1-ایزویندولینیل) توصیف می شود. فرمول تجربی آن C 14 H 11 ClN 2 O 4 S است. فرمول ساختاری آزیلسارتان مدوکسومیل است. عملاً در آب نامحلول و آزادانه در متانول محلول است. کلرتالیدون یک پودر سفید متمایل به زرد با وزن مولکولی 338.76 است. کلرتالیدون عملاً در آب، اتر و کلروفرم نامحلول است. محلول در متانول؛ کمی در اتانول حل می شود. Edarbyclor برای استفاده خوراکی به عنوان قرص در دسترس است. قرص ها بوی مشخصی دارند. هر قرص Edarbyclor حاوی 42.68 میلی گرم آزیلسارتان کامدوکسومیل است که معادل حاوی 40 میلی گرم آزیلسارتان مدوکسومیل به اضافه 12.5 یا 25 میلی گرم کلرتالیدون است. هر قرص Edarbyclor همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: مانیتول، سلولز میکروکریستالی، اسید فوماریک، هیدروکسید سدیم، هیدروکسی پروپیل سلولز، کراسپوویدون، استئارات منیزیم، هیپروملوز 2910، تالک، دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن قرمز، پلی اتیلن گلیکول 8000 اینچ و چاپ F. ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی

The active ingredients of Edarbyclor target two separate mechanisms involved in blood pressure regulation. Azilsartan medoxomil Angiotensin II is formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin-converting enzymes (ACE, kinase II). Angiotensin II is the principle pressor agent of the renin-angiotensin system, with effects that include vasoconstriction, stimulation of synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation, and renal reabsorption of sodium. Azilsartan medoxomil is an orally administered prodrug that is rapidly converted by esterases during absorption to the active moiety, azilsartan. Azilsartan blocks the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor in many tissues, such as vascular smooth muscle and the adrenal gland. Its action is, therefore, independent of the pathway for angiotensin II synthesis. An AT 2 receptor is also found in many tissues, but this receptor is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Azilsartan has more than a 10,000-fold greater affinity for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor. Blockade of the renin-angiotensin system with ACE inhibitors, which inhibit the biosynthesis of angiotensin II from angiotensin I, is widely used in the treatment of hypertension. ACE inhibitors also inhibit the degradation of bradykinin, a reaction catalyzed by ACE. Because azilsartan does not inhibit ACE (kinase II), it should not affect bradykinin levels. Whether this difference has clinical relevance is not yet known. Azilsartan does not bind to or block other receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation. Blockade of the angiotensin II receptor inhibits the negative regulatory feedback of angiotensin II on renin secretion, but the resulting increased plasma renin activity and angiotensin II circulating levels do not overcome the effect of azilsartan on blood pressure. Chlorthalidone Chlorthalidone produces diuresis with increased excretion of sodium and chloride. The site of action appears to be the distal renal tubule (early convoluted part), inhibiting NaCl reabsorption (by antagonizing the Na+-Cl-cotransporter) and promoting Ca++ reabsorption (by an unknown mechanism). The enhanced delivery of Na+ and water to the cortical collecting tubule and/or the increased flow rate leads to increased secretion and elimination of K+ and H+. The diuretic effects of chlorthalildone lead to decreased extracellular fluid volume, plasma volume, cardiac output, total exchangeable sodium, glomerular filtration rate, and renal plasma flow. Although the mechanism of action of chlorthalidone and related drugs is not wholly clear, sodium and water depletion appear to provide a basis for its antihypertensive effect.

Edarbyclor Edarbyclor tablets have been shown to be effective in lowering blood pressure. Both azilsartan medoxomil and chlorthalidone lower blood pressure by reducing peripheral resistance but through complementary mechanisms. Azilsartan medoxomil Azilsartan inhibits the pressor effects of an angiotensin II infusion in a dose-related manner. An azilsartan single dose equivalent to 32 mg azilsartan medoxomil inhibited the maximal pressor effect by approximately 90% at peak, and approximately 60% at 24 hours. Plasma angiotensin I and II concentrations and plasma renin activity increased while plasma aldosterone concentrations decreased after single and repeated administration of azilsartan medoxomil to healthy subjects; no clinically significant effects on serum potassium or sodium were observed. Chlorthalidone The diuretic effect of chlorthalidone occurs in approximately 2.6 hours and continues for up to 72 hours.

Edarbyclor Following oral administration of Edarbyclor, peak plasma concentrations of azilsartan and chlorthalidone are reached at 3 and 1 hours, respectively. The rate (C max and T max ) and extent (AUC) of absorption of azilsartan are similar when it is administered alone or with chlorthalidone. The extent (AUC) of absorption of chlorthalidone is similar when it is administered alone or with azilsartan medoxomil; however, the C max of chlorthalidone from Edarbyclor was 45-47% higher. There is no clinically significant effect of food on the bioavailability of azilsartan or chlorthalidone following administration of Edarbyclor. Azilsartan medoxomil Absorption: Azilsartan medoxomil is an orally administered prodrug that is rapidly converted by esterases during absorption to the active moiety, azilsartan. Azilsartan medoxomil is not detected in plasma after oral administration. Dose proportionality in exposure was established for azilsartan in the azilsartan medoxomil dose range of 20 mg to 320 mg after single or multiple dosing. The estimated absolute bioavailability of azilsartan following administration of azilsartan medoxomil is approximately 60%. After oral administration of azilsartan medoxomil, peak plasma concentrations (C max ) of azilsartan are reached within 1.5 to 3 hours. Food does not affect the bioavailability of azilsartan. Distribution Azilsartan medoxomil: The volume of distribution of azilsartan is approximately 16L. Azilsartan is highly bound to human plasma proteins (>99%), mainly serum albumin. Protein binding is constant at azilsartan plasma concentrations well above the range achieved with recommended doses. In rats, minimal azilsartan-associated radioactivity crossed the blood-brain barrier. Azilsartan passed across the placental barrier in pregnant rats and was distributed to the fetus. Chlorthalidone: In whole blood, chlorthalidone is predominantly bound to erythrocyte carbonic anhydrase. In the plasma, approximately 75% of chlorthalidone is bound to plasma proteins, 58% of the drug being bound to albumin. Chlorthalidone crosses the placental barrier and passes into breast milk. When mothers were treated before and after birth with 50 mg chlorthalidone daily, chlorthalidone levels in fetal whole blood were around 15% of those found in maternal blood. Chlorthalidone concentrations in amniotic fluid and breast milk are approximately 4% of those found in maternal blood. Metabolism and Elimination Azilsartan medoxomil: Azilsartan medoxomil, when administered alone or in combination with chlorthalidone is eliminated from plasma with an elimination half-life of 11-13 hours. Azilsartan is metabolized to two primary metabolites. The major metabolite in plasma is formed by O -dealkylation, referred to as metabolite M-II, and the minor metabolite is formed by decarboxylation, referred to as metabolite M-I. Systemic exposures to the major and minor metabolites in humans were approximately 50% and less than 1% of azilsartan, respectively. M-I and M-II do not contribute to the pharmacologic activity of azilsartan medoxomil. The major enzyme responsible for azilsartan metabolism is CYP2C9. Following an oral dose of 14 C-labeled azilsartan medoxomil, approximately 55% of radioactivity was recovered in feces and approximately 42% in urine, with 15% of the dose excreted in urine as azilsartan. The elimination half-life of azilsartan is approximately 11 hours and renal clearance is approximately 2.3 mL/min. Steady-state levels of azilsartan are achieved within 5 days and no accumulation in plasma occurs with repeated once-daily dosing. Chlorthalidone: Chlorthalidone when administered alone or in combination with azilsartan medoxomil is eliminated from plasma with an elimination half-life of 42-45 hours. The elimination half-life is unaltered following repeat dosing. The majority of an absorbed quantity of chlorthalidone is excreted by the kidneys with a mean renal clearance of 46-70 mL/min. By contrast, metabolism and excretion via the liver and bile play a minor role in the elimination of the substance. Approximately 60%-70% of chlorthalidone is excreted in the urine and feces within 120 hours, mainly in unchanged form. Specific Populations Azilsartan medoxomil: The effect of demographic and functional factors on the pharmacokinetics of azilsartan was studied in single and multiple dose studies. Pharmacokinetic measures indicating the magnitude of the effect on azilsartan are presented in Figure 2 as change relative to reference (test/reference). Figure 2. Impact of intrinsic factors on the pharmacokinetics of azilsartan Figure 2 Drug Interactions Azilsartan medoxomil No clinically significant drug interactions have been observed in studies of azilsartan medoxomil or azilsartan given with amlodipine, antacids, chlorthalidone, digoxin, fluconazole, glyburide, ketoconazole, metformin, pioglitazone, and warfarin. Therefore, azilsartan medoxomil may be used concomitantly with these medications .

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No carcinogenicity, mutagenicity, or fertility studies have been conducted with the combination of azilsartan medoxomil and chlorthalidone or with chlorthalidone alone. However, these studies have been conducted for azilsartan medoxomil, azilsartan and M-II. Azilsartan medoxomil Carcinogenesis: Azilsartan medoxomil was not carcinogenic when assessed in 26-week transgenic (Tg.rasH2) mouse and 2-year rat studies. The highest doses tested (450 mg azilsartan medoxomil/kg/day in the mouse and 600 mg azilsartan medoxomil/kg/day in the rat) produced exposures to azilsartan that are 12 (mice) and 27 (rats) times the average exposure to azilsartan in humans given the maximum recommended human dose (MRHD, 80 mg azilsartan medoxomil/day). M-II was not carcinogenic when assessed in 26-week Tg.rasH2 mouse and 2-year rat studies. The highest doses tested (approximately 8000 mg M-II/kg/day (males) and 11,000 mg M-II/kg/day (females) in the mouse and 1000 mg M-II/kg/day (males) and up to 3000 mg M-II/kg/day (females) in the rat) produced exposures that are, on average, about 30 (mice) and 7 (rats) times the average exposure to M-II in humans at the MRHD. Mutagenesis: Chlorthalidone demonstrated no potential for mutagenic effects at non-cytotoxic concentrations and is considered not to pose a mutagenic risk to humans. Azilsartan medoxomil, azilsartan, and M-II were positive for structural aberrations in the Chinese Hamster Lung Cytogenic Assay. In this assay, structural chromosomal aberrations were observed with the prodrug, azilsartan medoxomil, without metabolic activation. The active moiety, azilsartan, was also positive in this assay both with and without metabolic activation. The major human metabolite, M-II was also positive in this assay during a 24-hr assay without metabolic activation. Azilsartan medoxomil, azilsartan, and M-II were devoid of genotoxic potential in the Ames reverse mutation assay with Salmonella typhimurium and Escherichia coli , the in vitro Chinese Hamster Ovary Cell forward mutation assay, the in vitro mouse lymphoma (tk) gene mutation test, the ex vivo unscheduled DNA synthesis test, and the in vivo mouse and/or rat bone marrow micronucleus assay. Impairment of Fertility: Chlorthalidone at a dosage of 100 mg/kg had no effect on fertility in rats . There was no effect of azilsartan medoxomil on the fertility of male or female rats at oral doses of up to 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/day [6000 mg/m 2 (approximately 122 times the MRHD of 80 mg azilsartan medoxomil/60 kg on a mg/m 2 basis)]. Fertility of rats also was unaffected at doses of up to 3000 mg M-II/kg/day.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) مراجعه کنید. به بیماران بگویید که اگر یک نوبت را فراموش کردند، باید آن را بعداً در همان روز مصرف کنند، اما در روز بعد دوز را دوبرابر نکنند. حاملگی عواقب قرار گرفتن در معرض Edarbyclor در دوران بارداری را به بیماران زن در سنین باروری بگویید. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. به بیماران بگویید که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. افت فشار خون علامت دار به بیماران توصیه کنید که سبکی سر را گزارش کنند. در صورت بروز سنکوپ به بیماران توصیه کنید که با پزشک تماس بگیرند یا به دنبال مراقبت پزشکی باشند و Edarbyclor را قطع کنند. به بیماران اطلاع دهید که کم آبی ناشی از تعریق زیاد، استفراغ یا اسهال ممکن است منجر به کاهش بیش از حد فشار خون شود. به بیماران اطلاع دهید تا در صورت بروز این علائم با پزشک خود مشورت کنند.

در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، گشت و گذار در دمای 15-30 درجه سانتیگراد (59-86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. در ظرف را محکم بسته نگه دارید. از رطوبت و نور محافظت کنید. دوباره بسته بندی نکنید؛ توزیع و در ظرف اصلی نگهداری کنید.