آزیترومایسین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های آلرژیک و پوستی جدی (از جمله کشنده). در صورت بروز واکنش، آزیترومایسین را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.1) سمیت کبدی: سمیت کبدی شدید و گاهی کشنده گزارش شده است. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت فورا مصرف آزیترومایسین را قطع کنید. (5.2) تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادان (IHPS): به دنبال استفاده از آزیترومایسین در نوزادان (درمان تا 42 روز زندگی)، IHPS گزارش شده است. در صورت بروز استفراغ یا تحریک پذیری هنگام غذا خوردن، والدین و مراقبان را به پزشک خود هدایت کنید. (5.3) طولانی شدن فاصله QT و موارد torsades de pointes گزارش شده است. این خطر که می تواند کشنده باشد باید در بیماران مبتلا به برخی اختلالات قلبی عروقی از جمله طولانی شدن QT شناخته شده یا سابقه تورساد د پوینتز، کسانی که دارای شرایط پروآریتمی هستند و سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند در نظر گرفته شود. (5.4) مرگ قلبی عروقی: برخی از مطالعات مشاهده ای افزایش تقریباً دو برابری خطر بالقوه کوتاه مدت مرگ حاد قلبی عروقی را در بزرگسالان در معرض آزیترومایسین نسبت به سایر داروهای ضد باکتریایی از جمله آموکسی سیلین نشان داده اند. هنگام تجویز آزیترومایسین، تعادل این خطر بالقوه را با مزایای درمانی در نظر بگیرید. (5.5) کلستریدیوئید دیفیسیل اسهال مرتبط: در صورت بروز اسهال، بیماران را ارزیابی کنید. (5.6) آزیترومایسین ممکن است ضعف عضلانی را در افراد مبتلا به میاستنی گراویس تشدید کند. (5.7)

5.1 حساسیت مفرط واکنش‌های آلرژیک جدی، از جمله آنژیوادم، آنافیلاکسی، و واکنش‌های پوستی از جمله پوسچولوز حاد جنرالیزه اگزانتماتوز (AGEP)، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی در بیماران تحت درمان با آزیترومایسین گزارش شده است. [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4.1)] تلفات گزارش شده است. مواردی از واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز گزارش شده است. علیرغم درمان علامتی اولیه موفقیت آمیز علائم آلرژیک، هنگامی که درمان علامتی قطع شد، علائم آلرژیک به زودی پس از آن در برخی از بیماران بدون مواجهه بیشتر با آزیترومایسین عود کرد. این بیماران نیاز به دوره های طولانی مدت مشاهده و درمان علامتی داشتند. ارتباط این دوره‌ها با نیمه‌عمر بافتی طولانی آزیترومایسین و متعاقب آن قرار گرفتن طولانی‌مدت با آنتی ژن در حال حاضر ناشناخته است. در صورت بروز واکنش آلرژیک، دارو باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود. پزشکان باید بدانند که علائم آلرژیک ممکن است پس از قطع درمان علامتی دوباره ظاهر شوند.

5.2 سمیت کبدی عملکرد غیر طبیعی کبد، هپاتیت، یرقان کلستاتیک، نکروز کبدی و نارسایی کبدی گزارش شده است که برخی از آنها منجر به مرگ شده است. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت فورا مصرف آزیترومایسین را قطع کنید.

5.3 تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادان (IHPS) به دنبال استفاده از آزیترومایسین در نوزادان (درمان تا 42 روز زندگی)، IHPS گزارش شده است. در صورت بروز استفراغ یا تحریک پذیری هنگام غذا خوردن، والدین و مراقبان را به پزشک خود هدایت کنید.

5.4 طولانی شدن QT با درمان با ماکرولیدها، از جمله آزیترومایسین، رپلاریزاسیون قلبی طولانی و فاصله QT، که خطر ایجاد آریتمی قلبی و تورساد د پوینتز را ایجاد می کند، دیده شده است. در بیمارانی که آزیترومایسین دریافت می کردند، مواردی از تورساد د پوینتس به طور خود به خود در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. ارائه دهندگان باید خطر طولانی شدن QT را در نظر بگیرند، که می تواند هنگام سنجش خطرات و مزایای آزیترومایسین برای گروه های در معرض خطر از جمله: بیماران با طولانی شدن فاصله QT شناخته شده، سابقه تورساد د پوینتس، سندرم مادرزادی QT طولانی، برادی آریتمی یا نارسایی قلبی جبران نشده مصرف کننده داروهای شناخته شده برای طولانی شدن فاصله QT بیماران مبتلا به شرایط پیش آریتمی مداوم مانند هیپوکالمی اصلاح نشده یا هیپومنیزمی، هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی بالینی، بیمارانی که از نظر بالینی قابل توجه هستند. پروکائین آمید) یا داروهای ضد آریتمی کلاس III (دوفتیلید، آمیودارون، سوتالول). بیماران مسن ممکن است بیشتر مستعد اثرات مرتبط با دارو در فاصله QT باشند.

5.5 مرگ قلبی عروقی برخی از مطالعات مشاهده ای افزایش تقریبا دو برابری خطر احتمالی مرگ حاد قلبی عروقی را در بزرگسالان در معرض آزیترومایسین نسبت به سایر داروهای ضد باکتری از جمله آموکسی سیلین نشان داده اند. مرگ و میر پنج روزه قلبی عروقی مشاهده شده در این مطالعات بین 20 تا 400 در هر میلیون دوره درمان آزیترومایسین بود. این خطر بالقوه در طول پنج روز اول استفاده از آزیترومایسین بیشتر بود و به نظر نمی‌رسد که محدود به بیماران مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی قبلی باشد. داده‌های موجود در این مطالعات مشاهده‌ای برای ایجاد یا رد رابطه علی بین مرگ حاد قلبی عروقی و مصرف آزیترومایسین کافی نیست. هنگام تجویز آزیترومایسین، تعادل این خطر بالقوه را با مزایای درمانی در نظر بگیرید.

5.6 Clostridioides difficile- اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی از جمله آزیترومایسین برای تزریق گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد باکتریایی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده مداوم از آنتی باکتریال که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.7 تشدید میاستنی گراویس تشدید علائم میاستنی گراویس و شروع جدید سندرم میاستنیک در بیماران تحت درمان با آزیترومایسین گزارش شده است.

5.8 واکنش های محل انفوزیون آزیترومایسین برای تزریق باید طبق دستور مجدداً ساخته و رقیق شود و به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت حداقل 60 دقیقه تجویز شود. [نگاه کنید به دوز و تجویز (2)] Local I.V. واکنش های موضعی با تجویز داخل وریدی آزیترومایسین گزارش شده است. بروز و شدت این واکنش ها زمانی که 500 میلی گرم آزیترومایسین در طی 1 ساعت (2 میلی گرم در میلی لیتر به عنوان انفوزیون 250 میلی لیتر) یا بیش از 3 ساعت (1 میلی گرم در میلی لیتر به عنوان انفوزیون 500 میلی لیتر) داده می شد یکسان بود [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید. همه داوطلبانی که غلظت‌های انفوزیون بالای 2 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر دریافت کردند، داخل وریدی موضعی را تجربه کردند. از واکنش های محل و بنابراین، غلظت های بالاتر باید اجتناب شود.

5.9 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز آزیترومایسین در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب گذاری توضیح داده شده است: حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادان (IHPS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] ] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5 را ببینید). اقدامات احتیاطی (5.5) ] اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6) ] تشدید میاستنی گراویس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] شایع ترین واکنش های جانبی عبارتند از تهوع (4%)، اسهال (4%)، درد شکم (3%)، یا استفراغ (1%). (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eugia US LLC به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در آزمایشات بالینی آزیترومایسین داخل وریدی برای پنومونی اکتسابی از جامعه، که در آن 2 تا 5 IV. دوزهای داده شده، عوارض جانبی گزارش شده از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بوده و پس از قطع دارو برگشت پذیر بودند. اکثر بیماران در این کارآزمایی‌ها یک یا چند بیماری همراه داشتند و داروهای همزمان دریافت می‌کردند. تقریباً 1.2٪ از بیماران درمان با آزیترومایسین وریدی را قطع کردند و در مجموع 2.4٪ درمان با آزیترومایسین را از طریق وریدی یا خوراکی به دلیل عوارض جانبی بالینی یا آزمایشگاهی قطع کردند. در آزمایشات بالینی انجام شده در بیماران مبتلا به بیماری التهابی لگن، که در آن 1 تا 2 IV. دوزهای داده شد، 2٪ از زنانی که تک درمانی با آزیترومایسین دریافت کردند و 4٪ که آزیترومایسین به همراه مترونیدازول دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی بالینی قطع کردند. عوارض جانبی بالینی که منجر به قطع این مطالعات شد عبارت بودند از: گوارشی (درد شکمی، تهوع، استفراغ، اسهال) و بثورات. عوارض جانبی آزمایشگاهی که منجر به قطع شد افزایش سطح ترانس آمیناز و/یا سطح آلکالین فسفاتاز بود. به طور کلی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با درمان در بیماران بزرگسالی که آزیترومایسین IV/خوراکی دریافت کردند در مطالعات مربوط به پنومونی اکتسابی از جامعه مربوط به سیستم گوارشی با اسهال/مدفوع شل (4.3٪)، تهوع (3.9٪)، درد شکمی (2.7٪) و استفراغ گزارش شد. تقریباً 12% از بیماران عوارض جانبی مربوط به انفوزیون داخل وریدی را تجربه کردند. شایع ترین درد در محل تزریق (6.5٪) و التهاب موضعی (3.1٪) بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با درمان در زنان بزرگسالی که آزیترومایسین IV/خوراکی در کارآزمایی‌های بیماری التهابی لگن دریافت کردند، مربوط به سیستم گوارشی بود. اسهال (5/8 درصد) و تهوع (6/6 درصد) شایع ترین گزارش شده است و پس از آن واژینیت (8/2 درصد)، درد شکم (9/1 درصد)، بی اشتهایی (9/1 درصد)، بثورات پوستی و خارش (9/1 درصد) گزارش شده است. هنگامی که آزیترومایسین با مترونیدازول در این کارآزمایی ها تجویز شد، نسبت بیشتری از زنان عوارض جانبی تهوع (10.3٪)، درد شکم (3.7٪)، استفراغ (2.8٪)، واکنش محل تزریق، استوماتیت، سرگیجه یا تنگی نفس (همه در 1.9٪) را تجربه کردند. عوارض جانبی که با فراوانی 1٪ یا کمتر رخ داده اند شامل موارد زیر است: دستگاه گوارش: سوء هاضمه، نفخ شکم، موکوزیت، مونیلیازیس دهان و گاستریت. سیستم عصبی: سردرد، خواب آلودگی. آلرژیک: برونکواسپاسم. حواس خاص: انحراف ذائقه.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید آزیترومایسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی گزارش شده با آزیترومایسین در طول دوره پس از فروش در بیماران بزرگسال و/یا کودکان که ممکن است رابطه علت و معلولی برای آنها ثابت نشده باشد عبارتند از: آلرژیک: آرترالژی، ادم، کهیر و آنژیوادم. قلبی عروقی: آریتمی از جمله تاکی کاردی بطنی و افت فشار خون. گزارش هایی از طولانی شدن QT، تورساد د پوینت و مرگ قلبی عروقی گزارش شده است. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، سوء هاضمه، نفخ، استفراغ/اسهال، کولیت کاذب غشایی، پانکراتیت، کاندیدیازیس دهان، تنگی پیلور و گزارش تغییر رنگ زبان. کلی: استنی، پارستزی، خستگی، بی حالی و آنافیلاکسی (از جمله مرگ و میر). دستگاه تناسلی: نفریت بینابینی و نارسایی حاد کلیه و واژینیت. خونساز: ترومبوسیتوپنی. کبد / صفراوی: عملکرد غیر طبیعی کبد، هپاتیت، یرقان کلستاتیک، نکروز کبدی و نارسایی کبدی. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سیستم عصبی: تشنج، سرگیجه/سرگیجه، سردرد، خواب آلودگی، بیش فعالی، عصبی بودن، بی قراری و سنکوپ. روانپزشکی: واکنش تهاجمی و اضطراب. پوست / زائده: خارش، واکنش های جدی پوستی از جمله اریتم مولتی فرم، AGEP، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی و لباس پوشیدن. حواس خاص: اختلالات شنوایی شامل کم شنوایی، ناشنوایی و/یا وزوز گوش و گزارش انحراف چشایی/بویایی و/یا از دست دادن.

6.3 ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های قابل توجه (بدون توجه به رابطه دارویی) که در طول کارآزمایی های بالینی رخ می دهد به شرح زیر گزارش شده است: افزایش ALT (SGPT)، AST (SGOT)، کراتینین (4 تا 6٪) افزایش LDH، بیلی روبین (1 تا 3٪) لکوپنی، نوتروپنی، کاهش تعداد پلاکت ها، و افزایش آلکالین فسفاتاز سرم (کمتر از 1٪) هنگامی که پیگیری انجام شد، تغییراتی در آزمایشات آزمایشگاهی به نظر می رسد. در کارآزمایی‌های بالینی چند دوز شامل بیش از 750 بیمار تحت درمان با آزیترومایسین (I.V./خوراکی)، کمتر از 2 درصد از بیماران درمان با آزیترومایسین را به دلیل ناهنجاری‌های آنزیم کبدی مرتبط با درمان قطع کردند.

استفاده در سالمندان: بیماران مسن ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به آریتمی تورساد د پوینت باشند. (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از متون منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی طی چندین دهه با استفاده از آزیترومایسین در زنان باردار هیچ گونه خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات مسمومیت رشدی با آزیترومایسین در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها هیچ ناهنجاری جنینی ناشی از دارو را در دوزهای تا 4، 2 و 2 برابر، به ترتیب، دوز روزانه 500 میلی‌گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن نشان نداد. کاهش زنده ماندن و تاخیر در رشد در فرزندان موش های باردار مشاهده شد که آزیترومایسین را از روز 6 بارداری تا از شیر گرفتن با دوز معادل 4 برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن تجویز کردند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده، مجموعه‌های موردی و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه، افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را با استفاده از آزیترومایسین در زنان باردار نشان نمی‌دهند. محدودیت‌های این داده‌ها شامل عدم تصادفی‌سازی و ناتوانی در کنترل عوامل مخدوش‌کننده مانند بیماری زمینه‌ای مادر و استفاده مادر از داروهای همزمان است. داده های حیوانی مطالعات سم شناسی تولید مثل و رشد با استفاده از I.V انجام نشده است. تجویز آزیترومایسین به حیوانات آزیترومایسین تجویز شده در طول دوره ارگانوژنز باعث ایجاد ناهنجاری های جنینی در موش ها و موش ها در دوزهای خوراکی تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (نسبتاً سمی برای مادر) نشد. بر اساس سطح بدن، این دوز تقریباً 4 (موش) و 2 (موش) برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ است. در خرگوش‌هایی که آزیترومایسین در دوزهای خوراکی 10، 20 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی تجویز شدند، کاهش وزن بدن مادر و مصرف غذا در همه گروه‌ها مشاهده شد. هیچ شواهدی دال بر سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته در این دوزها مشاهده نشد که بالاترین مقدار آن 2 برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن تخمین زده می شود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، آزیترومایسین به صورت خوراکی در موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا زمان از شیر گرفتن با دوزهای 50 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و افزایش وزن بدن؛ افزایش استرس در هنگام زایمان) در دوز بالاتر مشاهده شد. اثرات در فرزندان در 200 میلی گرم / کیلوگرم / روز در طول دوره رشد پس از تولد (کاهش زنده ماندن، نشانه های رشد تاخیر) ذکر شد. این اثرات در یک مطالعه موش قبل و بعد از تولد، زمانی که حداکثر mg/kg/day 200 آزیترومایسین به صورت خوراکی از روز 15 بارداری تا زمان از شیر گرفتن داده شد، مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی آزیترومایسین در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). پس از تجویز آزیترومایسین توسط مادر، عوارض جانبی غیر جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند گزارش شده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آزیترومایسین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آزیترومایسین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از آزیترومایسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر اسهال، استفراغ یا بثورات پوستی زیر نظر بگیرند. داده ها غلظت آزیترومایسین شیر مادر در 20 زن پس از دریافت 2 گرم دوز خوراکی آزیترومایسین در طول زایمان اندازه گیری شد. نمونه های شیر مادر جمع آوری شده در روزهای 3 و 6 پس از زایمان و همچنین 2 و 4 هفته پس از زایمان، وجود آزیترومایسین را در شیر مادر تا 4 هفته پس از دوز نشان داد. در مطالعه دیگری، یک دوز واحد آزیترومایسین 500 میلی گرمی به 8 زن قبل از برش برای سزارین به صورت داخل وریدی تجویز شد. نمونه های شیر مادر (آغوز) که بین 12 تا 48 ساعت پس از دوز به دست آمد نشان داد که آزیترومایسین تا 48 ساعت در شیر مادر باقی می ماند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آزیترومایسین برای تزریق در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات فارماکوکینتیک با آزیترومایسین داخل وریدی در داوطلبان مسن انجام نشده است. فارماکوکینتیک آزیترومایسین پس از مصرف خوراکی در داوطلبان مسن (65 تا 85 سال) مشابه داوطلبان جوانتر (18 تا 40 سال) برای رژیم درمانی 5 روزه بود. در کارآزمایی‌های بالینی با دوز چندگانه آزیترومایسین داخل وریدی در درمان پنومونی اکتسابی از جامعه، 45 درصد از بیماران (414/188) حداقل 65 سال سن داشتند و 22 درصد از بیماران (414/91) حداقل 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر از نظر عوارض جانبی، ناهنجاری‌های آزمایشگاهی و قطع مصرف مشاهده نشد. کاهش مشابهی در پاسخ بالینی در بیماران تحت درمان با آزیترومایسین و مقایسه کننده با افزایش سن مشاهده شد. آزیترومایسین تزریقی حاوی 114 میلی گرم (4.96 میلی اکی والان) سدیم در هر ویال است. در دوزهای توصیه شده معمول، بیماران 114 میلی گرم (4.96 میلی اکی والان) سدیم دریافت می کنند. جمعیت سالمندان ممکن است با یک ناتریورز ضعیف به بارگیری نمک پاسخ دهند. محتوای کل سدیم از منابع غذایی و غیر رژیمی ممکن است از نظر بالینی با توجه به بیماری هایی مانند نارسایی احتقانی قلب مهم باشد. بیماران مسن ممکن است نسبت به بیماران جوانتر مستعد ابتلا به آریتمی تورساد د پوینتس باشند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]

12.1 مکانیسم اثر آزیترومایسین یک داروی ضد باکتری ماکرولید است [نگاه کنید به میکروبیولوژی (12.4)] 12.2 فارماکودینامیک بر اساس مدل های حیوانی عفونت، به نظر می رسد فعالیت ضد باکتریایی آزیترومایسین با نسبت سطح زیر منحنی غلظت-زمان برای حداقل پاتوژن در بیت (AUC) مرتبط باشد. پنومونیه و استافیلوکوکوس اورئوس). پارامتر اصلی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک به بهترین وجه مرتبط با درمان بالینی و میکروبیولوژیکی در کارآزمایی‌های بالینی با آزیترومایسین مشخص نشده است. افزایش فاصله QTc الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی موازی تصادفی و کنترل شده با دارونما بر روی 116 فرد سالم که کلروکین (1000 میلی گرم) به تنهایی یا همراه با آزیترومایسین خوراکی (500 میلی گرم، 1000 میلی گرم و 1500 میلی گرم یک بار در روز) دریافت کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. تجویز همزمان آزیترومایسین باعث افزایش فاصله QTc به صورت وابسته به دوز و غلظت شد. در مقایسه با کلروکین به تنهایی، حداکثر میانگین (95% حد بالای اطمینان) افزایش QTcF به ترتیب 5 (10) ms، 7 (12) ms و 9 (14) ms با تجویز همزمان 500 میلی گرم، 1000 میلی گرم و 1500 میلی گرم آزیترومایسین بود. از آنجایی که میانگین C max آزیترومایسین پس از تزریق وریدی 500 میلی گرم. دوز داده شده در طی 1 ساعت بالاتر از میانگین C max آزیترومایسین به دنبال تجویز دوز خوراکی 1500 میلی گرم است، این امکان وجود دارد که QTc ممکن است به میزان بیشتری با تزریق داخل وریدی طولانی شود. آزیترومایسین در مجاورت انفوزیون یک ساعته 500 میلی گرم.

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران بستری شده با پنومونی اکتسابی از جامعه که انفوزیون وریدی یک ساعته روزانه یک ساعته به مدت 2 تا 5 روز 500 میلی گرم آزیترومایسین با غلظت 2 میلی گرم در میلی لیتر دریافت می کنند، میانگین C max ± S.D. به دست آمد mcg/ml 1.60 ± 3.63 بود، در حالی که سطح پایین 24 ساعته 0.15 ± 0.20 mcg / ml و AUC 24 mcg 4.80 ± 9.60 بود.

• ساعت در میلی لیتر میانگین مقادیر C max، 24 ساعته و AUC 24 mcg/ml 0.14 ± 1.14، mcg/mc 0.02 ± 0.18 و mcg 0.86 ± 8.03 بود.
• hr/mL، به ترتیب، در داوطلبان عادی که انفوزیون داخل وریدی 3 ساعته 500 میلی گرم آزیترومایسین با غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر دریافت می کنند. مقادیر فارماکوکینتیک مشابهی در بیماران بستری با پنومونی اکتسابی از جامعه که همان رژیم دوز 3 ساعته را برای 2 تا 5 روز دریافت کردند، به دست آمد. جدول 1. میانگین غلظت پلاسمایی آزیترومایسین در طول زمان پس از IV. 500 میلی گرم (2 میلی گرم در میلی لیتر) به مدت 2 تا 5 روز در بیماران پنومونی اکتسابی از جامعه تزریق شود. b 500 میلی گرم (1 میلی گرم در میلی لیتر) به مدت 5 روز در افراد سالم. غلظت انفوزیون، مدت زمان پس از شروع انفوزیون (ساعت) 0.5 1 2 3 4 6 8 12 24 2 mg/mL، 1 ساعت a 1.12 ± 2.98 1.73 ± 3.63 0.60 ± 0.31 0.40 ± 0.31 0.40 ± 0.60 0.26 ± 0.14 0.27 ± 0.15 0.20 ± 0.12 0.20 ± 0.15 1 میلی گرم در میلی لیتر، 3 ساعت b 0.13 ± 0.91 1.02 ± 0.11 1.14 ± 0.10 1.14 ± 0.13 0.05 0.28 ± 0.04 0.27 ± 0.03 0.22 ± 0.02 0.18 ± 0.02 مقایسه پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما پس از اولین و پنجمین دوز روزانه 500 میلی گرم آزیترومایسین داخل وریدی تنها 8 درصد افزایش در Cmax را نشان داد اما 61 درصد افزایش در AUC 24 نشان داد که منعکس کننده افزایش سه برابری در سطوح پایین C 24 است. پس از دوزهای خوراکی 500 میلی گرم آزیترومایسین (دو کپسول 250 میلی گرمی) برای 12 داوطلب سالم، C max، سطح پایین و AUC 24 0.41 mcg/mL، 0.05 mcg/mL و 2.6 میکروگرم گزارش شد.
• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. این مقادیر خوراکی تقریباً 38٪، 83٪ و 52٪ از مقادیر مشاهده شده پس از یک 500 میلی گرم داخل وریدی است. انفوزیون 3 ساعته (C max: 1.08 mcg/mL، پایین ترین سطح: 0.06 mcg/mL، و AUC 24: 5 mcg
• hr/mL). Thus, plasma concentrations are higher following the intravenous regimen throughout the 24-hour interval. Distribution The serum protein binding of azithromycin is variable in the concentration range approximating human exposure, decreasing from 51% at 0.02 mcg/mL to 7% at 2 mcg/mL. Tissue concentrations have not been obtained following intravenous infusions of azithromycin, but following oral administration in humans azithromycin has been shown to penetrate into tissues, including skin, lung, tonsil, and cervix. Tissue levels were determined following a single oral dose of 500 mg azithromycin in 7 gynecological patients. Approximately 17 hr after dosing, azithromycin concentrations were 2.7 mcg/g in ovarian tissue, 3.5 mcg/g in uterine tissue, and 3.3 mcg/g in salpinx. Following a regimen of 500 mg on the first day followed by 250 mg daily for 4 days, concentrations in the cerebrospinal fluid were less than 0.01 mcg/mL in the presence of non-inflamed meninges. Elimination Metabolism In vitro and in vivo studies to assess the metabolism of azithromycin have not been performed. Excretion Plasma concentrations of azithromycin following single 500 mg oral and I.V. doses declined in a polyphasic pattern with a mean apparent plasma clearance of 630 mL/min and terminal elimination half-life of 68 hr. The prolonged terminal half-life is thought to be due to extensive uptake and subsequent release of drug from tissues. In a multiple-dose study in 12 normal volunteers utilizing a 500 mg (1 mg/mL) one-hour intravenous-dosage regimen for five days, the amount of administered azithromycin dose excreted in urine in 24 hr was about 11% after the 1 st dose and 14% after the 5 th dose. These values are greater than the reported 6% excreted unchanged in urine after oral administration of azithromycin. Biliary excretion is a major route of elimination for unchanged drug, following oral administration. Specific Populations Patients with Renal Impairment Azithromycin pharmacokinetics were investigated in 42 adults (21 to 85 years of age) with varying degrees of renal impairment. Following the oral administration of a single 1,000 mg dose of azithromycin, mean C max and AUC 0-120 increased by 5.1% and 4.2%, respectively in subjects with GFR 10 to 80 mL/min compared to subjects with GFR >80 mL/min. The mean C max and AUC 0-120 increased 61% and 35%, respectively in subjects with GFR <10 mL/min compared to subjects with GFR >80 mL/min. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of azithromycin in subjects with hepatic impairment has not been established. Male and Female Patients There are no significant differences in the disposition of azithromycin between male and female subjects. No dosage adjustment is recommended based on gender. Geriatric Patients Pharmacokinetic studies with intravenous azithromycin have not been performed in older volunteers. Pharmacokinetics of azithromycin following oral administration in older volunteers (65 to 85 years old) were similar to those in younger volunteers (18 to 40 years old) for the 5-day therapeutic regimen. [ see Geriatric Use (8.5) ] Pediatric Patients Pharmacokinetic studies with intravenous azithromycin have not been performed in pediatric patients. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with oral azithromycin and other drugs likely to be co-administered. The effects of co-administration of azithromycin on the pharmacokinetics of other drugs are shown in Table 2 and the effects of other drugs on the pharmacokinetics of azithromycin are shown in Table 3. Co-administration of azithromycin at therapeutic doses had a modest effect on the pharmacokinetics of the drugs listed in Table 2. No dosage adjustment of drugs listed in Table 2 is recommended when co-administered with azithromycin. Co-administration of azithromycin with efavirenz or fluconazole had a modest effect on the pharmacokinetics of azithromycin. Nelfinavir significantly increased the C max and AUC of azithromycin. No dosage adjustment of azithromycin is recommended when administered with drugs listed in Table 3. [ see Drug Interactions (7.3) ]. Table 2. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drugs in the Presence of Azithromycin *-90% Confidence interval not reported. Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio (with/without azithromycin) of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1 Mean C max Mean AUC Atorvastatin 10 mg/day for 8 days 500 mg/day orally on days 6 to 8 12 0.83 (0.63 to 1.08) 1.01 (0.81 to 1.25) Carbamazepine 200 mg/day for 2 days, then 200 mg twice a day for 18 days 500 mg/day orally for days 16 to 18 7 0.97 (0.88 to 1.06) 0.96 (0.88 to 1.06) Cetirizine 20 mg/day for 11days 500 mg orally on day 7, then 250 mg/day on days 8 to 11 14 1.03 (0.93 to 1.14) 1.02 (0.92 to 1.13) Didanosine 200 mg orally twice a day for 21 days 1,200 mg/day orally on days 8 to 21 6 1.44 (0.85 to 2.43) 1.14 (0.83 to 1.57) Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.04* 0.95* Fluconazole 200 mg orally single dose 1,200 mg orally single dose 18 1.04 (0.98 to 1.11) 1.01 (0.97 to 1.05) Indinavir 800 mg three times a day for 5 days 1,200 mg orally on day 5 18 0.96 (0.86 to 1.08) 0.9 (0.81 to 1) Midazolam 15 mg orally on day 3 500 mg/day orally for 3 days 12 1.27 (0.89 to 1.81) 1.26 (1.01 to 1.56) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11days 1,200 mg orally on day 9 14 0.9 (0.81 to 1.01) 0.85 (0.78 to 0.93) Sildenafil 100 mg on days 1 and 4 500 mg/day orally for 3 days 12 1.16 (0.86 to 1.57) 0.92 (0.75 to 1.12) Theophylline 4 mg/kg I.V. on days 1, 11, 25 500 mg orally on day 7, 250 mg/day on days 8 to 11 10 1.19 (1.02 to 1.4) 1.02 (0.86 to 1.22) Theophylline 300 mg orally BID ×15 days 500 mg orally on day 6, then 250 mg/day on days 7 to 10 8 1.09 (0.92 to 1.29) 1.08 (0.89 to 1.31) Triazolam 0.125 mg on day 2 500 mg orally on day 1, then 250 mg/day on day 2 12 1.06* 1.02* Trimethoprim/ Sulfamethoxazole 160 mg/800 mg/day orally for 7 days 1,200 mg orally on day 7 12 0.85 (0.75 to 0.97) 0.9 (0.78 to 1.03) 0.87 (0.8 to 0.95) 0.96 (0.88 to 1.03) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 600 mg/day orally for 14 days 5 1.12 (0.42 to 3.02) 0.94 (0.52 to 1.7) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 1,200 mg/day orally for 14 days 4 1.31 (0.43 to 3.97) 1.3 (0.69 to 2.43) Table 3. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Azithromycin in the Presence of Co-administered Drugs [ see Drug Interactions (7.3) ] *-90% Confidence interval not reported. Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio (with/without co-administered drug) of Azithromycin Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1 Mean C max Mean AUC Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.22 (1.04 to 1.42) 0.92* Fluconazole 200 mg orally single dose 1,200 mg orally single dose 18 0.82 (0.66 to 1.02) 1.07 (0.94 to 1.22) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11days 1,200 mg orally on day 9 14 2.36 (1.77 to 3.15) 2.12 (1.80 to 2.5)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Azithromycin acts by binding to the 23S rRNA of the 50S ribosomal subunit of susceptible microorganisms inhibiting bacterial protein synthesis and impeding the assembly of the 50S ribosomal subunit. Resistance Azithromycin demonstrates cross-resistance with erythromycin. The most frequently encountered mechanism of resistance to azithromycin is modification of the 23S rRNA target, most often by methylation. Ribosomal modifications can determine cross resistance to other macrolides, lincosamides and streptogramin B (MLS B phenotype). Antimicrobial Activity Azithromycin has been shown to be active against the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections. [see Indications and Usage (1)] Gram-positive Bacteria Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Gram-negative Bacteria Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Legionella pneumophila Other Bacteria Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for azithromycin against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of azithromycin in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Aerobic Gram-Positive Bacteria Streptococci (Groups C, F, G) Viridans group streptococci Gram-Negative Bacteria Bordetella pertussis Anaerobic Bacteria Peptostreptococcus species Prevotella bivia Other Bacteria Ureaplasma urealyticum Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

In patients hospitalized with community-acquired pneumonia receiving single daily one-hour intravenous infusions for 2 to 5 days of 500 mg azithromycin at a concentration of 2 mg/mL, the mean C max ± S.D. achieved was 3.63 ± 1.60 mcg/mL, while the 24-hour trough level was 0.20 ± 0.15 mcg/mL, and the AUC 24 was 9.60 ± 4.80 mcg

• hr/mL. The mean C max , 24-hour trough and AUC 24 values were 1.14 ± 0.14 mcg/mL, 0.18 ± 0.02mcg/mL, and 8.03 ± 0.86 mcg
• hr/mL, respectively, in normal volunteers receiving a 3-hour intravenous infusion of 500 mg azithromycin at a concentration of 1 mg/mL. Similar pharmacokinetic values were obtained in patients hospitalized with community-acquired pneumonia who received the same 3-hour dosage regimen for 2 to 5 days. Table 1. Mean Plasma Concentrations of Azithromycin Over Time After I.V. Infusion a 500 mg (2 mg/mL) for 2 to 5 days in community-acquired pneumonia patients. b 500 mg (1 mg/mL) for 5 days in healthy subjects. Infusion Concentration, Duration Time after starting the infusion (hr) 0.5 1 2 3 4 6 8 12 24 2 mg/mL, 1 hr a 2.98 ± 1.12 3.63 ± 1.73 0.60 ± 0.31 0.40 ± 0.23 0.33 ± 0.16 0.26 ± 0.14 0.27 ± 0.15 0.20 ± 0.12 0.20 ± 0.15 1 mg/mL, 3 hr b 0.91 ± 0.13 1.02 ± 0.11 1.14 ± 0.13 1.13 ± 0.16 0.32 ± 0.05 0.28 ± 0.04 0.27 ± 0.03 0.22 ± 0.02 0.18 ± 0.02 Comparison of the plasma pharmacokinetic parameters following the 1 st and 5 th daily doses of 500 mg intravenous azithromycin showed only an 8% increase in C max but a 61% increase in AUC 24 reflecting a threefold rise in C 24 trough levels. Following single-oral doses of 500 mg azithromycin (two 250 mg capsules) to 12 healthy volunteers, C max , trough level, and AUC 24 were reported to be 0.41 mcg/mL, 0.05 mcg/mL, and 2.6 mcg
• hr/mL, respectively. These oral values are approximately 38%, 83%, and 52% of the values observed following a single 500 mg I.V. 3-hour infusion (C max : 1.08 mcg/mL, trough: 0.06 mcg/mL, and AUC 24 : 5 mcg
• hr/mL). Thus, plasma concentrations are higher following the intravenous regimen throughout the 24-hour interval. Distribution The serum protein binding of azithromycin is variable in the concentration range approximating human exposure, decreasing from 51% at 0.02 mcg/mL to 7% at 2 mcg/mL. Tissue concentrations have not been obtained following intravenous infusions of azithromycin, but following oral administration in humans azithromycin has been shown to penetrate into tissues, including skin, lung, tonsil, and cervix. Tissue levels were determined following a single oral dose of 500 mg azithromycin in 7 gynecological patients. Approximately 17 hr after dosing, azithromycin concentrations were 2.7 mcg/g in ovarian tissue, 3.5 mcg/g in uterine tissue, and 3.3 mcg/g in salpinx. Following a regimen of 500 mg on the first day followed by 250 mg daily for 4 days, concentrations in the cerebrospinal fluid were less than 0.01 mcg/mL in the presence of non-inflamed meninges. Elimination Metabolism In vitro and in vivo studies to assess the metabolism of azithromycin have not been performed. Excretion Plasma concentrations of azithromycin following single 500 mg oral and I.V. doses declined in a polyphasic pattern with a mean apparent plasma clearance of 630 mL/min and terminal elimination half-life of 68 hr. The prolonged terminal half-life is thought to be due to extensive uptake and subsequent release of drug from tissues. In a multiple-dose study in 12 normal volunteers utilizing a 500 mg (1 mg/mL) one-hour intravenous-dosage regimen for five days, the amount of administered azithromycin dose excreted in urine in 24 hr was about 11% after the 1 st dose and 14% after the 5 th dose. These values are greater than the reported 6% excreted unchanged in urine after oral administration of azithromycin. Biliary excretion is a major route of elimination for unchanged drug, following oral administration. Specific Populations Patients with Renal Impairment Azithromycin pharmacokinetics were investigated in 42 adults (21 to 85 years of age) with varying degrees of renal impairment. Following the oral administration of a single 1,000 mg dose of azithromycin, mean C max and AUC 0-120 increased by 5.1% and 4.2%, respectively in subjects with GFR 10 to 80 mL/min compared to subjects with GFR >80 mL/min. The mean C max and AUC 0-120 increased 61% and 35%, respectively in subjects with GFR <10 mL/min compared to subjects with GFR >80 mL/min. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of azithromycin in subjects with hepatic impairment has not been established. Male and Female Patients There are no significant differences in the disposition of azithromycin between male and female subjects. No dosage adjustment is recommended based on gender. Geriatric Patients Pharmacokinetic studies with intravenous azithromycin have not been performed in older volunteers. Pharmacokinetics of azithromycin following oral administration in older volunteers (65 to 85 years old) were similar to those in younger volunteers (18 to 40 years old) for the 5-day therapeutic regimen. [ see Geriatric Use (8.5) ] Pediatric Patients Pharmacokinetic studies with intravenous azithromycin have not been performed in pediatric patients. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with oral azithromycin and other drugs likely to be co-administered. The effects of co-administration of azithromycin on the pharmacokinetics of other drugs are shown in Table 2 and the effects of other drugs on the pharmacokinetics of azithromycin are shown in Table 3. Co-administration of azithromycin at therapeutic doses had a modest effect on the pharmacokinetics of the drugs listed in Table 2. No dosage adjustment of drugs listed in Table 2 is recommended when co-administered with azithromycin. Co-administration of azithromycin with efavirenz or fluconazole had a modest effect on the pharmacokinetics of azithromycin. Nelfinavir significantly increased the C max and AUC of azithromycin. No dosage adjustment of azithromycin is recommended when administered with drugs listed in Table 3. [ see Drug Interactions (7.3) ]. Table 2. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drugs in the Presence of Azithromycin *-90% Confidence interval not reported. Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio (with/without azithromycin) of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1 Mean C max Mean AUC Atorvastatin 10 mg/day for 8 days 500 mg/day orally on days 6 to 8 12 0.83 (0.63 to 1.08) 1.01 (0.81 to 1.25) Carbamazepine 200 mg/day for 2 days, then 200 mg twice a day for 18 days 500 mg/day orally for days 16 to 18 7 0.97 (0.88 to 1.06) 0.96 (0.88 to 1.06) Cetirizine 20 mg/day for 11days 500 mg orally on day 7, then 250 mg/day on days 8 to 11 14 1.03 (0.93 to 1.14) 1.02 (0.92 to 1.13) Didanosine 200 mg orally twice a day for 21 days 1,200 mg/day orally on days 8 to 21 6 1.44 (0.85 to 2.43) 1.14 (0.83 to 1.57) Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.04* 0.95* Fluconazole 200 mg orally single dose 1,200 mg orally single dose 18 1.04 (0.98 to 1.11) 1.01 (0.97 to 1.05) Indinavir 800 mg three times a day for 5 days 1,200 mg orally on day 5 18 0.96 (0.86 to 1.08) 0.9 (0.81 to 1) Midazolam 15 mg orally on day 3 500 mg/day orally for 3 days 12 1.27 (0.89 to 1.81) 1.26 (1.01 to 1.56) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11days 1,200 mg orally on day 9 14 0.9 (0.81 to 1.01) 0.85 (0.78 to 0.93) Sildenafil 100 mg on days 1 and 4 500 mg/day orally for 3 days 12 1.16 (0.86 to 1.57) 0.92 (0.75 to 1.12) Theophylline 4 mg/kg I.V. on days 1, 11, 25 500 mg orally on day 7, 250 mg/day on days 8 to 11 10 1.19 (1.02 to 1.4) 1.02 (0.86 to 1.22) Theophylline 300 mg orally BID ×15 days 500 mg orally on day 6, then 250 mg/day on days 7 to 10 8 1.09 (0.92 to 1.29) 1.08 (0.89 to 1.31) Triazolam 0.125 mg on day 2 500 mg orally on day 1, then 250 mg/day on day 2 12 1.06* 1.02* Trimethoprim/ Sulfamethoxazole 160 mg/800 mg/day orally for 7 days 1,200 mg orally on day 7 12 0.85 (0.75 to 0.97) 0.9 (0.78 to 1.03) 0.87 (0.8 to 0.95) 0.96 (0.88 to 1.03) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 600 mg/day orally for 14 days 5 1.12 (0.42 to 3.02) 0.94 (0.52 to 1.7) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 1,200 mg/day orally for 14 days 4 1.31 (0.43 to 3.97) 1.3 (0.69 to 2.43) Table 3. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Azithromycin in the Presence of Co-administered Drugs [ see Drug Interactions (7.3) ] *-90% Confidence interval not reported. Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio (with/without co-administered drug) of Azithromycin Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1 Mean C max Mean AUC Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.22 (1.04 to 1.42) 0.92* Fluconazole 200 mg orally single dose 1,200 mg orally single dose 18 0.82 (0.66 to 1.02) 1.07 (0.94 to 1.22) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11days 1,200 mg orally on day 9 14 2.36 (1.77 to 3.15) 2.12 (1.80 to 2.5)