آزیترومایسین دی هیدرات

بیماران بزرگسال (2.1) عفونت دوز توصیه شده / مدت درمان پنومونی اکتسابی از جامعه (شدت خفیف) فارنژیت/التهاب لوزه (درمان خط دوم) ساختار پوست/پوست (بدون عارضه) 500 میلی گرم به عنوان یک دوز واحد در روز 1، و پس از آن 250 میلی گرم در روز یک بار در روز 250. تشدید باکتریایی حاد برونشیت مزمن (خفیف تا متوسط) 500 میلی گرم به صورت تک دوز در روز 1، به دنبال آن 250 میلی گرم یک بار در روز در روزهای 2 تا 5 یا 500 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 روز. سینوزیت حاد باکتریایی 500 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 روز. بیماری زخم تناسلی (شانکروئید) اورتریت غیر گونوکوکی و دهانه رحم یک دوز 1 گرمی. اورتریت گونوکوکی و دهانه رحم یک دوز 2 گرمی. بیماران اطفال (2.2) عفونت دوز توصیه شده/مدت درمان عفونت گوش میانی حاد (6 ماهگی و بالاتر) 30 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت تک دوز یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 3 روز یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان یک دوز در روز 1 و سپس 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 2 تا 2 روز. سینوزیت باکتریایی حاد (6 ماهگی و بالاتر) 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 3 روز. پنومونی اکتسابی از جامعه (6 ماهگی و بالاتر) 10 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان یک دوز واحد در روز 1 و سپس 5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در روزهای 2 تا 5. فارنژیت/ التهاب لوزه (2 سال و بالاتر) 12 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 5 روز.

2.1 بیماران بزرگسال [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3)] عفونت* دوز توصیه شده/طول درمان پنومونی اکتسابی از جامعه فارنژیت/لوزه (درمان خط دوم با ساختار 0 میلی گرم پوست) دوز در روز 1، به دنبال آن 250 میلی گرم یک بار در روز در روزهای 2 تا 5 تشدید باکتریایی حاد انسداد مزمن ریه بیماری 500 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 روز یا 500 میلی گرم به عنوان یک دوز واحد در روز 1، و به دنبال آن 250 میلی گرم یک بار در روز در روزهای 2 تا 5 سینوزیت حاد باکتریایی 500 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 روز بیماری زخم تناسلی (شانکروئید) یک دوز 1 گرم تک دوز غیر گونوکوکی اورتریت 1 گرمی سروییکوکال اورتریت و سرویکیت یک دوز 2 گرمی *به دلیل ارگانیسم های مشخص شده [نگاه کنید به موارد مصرف و مصرف ( 1.1 )] قرص آزیترومایسین را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.2 عفونت بیماران اطفال * دوز توصیه شده / مدت درمان اوتیت میانی حاد 30 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان یک دوز واحد یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 3 روز یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان یک دوز در روز 1 و به دنبال آن mg/kg 5 در روز در روزهای 2 تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز برای عفونت سینوسی حاد 1 mg/kg روز. پنومونی اکتسابی از جامعه 10 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان یک دوز واحد در روز 1 و سپس 5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در روزهای 2 تا 5. فارنژیت/لوزه 12 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 5 روز. *با توجه به ارگانیسم‌های نشان‌داده‌شده [به نشانه‌ها و استفاده (1.2) مراجعه کنید] 1 برای حداکثر دوزهای ارزیابی شده توسط آزیترومایسین برای سوسپانسیون خوراکی می‌توان با یا بدون غذا مصرف کرد. دستورالعمل‌های دوز اطفال برای اوتیت مدیا، سینوزیت باکتریال حاد و پنومونی اکتسابی در جامعه (سن 6 ماهگی و بالاتر، [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید] ) بر اساس رژیم اثر -3 روز در وزن بدن * بیماران اطفال مبتلا به پنومونی اکتسابی از جامعه ثابت نشده است. اوتیت مدیا و پنومونی اکتسابی در جامعه: (رژیم 5 روزه)* دوز محاسبه شده در 10 mg/kg/day روز 1 و 5 mg/kg/day روزهای 2 تا 5. وزن 100 میلی گرم/5 میلی لیتر 200 میلی گرم/5 میلی لیتر مجموع میلی لیتر در هر دوره درمان مجموع میلی گرم در هر دوره درمان کیلوگرم روز 1 15 روز 2 تا 5 روز. (½ قاشق چایخوری) 1.25 میلی لیتر؛ (¼ قاشق چایخوری) 7.5 میلی لیتر 150 میلی گرم 10 5 میلی لیتر؛ (1 قاشق غذاخوری) 2.5 میلی لیتر؛ (½ قاشق چایخوری) 15 میلی لیتر 300 میلی گرم 20 5 میلی لیتر؛ (1 قاشق چایخوری) 2.5 میلی لیتر؛ (½ قاشق چایخوری) 15 میلی لیتر 600 میلی گرم 30 7.5 میلی لیتر; (1½ قاشق چایخوری) 3.75 میلی لیتر؛ (¾ قاشق چایخوری) 22.5 میلی لیتر 900 میلی گرم 40 10 میلی لیتر؛ (2 قاشق چایخوری) 5 میلی لیتر؛ (1 قاشق چایخوری) 30 میلی لیتر 1200 میلی گرم 50 و بالاتر 12.5 میلی لیتر؛ (2½ قاشق چایخوری) 6.25 میلی لیتر؛ (1¼ قاشق چایخوری) 37.5 میلی لیتر 1500 میلی گرم * اثربخشی رژیم 5 روزه یا یک روزه در کودکان مبتلا به سینوزیت باکتریال حاد ثابت نشده است. اوتیت مدیا و سینوزیت باکتریال حاد: (رژیم 3 روزه) * دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز محاسبه می شود. وزن 100 میلی گرم/5 میلی لیتر 200 میلی گرم/5 میلی لیتر کیلوگرم روز 1 تا 3 روز 1 تا 3 کل میلی لیتر در هر دوره درمانی مجموع میلی گرم در هر دوره درمانی 5 2.5 میلی لیتر; (1/2 قاشق چایخوری) 7.5 میلی لیتر 150 میلی گرم 10 5 میلی لیتر; (1 قاشق چایخوری) 15 میلی لیتر 300 میلی گرم 20 5 میلی لیتر (1 قاشق چایخوری) 15 میلی لیتر 600 میلی گرم 30 7.5 میلی لیتر (1½ قاشق چایخوری) 22.5 میلی لیتر 900 میلی گرم 40 10 میلی لیتر (2 قاشق چایخوری) 30 میلی لیتر 1200 میلی گرم 1200 میلی گرم 50 میلی لیتر متر 2 و بالاتر 1500 میلی گرم اوتیت مدیا: (رژیم 1 روزه) دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان یک دوز واحد محاسبه می شود. وزن 200 میلی‌گرم/5 میلی‌لیتر کل میلی‌لیتر در هر دوره درمانی، کل میلی‌گرم در هر دوره درمان، کیلوگرم رژیم 1 روزه 5، 3.75 میلی‌لیتر؛ (3/4 قاشق چایخوری) 3.75 میلی‌لیتر، 150 میلی‌گرم، 10، 7.5 میلی‌لیتر؛ (1½ قاشق چای‌خوری) 7.5 میلی‌لیتر میلی‌لیتر 200 میلی‌لیتر (300 میلی‌لیتر) 600 میلی گرم 30 22.5 میلی لیتر؛ (4 ½ قاشق چایخوری) 22.5 میلی لیتر 900 میلی گرم 40 30 میلی لیتر؛ (6 قاشق چایخوری) 30 میلی لیتر 1200 میلی گرم 50 و بالاتر از 37.5 میلی لیتر؛ (7½ قاشق چایخوری) 37.5 میلی لیتر 1500 میلی گرم در بیمارانی که 1500 میلی گرم را پس از 37.5 میلی گرم دریافت می کنند. میلی گرم بر کیلوگرم زیرا یک دوز واحد ثابت نشده است. در مطالعات بالینی شامل 487 بیمار مبتلا به اوتیت میانی حاد که یک دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم آزیترومایسین دریافت کردند، 8 بیمار که ظرف 30 دقیقه پس از دوز استفراغ کردند، با همان دوز کلی مجدداً دوز دریافت کردند. فارنژیت/التهاب لوزه دوز توصیه شده آزیترومایسین برای کودکان مبتلا به فارنژیت/لوزه 12 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 5 روز است. (نمودار زیر را ببینید.) دستورالعمل‌های دوز اطفال برای فارنژیت/لوزه (سن 2 سال و بالاتر، [نگاه کنید به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4)] ) بر اساس وزن بدن فارنژیت/لوزه: (5 روز دوز روزانه برای 5 روز محاسبه می‌شود) روز وزن 200 میلی‌گرم/5 میلی‌لیتر کل میلی‌لیتر در هر دوره درمانی مجموع میلی‌گرم در هر دوره درمانی کیلوگرم روز 1 تا 5 8 2.5 میلی‌لیتر; (½ قاشق چایخوری) 12.5 میلی لیتر 500 میلی گرم 17 5 میلی لیتر; (1 قاشق چایخوری) 25 میلی لیتر 1000 میلی گرم 25 7.5 میلی لیتر; (1½ قاشق چایخوری) 37.5 میلی لیتر 1500 میلی گرم 33 10 میلی لیتر; (2 قاشق چایخوری) 50 میلی لیتر 2000 میلی گرم 40 12.5 میلی لیتر; (2½ قاشق چایخوری) 62.5 میلی لیتر 2500 میلی گرم دستورالعمل های تشکیل دهنده سوسپانسیون خوراکی آزیترومایسین بطری های 300، 600، 900، 1200 میلی گرمی. جدول زیر حجم آبی مورد استفاده برای ساخت را نشان می دهد: مقدار آب اضافه شده حجم کل پس از تشکیل (محتوای آزیترومایسین) غلظت آزیترومایسین پس از تشکیل 9 میلی لیتر (300 میلی گرم) 15 میلی لیتر (300 میلی گرم) 100 میلی گرم/5 میلی لیتر 9 میلی لیتر (600 میلی گرم) 15 میلی لیتر (600 میلی گرم) 200 میلی گرم در 5 میلی لیتر (90 میلی گرم) (90 میلی گرم) 200 میلی گرم/5 میلی لیتر 15 میلی لیتر (1200 میلی گرم) 30 میلی لیتر (1200 میلی گرم) 200 میلی گرم در 5 میلی لیتر قبل از هر بار استفاده خوب تکان دهید. بطری بزرگ فضای لرزش را فراهم می کند. محکم بسته نگه دارید. پس از مخلوط کردن، سوسپانسیون را در دمای 5 تا 30 درجه سانتیگراد (41 تا 86 درجه فارنهایت) نگهداری کنید و ظرف 10 روز استفاده کنید. پس از تکمیل دوز کامل دور ریخته شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های آلرژیک و پوستی جدی (از جمله کشنده): در صورت بروز واکنش، مصرف آزیترومایسین را قطع کنید. (5.1) سمیت کبدی: سمیت کبدی شدید و گاهی کشنده گزارش شده است. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت فورا مصرف آزیترومایسین را قطع کنید. (5.2) تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادان (IHPS): به دنبال استفاده از آزیترومایسین در نوزادان (درمان تا 42 روز زندگی)، IHPS گزارش شده است. در صورت بروز استفراغ یا تحریک پذیری در هنگام تغذیه، به والدین و مراقبان خود دستور دهید که با پزشک خود تماس بگیرند. (5.3) طولانی شدن فاصله QT و مواردی از تورساد د پونتس گزارش شده است. این خطر که می تواند کشنده باشد باید در بیماران مبتلا به برخی اختلالات قلبی عروقی از جمله طولانی شدن QT شناخته شده یا سابقه تورساد د پوینتز، کسانی که دارای شرایط پروآریتمی هستند و سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند در نظر گرفته شود. (5.4) مرگ قلبی عروقی: برخی از مطالعات مشاهده ای افزایش تقریباً دو برابری خطر بالقوه کوتاه مدت مرگ حاد قلبی عروقی را در بزرگسالان در معرض آزیترومایسین نسبت به سایر داروهای ضد باکتریایی از جمله آموکسی سیلین نشان داده اند. هنگام تجویز قرص آزیترومایسین، این خطر بالقوه را با مزایای درمانی متعادل کنید. ( 5.5 ) اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل : در صورت بروز اسهال، بیماران را ارزیابی کنید. (5.6) آزیترومایسین ممکن است ضعف عضلانی را در افراد مبتلا به میاستنی گراویس تشدید کند. (5.7)

5.1 حساسیت مفرط واکنش‌های آلرژیک جدی، از جمله آنژیوادم، آنافیلاکسی، و واکنش‌های پوستی از جمله پوسچولوز حاد جنرالیزه اگزانتماتوز (AGEP)، سندرم استیونز-جانسون، و نکرولیز اپیدرمی سمی در بیماران تحت درمان با آزیترومایسین گزارش شده است. [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4.1)] مرگ و میر گزارش شده است. مواردی از واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز گزارش شده است. علیرغم درمان علامتی اولیه موفقیت آمیز علائم آلرژیک، هنگامی که درمان علامتی قطع شد، علائم آلرژیک به زودی پس از آن در برخی از بیماران بدون مواجهه بیشتر با آزیترومایسین عود کرد. این بیماران نیاز به دوره های طولانی مشاهده و درمان علامتی داشتند. ارتباط این دوره ها با نیمه عمر طولانی بافت آزیترومایسین و قرار گرفتن در معرض طولانی مدت متعاقب آن با آنتی ژن در حال حاضر ناشناخته است. در صورت بروز واکنش آلرژیک، دارو باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود. پزشکان باید بدانند که علائم آلرژیک ممکن است با قطع درمان علامتی دوباره ظاهر شوند.

5.2 سمیت کبدی عملکرد غیر طبیعی کبد، هپاتیت، یرقان کلستاتیک، نکروز کبدی و نارسایی کبدی گزارش شده است که برخی از آنها منجر به مرگ شده است. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت فورا مصرف آزیترومایسین را قطع کنید.

5.3 تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادان (IHPS) به دنبال استفاده از آزیترومایسین در نوزادان (درمان تا 42 روز زندگی)، IHPS گزارش شده است. در صورت بروز استفراغ یا تحریک پذیری در هنگام تغذیه، به والدین و مراقبان خود دستور دهید که با پزشک خود تماس بگیرند.

5.4 طولانی شدن QT با درمان با ماکرولیدها، از جمله آزیترومایسین، رپلاریزاسیون قلبی طولانی و فاصله QT، که خطر ایجاد آریتمی قلبی و تورساد د پوینتز را ایجاد می کند، دیده شده است. در بیمارانی که آزیترومایسین دریافت می کردند، مواردی از تورساد د پوینتس به طور خود به خود در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. ارائه‌دهندگان باید خطر طولانی شدن QT را که می‌تواند کشنده باشد در هنگام سنجش خطرات و مزایای آزیترومایسین برای گروه‌های در معرض خطر در نظر بگیرند، از جمله: بیماران با طولانی شدن فاصله QT شناخته شده، سابقه تورساد د پوینتس، سندرم مادرزادی QT طولانی، برادی آریتمی یا نارسایی قلبی جبران نشده مصرف کننده داروهای شناخته شده برای طولانی شدن فاصله QT بیماران مبتلا به شرایط پیش آریتمی مداوم مانند هیپوکالمی اصلاح نشده یا هیپومنیزمی، هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی بالینی، بیمارانی که از نظر بالینی قابل توجه هستند. پروکائین آمید) یا داروهای ضد آریتمی کلاس III (دوفتیلید، آمیودارون، سوتالول). بیماران مسن ممکن است بیشتر مستعد اثرات مرتبط با دارو در فاصله QT باشند.

5.5 مرگ قلبی عروقی برخی از مطالعات مشاهده ای افزایش تقریبا دو برابری خطر احتمالی مرگ حاد قلبی عروقی را در بزرگسالان در معرض آزیترومایسین نسبت به سایر داروهای ضد باکتری از جمله آموکسی سیلین نشان داده اند. مرگ و میر پنج روزه قلبی عروقی مشاهده شده در این مطالعات بین 20 تا 400 در هر میلیون دوره درمان آزیترومایسین بود. این خطر بالقوه در طول پنج روز اول استفاده از آزیترومایسین بیشتر بود و به نظر نمی‌رسد که محدود به بیماران مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی قبلی باشد. داده‌های موجود در این مطالعات مشاهده‌ای برای ایجاد یا رد رابطه علی بین مرگ حاد قلبی عروقی و مصرف آزیترومایسین کافی نیست. هنگام تجویز قرص آزیترومایسین، این خطر بالقوه را با مزایای درمانی متعادل کنید.

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی از جمله آزیترومایسین گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد و منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد باکتریایی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی بیوتیک با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم آنتی بیوتیک که علیه C. difficile انجام نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان آنتی بیوتیکی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.7 تشدید میاستنی گراویس تشدید علائم میاستنی گراویس و شروع جدید سندرم میاستنیک در بیماران تحت درمان با آزیترومایسین گزارش شده است.

5.8 استفاده در بیماری های مقاربتی آزیترومایسین، در دوز توصیه شده، برای درمان سیفلیس نباید مورد اعتماد قرار گیرد. عوامل ضد باکتریایی مورد استفاده برای درمان اورتریت غیر گنوکوکی ممکن است علائم سیفلیس انکوباسیون را پنهان کرده یا به تاخیر بیندازند. تمام بیماران مبتلا به اورتریت مقاربتی یا سرویکیت باید آزمایش سرولوژیک برای سیفلیس و آزمایش مناسب برای سوزاک در زمان تشخیص انجام شود. در صورت تایید عفونت، درمان ضد باکتری مناسب و آزمایش‌های بعدی برای این بیماری‌ها باید آغاز شود.

5.9 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز آزیترومایسین در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب گذاری توضیح داده شده است: حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادان (IHPS) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [5. اقدامات احتیاطی (5.4)] مرگ قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6 مراجعه کنید) )] تشدید میاستنی گراویس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی اسهال (5 تا 14٪)، تهوع (3 تا 18٪)، درد شکم (3 تا 7٪)، یا استفراغ (2 تا 7٪) است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Lupin Pharmaceuticals, Inc. در 1-800-399-2561 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. در کارآزمایی‌های بالینی، اکثر عوارض جانبی گزارش‌شده از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند و با قطع دارو برگشت‌پذیر بودند. عوارض جانبی بالقوه جدی آنژیوادم و زردی کلستاتیک گزارش شده است. تقریباً 0.7٪ از بیماران (بزرگسالان و بیماران اطفال) از آزمایش‌های بالینی 5 روزه با دوز چندگانه، درمان آزیترومایسین را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با درمان قطع کردند. در بزرگسالانی که 500 میلی گرم در روز به مدت 3 روز دریافت کردند، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی مربوط به درمان 0.6٪ بود. در کارآزمایی‌های بالینی بر روی بیماران اطفال که 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم، به صورت تک دوز یا بیش از 3 روز مصرف می‌کردند، قطع کارآزمایی‌ها به دلیل عوارض جانبی مرتبط با درمان تقریباً 1٪ بود. بیشتر عوارض جانبی که منجر به قطع شد مربوط به دستگاه گوارش بود، به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال، یا درد شکمی. [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.2)] بزرگسالان رژیم های با دوز چندگانه: به طور کلی، شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با درمان در بیماران بزرگسالی که رژیم های چند دوز آزیترومایسین دریافت می کردند، مربوط به سیستم گوارشی با اسهال/ مدفوع شل (4 تا 5٪)، و بیشتر درد (3٪) درد شکمی (3٪) بود. گزارش شده است. هیچ عارضه جانبی دیگری در بیمارانی که از رژیم‌های دوز چندگانه آزیترومایسین با فراوانی بیش از 1 درصد استفاده می‌کردند، رخ نداد. عوارض جانبی که با فراوانی 1% یا کمتر رخ داده اند شامل موارد زیر است: قلبی عروقی: تپش قلب، درد قفسه سینه. دستگاه گوارش: سوء هاضمه، نفخ، استفراغ، ملنا و یرقان کلستاتیک. دستگاه تناسلی: مونیلیا، واژینیت و نفریت. سیستم عصبی: سرگیجه، سردرد، سرگیجه و خواب آلودگی. کلی: خستگی. آلرژیک: راش، خارش، حساسیت به نور و آنژیوادم. رژیم تک دوز 1 گرمی: به طور کلی، شایع ترین عوارض جانبی در بیمارانی که رژیم تک دوز 1 گرم آزیترومایسین دریافت می کردند، مربوط به سیستم گوارشی بود و بیشتر از بیمارانی که رژیم چند دوز دریافت می کردند، گزارش شد. عوارض جانبی که در بیمارانی که از رژیم دوز 1 گرمی آزیترومایسین با فراوانی 1% یا بیشتر استفاده می کردند، شامل اسهال/مدفوع شل (7%)، تهوع (5%)، درد شکم (5%)، استفراغ (2%)، سوء هاضمه (1%) و واژینیت (1%) بود. رژیم تک دوز 2 گرمی: به طور کلی، شایع ترین عوارض جانبی در بیمارانی که یک دوز 2 گرمی آزیترومایسین دریافت می کردند مربوط به سیستم گوارشی بود. عوارض جانبی که در بیماران در این مطالعه با فراوانی 1% یا بیشتر رخ داد شامل تهوع (18%)، اسهال/ مدفوع شل (14%)، استفراغ (7%)، درد شکم (7%)، واژینیت (2%)، سوء هاضمه (1%) و سرگیجه (1%) بود. اکثر این شکایات ماهیت خفیفی داشتند. بیماران اطفال رژیم های تک دوز و چند دوز: انواع واکنش های جانبی در بیماران اطفال با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود، با نرخ بروز متفاوت برای رژیم های دوز توصیه شده در بیماران اطفال. اوتیت میانی حاد: برای رژیم دوز کلی توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم، شایع ترین عوارض جانبی (≥1٪) منتسب به درمان اسهال، درد شکم، استفراغ، تهوع و بثورات پوستی بود. [نگاه کنید به دوز و تجویز (2) و مطالعات بالینی (14.2)] بروز، بر اساس رژیم دوز، در جدول زیر توضیح داده شده است: رژیم دوز اسهال % درد شکم % استفراغ % تهوع % راش % 1 روزه 4.3% 1.4% 4.9% 1.0% 1.0% 3 روزه 2.6% 1.7% 2.3% 0.4% 0.6% 0.6% 5 روز 1.8% 1.8% پنومونی اکتسابی از جامعه: برای رژیم دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 1 و به دنبال آن mg/kg 5 در روزهای 2 تا 5، شایع ترین عوارض جانبی منتسب به درمان اسهال/ مدفوع شل، درد شکم، استفراغ، تهوع و بثورات پوستی بود. میزان بروز در جدول زیر شرح داده شده است: رژیم دوز اسهال / مدفوع شل % درد شکم % استفراغ % تهوع % بثورات % 5 روزه 5.8 % 1.9 % 1.9 % 1.9 % 1.6 % فارنژیت / لوزه: برای رژیم دوز توصیه شده 12 میلی گرم بر کیلوگرم بیشترین واکنش در 5 روز بود. اسهال، استفراغ، درد شکم، حالت تهوع و سردرد. میزان بروز در جدول زیر شرح داده شده است: رژیم دوز اسهال % درد شکم % استفراغ % تهوع % بثورات % سردرد % 5 روزه 4/5% 4/3% 6/5% 8/1% 7/0% 1/1% با هیچ یک از رژیم‌های درمانی، هیچ عارضه جانبی دیگری در بیماران اطفال تحت درمان با آزیترومی بیشتر از 1% مشاهده نشد. عوارض جانبی که با فراوانی 1% یا کمتر رخ داده اند شامل موارد زیر است: قلبی عروقی: درد قفسه سینه. دستگاه گوارش: سوء هاضمه، یبوست، بی اشتهایی، آنتریت، نفخ معده، گاستریت، یرقان، مدفوع شل و مونیلیازیس دهان. هماتولوژیک و لنفاوی: کم خونی و لکوپنی. سیستم عصبی: سردرد (مقدار اوتیت میانی)، هیپرکینزی، سرگیجه، بی قراری، عصبی بودن و بی خوابی. کلی: تب، ادم صورت، خستگی، عفونت قارچی، کسالت و درد. آلرژیک: بثورات و واکنش آلرژیک. تنفسی: سرفه، فارنژیت، پلورال افیوژن و رینیت. پوست و ضمائم: اگزما، درماتیت قارچی، خارش، تعریق، کهیر و بثورات وزیکولوبولوز. حواس خاص: ورم ملتحمه.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید آزیترومایسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی گزارش شده با آزیترومایسین در طول دوره پس از فروش در بیماران بزرگسال و/یا کودکان که ممکن است رابطه علت و معلولی برای آنها ثابت نشده باشد عبارتند از: آلرژیک: آرترالژی، ادم، کهیر و آنژیوادم. قلبی عروقی: آریتمی از جمله تاکی کاردی بطنی و افت فشار خون. گزارش هایی از طولانی شدن QT، تورساد د پوینت و مرگ قلبی عروقی گزارش شده است. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، سوء هاضمه، نفخ، استفراغ/اسهال، کولیت کاذب غشایی، پانکراتیت، کاندیدیازیس دهان، تنگی پیلور و گزارش تغییر رنگ زبان. کلی: استنی، پارستزی، خستگی، بی حالی و آنافیلاکسی. دستگاه تناسلی: نفریت بینابینی و نارسایی حاد کلیه و واژینیت. خونساز: ترومبوسیتوپنی. کبد / صفراوی: عملکرد غیر طبیعی کبد، هپاتیت، زردی کلستاتیک، نکروز کبدی و نارسایی کبدی. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سیستم عصبی: تشنج، سرگیجه/سرگیجه، سردرد، خواب آلودگی، بیش فعالی، عصبی بودن، بی قراری، و سنکوپ. روانپزشکی: واکنش تهاجمی و اضطراب. پوست / ضمائم: واکنش های جدی پوستی خارش از جمله اریتم مولتی فرم، AGEP، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، و حس های خاص لباس: اختلالات شنوایی از جمله از دست دادن شنوایی، ناشنوایی و/یا وزوز، و گزارش انحراف چشایی/بویایی و/یا از دست دادن.

6.3 ناهنجاری های آزمایشگاهی بزرگسالان ناهنجاری های بالینی قابل توجه (بدون توجه به رابطه دارویی) که در طول کارآزمایی های بالینی رخ می دهد به شرح زیر گزارش شده است: با بروز بیش از 1٪: کاهش هموگلوبین، هماتوکریت، لنفوسیت ها، نوتروفیل ها، و گلوکز خون. افزایش کراتین فسفوکیناز، پتاسیم، ALT، GGT، AST، BUN، کراتینین، گلوکز خون، تعداد پلاکت ها، لنفوسیت ها، نوتروفیل ها و ائوزینوفیل ها. با بروز کمتر از 1٪: لکوپنی، نوتروپنی، کاهش سدیم، پتاسیم، تعداد پلاکت ها، افزایش مونوسیت ها، بازوفیل ها، بی کربنات، آلکالین فسفاتاز سرم، بیلی روبین، LDH و فسفات. اکثر افراد با کراتینین سرم بالا نیز مقادیر غیر طبیعی در ابتدا داشتند. هنگامی که پیگیری ارائه شد، به نظر می رسید تغییرات در آزمایشات آزمایشگاهی برگشت پذیر باشد. در کارآزمایی‌های بالینی چند دوز شامل بیش از 5000 بیمار، چهار بیمار درمان را به دلیل اختلالات آنزیم کبدی مرتبط با درمان و یک بیمار به دلیل ناهنجاری عملکرد کلیوی قطع کردند. بیماران اطفال رژیم های یک، سه و پنج روزه: داده‌های آزمایشگاهی جمع‌آوری‌شده از کارآزمایی‌های بالینی مقایسه‌ای با استفاده از دو رژیم 3 روزه (30 میلی‌گرم/کیلوگرم یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در دوزهای منقسم در 3 روز)، یا دو رژیم 5 روزه (30 میلی‌گرم/کیلوگرم یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در دوزهای منقسم در طول 5 روز) برای رژیم‌های آزیترومایسین مشابه بود، و در تمام رژیم‌های بالینی غیرقابل‌مقایسه‌ای با ترکیب غیرمعمول‌های بالینی مشاهده شد. 1 تا 5 درصد داده های آزمایشگاهی برای بیمارانی که 30 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان یک دوز واحد دریافت می کردند در یک کارآزمایی مرکز جمع آوری شد. در آن کارآزمایی، تعداد مطلق نوتروفیل بین 500 تا 1500 سلول در میلی‌متر 3 در 64/10 بیمار دریافت کننده 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌عنوان دوز واحد، 62/9 بیمار دریافت کننده 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم طی 3 روز و 63/8 بیمار مقایسه‌کننده مشاهده شد. هیچ بیمار تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 نداشت. در کارآزمایی‌های بالینی چند دوز شامل تقریباً 4700 بیمار اطفال، هیچ بیمار درمان را به دلیل ناهنجاری‌های آزمایشگاهی مرتبط با درمان قطع نکرد.

استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در درمان بیماران زیر 6 ماه ثابت نشده است. (8.4) استفاده در سالمندان: بیماران مسن ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به آریتمی تورساد د پوینت باشند. (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از متون منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی طی چندین دهه با استفاده از آزیترومایسین در زنان باردار هیچ گونه خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات مسمومیت رشدی با آزیترومایسین در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها هیچ ناهنجاری جنینی ناشی از دارو را در دوزهای تا 4، 2 و 2 برابر، به ترتیب، دوز روزانه 500 میلی‌گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن نشان نداد. کاهش زنده ماندن و تاخیر در رشد در فرزندان موش های باردار مشاهده شد که آزیترومایسین را از روز 6 بارداری تا از شیر گرفتن با دوز معادل 4 برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن دریافت کردند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی: داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده، سری‌های موردی و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه نشان‌دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین با استفاده از آزیترومایسین در زنان باردار نیست. محدودیت‌های این داده‌ها شامل عدم تصادفی‌سازی و ناتوانی در کنترل عوامل مخدوش‌کننده مانند بیماری زمینه‌ای مادر و استفاده مادر از داروهای همزمان است. داده های حیوانی: آزیترومایسین تجویز شده در طول دوره اندام زایی باعث ایجاد ناهنجاری های جنینی در موش ها و موش ها در دوزهای خوراکی تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (نسبتاً سمی برای مادر) نشد. بر اساس سطح بدن، این دوز تقریباً 4 (موش) و 2 (موش) برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ است. در خرگوش‌هایی که آزیترومایسین در دوزهای خوراکی 10، 20 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی تجویز شدند، کاهش وزن بدن مادر و مصرف غذا در همه گروه‌ها مشاهده شد. هیچ شواهدی دال بر سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته در این دوزها مشاهده نشد که بالاترین مقدار آن 2 برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن تخمین زده می شود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، آزیترومایسین به صورت خوراکی در موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا زمان از شیر گرفتن با دوزهای 50 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و افزایش وزن بدن؛ افزایش استرس در هنگام زایمان) در دوز بالاتر مشاهده شد. اثرات در فرزندان در 200 میلی گرم / کیلوگرم / روز در طول دوره رشد پس از تولد (کاهش زنده ماندن، نشانه های رشد تاخیر) ذکر شد. این اثرات در یک مطالعه موش قبل و بعد از تولد، زمانی که حداکثر mg/kg/day 200 آزیترومایسین به صورت خوراکی از روز 15 بارداری تا زمان از شیر گرفتن داده شد، مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی آزیترومایسین در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). پس از تجویز آزیترومایسین توسط مادر، عوارض جانبی غیر جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند گزارش شده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آزیترومایسین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آزیترومایسین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از آزیترومایسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر اسهال، استفراغ یا بثورات پوستی زیر نظر بگیرند. داده ها غلظت آزیترومایسین شیر مادر در 20 زن پس از دریافت 2 گرم دوز خوراکی آزیترومایسین در طول زایمان اندازه گیری شد. نمونه های شیر مادر جمع آوری شده در روزهای 3 و 6 پس از زایمان و همچنین 2 و 4 هفته پس از زایمان، وجود آزیترومایسین را در شیر مادر تا 4 هفته پس از دوز نشان داد. در مطالعه دیگری، یک دوز واحد آزیترومایسین 500 میلی گرمی به 8 زن قبل از برش برای سزارین به صورت داخل وریدی تجویز شد. نمونه های شیر مادر (آغوز) که بین 12 تا 48 ساعت پس از دوز به دست آمد نشان داد که آزیترومایسین تا 48 ساعت در شیر مادر باقی می ماند.

8.4 استفاده در کودکان [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، موارد مصرف و مصرف (1.2)، و دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید] ایمنی و اثربخشی در درمان بیماران کودکان مبتلا به اوتیت میانی حاد، سینوزیت حاد باکتریایی زیر 6 ماه و سینوزیت حاد باکتریایی سن زیر 6 ماه بوده است. تاسیس شد. استفاده از آزیترومایسین برای درمان سینوزیت باکتریال حاد و پنومونی اکتسابی از جامعه در بیماران اطفال (6 ماهه یا بیشتر) توسط کارآزمایی های کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان پشتیبانی می شود. فارنژیت/التهاب لوزه ایمنی و اثربخشی در درمان بیماران کودکان مبتلا به فارنژیت/ لوزه زیر 2 سال ثابت نشده است.

8.5 Geriatric Use In multiple-dose clinical trials of oral azithromycin, 9% of patients were at least 65 years of age (458/4949) and 3% of patients (144/4949) were at least 75 years of age. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in response between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Elderly patients may be more susceptible to development of torsades de pointes arrhythmias than younger patients . [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 )]

12.1 Mechanism of Action Azithromycin is a macrolide antibacterial drug. [see Microbiology ( 12.4 )] 12.2 Pharmacodynamics Based on animal models of infection, the antibacterial activity of azithromycin appears to correlate with the ratio of area under the concentration-time curve to minimum inhibitory concentration (AUC/MIC) for certain pathogens ( S. pneumoniae and S. aureus ). The principal pharmacokinetic/pharmacodynamic parameter best associated with clinical and microbiological cure has not been elucidated in clinical trials with azithromycin. Cardiac Electrophysiology QTc interval prolongation was studied in a randomized, placebo-controlled parallel trial in 116 healthy subjects who received either chloroquine (1000 mg) alone or in combination with oral azithromycin (500 mg, 1000 mg, and 1500 mg once daily). Co-administration of azithromycin increased the QTc interval in a dose- and concentration- dependent manner. In comparison to chloroquine alone, the maximum mean (95% upper confidence bound) increases in QTcF were 5 (10) ms, 7 (12) ms and 9 (14) ms with the co-administration of 500 mg, 1000 mg and 1500 mg azithromycin, respectively.

12.3 Pharmacokinetics Following oral administration of a single 500 mg dose (two 250 mg tablets) to 36 fasted healthy male volunteers, the mean (SD) pharmacokinetic parameters were AUC 0-72 =4.3 (1.2) mcg·hr/mL; C max =0.5 (0.2) mcg/mL; T max =2.2 (0.9) hours. Two azithromycin 250 mg tablets are bioequivalent to a single 500 mg tablet. In a two-way crossover study, 12 adult healthy volunteers (6 males, 6 females) received 1500 mg of azithromycin administered in single daily doses over either 5 days (two 250 mg tablets on day 1, followed by one 250 mg tablet on days 2 to 5) or 3 days (500 mg per day for days 1 to 3). Due to limited serum samples on day 2 (3-day regimen) and days 2 to 4 (5-day regimen), the serum concentration-time profile of each subject was fit to a 3-compartment model and the AUC 0-∞ for the fitted concentration profile was comparable between the 5-day and 3-day regimens. *Total AUC for the entire 3-day and 5-day regimens. 3 - Day Regimen 5 - Day Regimen Pharmacokinetic Parameter [ mean ( SD )] Day 1 Day 3 Day 1 Day 5 C m a x (serum, mcg/mL) 0.44 (0.22) 0.54 (0.25) 0.43 (0.20) 0.24 (0.06) Serum AUC 0 - ∞ (mcg·hr/mL) 17.4 (6.2)* 14.9 (3.1)* Serum T 1 / 2 71.8 hr 68.9 hr Absorption The absolute bioavailability of azithromycin 250 mg capsules is 38%. In a two-way crossover study in which 12 healthy subjects received a single 500 mg dose of azithromycin (two 250 mg tablets) with or without a high fat meal, food was shown to increase C max by 23% but had no effect on AUC. When azithromycin oral suspension was administered with food to 28 adult healthy male subjects, C max increased by 56% and AUC was unchanged. Distribution The serum protein binding of azithromycin is variable in the concentration range approximating human exposure, decreasing from 51% at 0.02 mcg/mL to 7% at 2 mcg/mL. The antibacterial activity of azithromycin is pH related and appears to be reduced with decreasing pH, However, the extensive distribution of drug to tissues may be relevant to clinical activity. Azithromycin has been shown to penetrate into human tissues, including skin, lung, tonsil, and cervix. Extensive tissue distribution was confirmed by examination of additional tissues and fluids (bone, ejaculum, prostate, ovary, uterus, salpinx, stomach, liver, and gallbladder). As there are no data from adequate and well-controlled studies of azithromycin treatment of infections in these additional body sites, the clinical significance of these tissue concentration data is unknown. Following a regimen of 500 mg on the first day and 250 mg daily for 4 days, very low concentrations were noted in cerebrospinal fluid (less than 0.01 mcg/mL) in the presence of noninflamed meninges. Metabolism In vitro and in vivo studies to assess the metabolism of azithromycin have not been performed. Elimination Plasma concentrations of azithromycin following single 500 mg oral and IV doses declined in a polyphasic pattern resulting in a mean apparent plasma clearance of 630 mL/min and terminal elimination half-life of 68hr. The prolonged terminal half-life is thought to be due to extensive uptake and subsequent release of drug from tissues. Biliary excretion of azithromycin, predominantly as unchanged drug, is a major route of elimination. Over the course of a week, approximately 6% of the administered dose appears as unchanged drug in urine. Specific Populations Patients with Renal Impairment: Azithromycin pharmacokinetics was investigated in 42 adults (21 to 85 years of age) with varying degrees of renal impairment. Following the oral administration of a single 1.0 g dose of azithromycin (4 x 250 mg capsules), mean C max and AUC 0-120 increased by 5.1% and 4.2%, respectively, in subjects with mild to moderate renal impairment (GFR 10 to 80 mL/min) compared to subjects with normal renal function (GFR >80 mL/min). The mean C max and AUC 0-120 increased 61% and 35%, respectively, in subjects with severe renal impairment (GFR <10 mL/min) compared to subjects with normal renal function (GFR >80 mL/min). Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of azithromycin in subjects with hepatic impairment has not been established. Male and Female Patients: There are no significant differences in the disposition of azithromycin between male and female subjects. No dosage adjustment is recommended based on gender. Geriatric Patients : Pharmacokinetic parameters in older volunteers (65 to 85 years old) were similar to those in young adults (18 to 40 years old) for the 5-day therapeutic regimen. Dosage adjustment does not appear to be necessary for older patients with normal renal and hepatic function receiving treatment with this dosage regimen. [see Geriatric Use ( 8.5 )] Pediatric Patients : In two clinical studies, azithromycin for oral suspension was dosed at 10 mg/kg on day 1, followed by 5 mg/kg on days 2 through 5 in two groups of pediatric patients (aged 1 to 5 years and 5 to 15 years, respectively). The mean pharmacokinetic parameters on day 5 were C max =0.216 mcg/mL, T max =1.9 hr, and AUC 0-24 =1.822 mcg·hr/mL for the 1 to 5-year-old group and were C max =0.383 mcg/mL, T max =2.4 hr, and AUC 0-24 =3.109 mcg·hr/mL for the 5 to 15-year-old group. In another study, 33 pediatric patients received doses of 12 mg/kg/day (maximum daily dose 500 mg) for 5 days, of whom 31 patients were evaluated for azithromycin pharmacokinetics following a low fat breakfast. In this study, azithromycin concentrations were determined over a 24 hr period following the last daily dose. Patients weighing above 41.7 kg received the maximum adult daily dose of 500 mg. Seventeen patients (weighing 41.7 kg or less) received a total dose of 60 mg/kg. The following table shows pharmacokinetic data in the subset of pediatric patients who received a total dose of 60 mg/kg. Pharmacokinetic Parameter [ mean ( SD )] 5 - Day Regimen ( 12 mg / kg for 5 days ) N 17 C m a x (mcg/mL) 0.5 (0.4) T m a x (hr) 2.2 (0.8) AUC 0 - 2 4 (mcg⋅hr/mL) 3.9 (1.9) Single dose pharmacokinetics of azithromycin in pediatric patients given doses of 30 mg/kg have not been studied. [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2 )] Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with azithromycin and other drugs likely to be co-administered. The effects of co -administration of azithromycin on the pharmacokinetics of other drugs are shown in Table 1 and the effects of other drugs on the pharmacokinetics of azithromycin are shown in Table 2. Co-administration of azithromycin at therapeutic doses had a modest effect on the pharmacokinetics of the drugs listed in Table 1. No dosage adjustment of drugs listed in Table 1 is recommended when co-administered with azithromycin. Co-administration of azithromycin with efavirenz or fluconazole had a modest effect on the pharmacokinetics of azithromycin. Nelfinavir significantly increased the C max and AUC of azithromycin. No dosage adjustment of azithromycin is recommended when administered with drugs listed in Table 2. [see DRUG INTERACTIONS ( 7.3 )] * -90% Confidence interval not reported Table 1 . Drug Interactions : Pharmacokinetic Parameters for Co - administered Drugs in the Presence of Azithromycin Co - administered Drug Dose of Co - administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio ( with / without azithromycin ) of Co - administered Drug Pharmacokinetic Parameters ( 90 % CI ); No Effect = 1 . 00 Mean C m a x Mean AUC Atorvastatin 10 mg/day for 8 days 500 mg/day orally on days 6 to 8 12 0.83 (0.63 to 1.08) 1.01 (0.81 to 1.25) Carbamazepine 200 mg/day for 2 days, then 200 mg twice a day for 18 days 500 mg/day orally for days 16 to 18 7 0.97 (0.88 to 1.06) 0.96 (0.88 to 1.06) Cetirizine 20 mg/day for 11 days 500 mg orally on day 7, then 250 mg/day on days 8 to 11 14 1.03 (0.93 to 1.14) 1.02 (0.92 to 1.13) Didanosine 200 mg orally twice a day for 21 days 1200 mg/day orally on days 8 to 21 6 1.44 (0.85 to 2.43) 1.14 (0.83 to 1.57) Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.04* 0.95* Fluconazole 200 mg orally single dose 1200 mg orally single dose 18 1.04 (0.98 to 1.11) 1.01 (0.97 to 1.05) Indinavir 800 mg three times a day for 5 days 1200 mg orally on day 5 18 0.96 (0.86 to 1.08) 0.90 (0.81 to 1.00) Midazolam 15 mg orally on day 3 500 mg/day orally for 3 days 12 1.27 (0.89 to 1.81) 1.26 (1.01 to 1.56) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11 days 1,200 mg orally on day 9 14 0.90 (0.81 to 1.01) 0.85 (0.78 to 0.93) Sildenafil 100 mg on days 1 and 4 500 mg/day orally for 3 days 12 1.16 (0.86 to 1.57) 0.92 (0.75 to 1.12) Theophylline 4 mg/kg IV on days 1, 11, 25 500 mg orally on day 7, 250 mg/day on days 8 to 11 10 1.19 (1.02 to 1.40) 1.02 (0.86 to 1.22) Theophylline 300 mg orally twice a day for 15 days 500 mg orally on day 6, then 250 mg/day on days 7 to 10 8 1.09 (0.92 to 1.29) 1.08 (0.89 to 1.31) Triazolam 0.125 mg on day 2 500 mg orally on day 1, then 250 mg/day on day 2 12 1.06* 1.02* Trimethoprim/ Sulfamethoxazole 160 mg/800 mg/day orally for 7 days 1200 mg orally on day 7 12 0.85 (0.75 to 0.97)/0.90 (0.78 to 1.03) 0.87 (0.80 to 0.95/0.96 (0.88 to 1.03) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 600 mg/day orally for 14 days 5 1.12 (0.42 to 3.02) 0.94 (0.52 to 1.70) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 1200 mg/day orally for 14 days 4 1.31 (0.43 to 3.97) 1.30 (0.69 to 2.43) * -90% Confidence interval not reported Table 2. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Azithromycin in the Presence of Co-administered Drugs. [see DRUG INTERACTIONS ( 7 )] Co - administered Drug Dose of Co - administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio ( with / without co - administered drug ) of Azithromycin Pharmacokinetic Parameters ( 90 % CI ); No Effect = 1 . 00 Mean C m a x Mean AUC Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.22 (1.04 to 1.42) 0.92* Fluconazole 200 mg orally single dose 1,200 mg orally single dose 18 0.82 (0.66 to 1.02) 1.07 (0.94 to 1.22) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11 days 1,200 mg orally on day 9 14 2.36 (1.77 to 3.15) 2.12 (1.80 to 2.50)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Azithromycin acts by binding to the 23S rRNA of the 50S ribosomal subunit of susceptible microorganisms inhibiting bacterial protein synthesis and impeding the assembly of the 50S ribosomal subunit. Resistance Azithromycin demonstrates cross resistance with erythromycin. The most frequently encountered mechanism of resistance to azithromycin is modification of the 23S rRNA target, most often by methylation. Ribosomal modifications can determine cross resistance to other macrolides, lincosamides, and streptogramin B (MLS B phenotype). Antimicrobial Activity Azithromycin has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections. [see INDICATIONS AND USAGE ( 1 )] Gram-Positive Bacteria Staphylococcus aureus Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Gram-Negative Bacteria Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Other Bacteria Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for azithromycin against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of azithromycin in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Gram-Positive Bacteria Beta-hemolytic streptococci (Groups C, F, G) Viridans group streptococci Gram-Negative Bacteria Bordetella pertussis Legionella pneumophila Anaerobic Bacteria Prevotella bivia Peptostreptococcus species Other Bacteria Ureaplasma urealyticum Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Following oral administration of a single 500 mg dose (two 250 mg tablets) to 36 fasted healthy male volunteers, the mean (SD) pharmacokinetic parameters were AUC 0-72 =4.3 (1.2) mcg·hr/mL; C max =0.5 (0.2) mcg/mL; T max =2.2 (0.9) hours. Two azithromycin 250 mg tablets are bioequivalent to a single 500 mg tablet. In a two-way crossover study, 12 adult healthy volunteers (6 males, 6 females) received 1500 mg of azithromycin administered in single daily doses over either 5 days (two 250 mg tablets on day 1, followed by one 250 mg tablet on days 2 to 5) or 3 days (500 mg per day for days 1 to 3). Due to limited serum samples on day 2 (3-day regimen) and days 2 to 4 (5-day regimen), the serum concentration-time profile of each subject was fit to a 3-compartment model and the AUC 0-∞ for the fitted concentration profile was comparable between the 5-day and 3-day regimens. *Total AUC for the entire 3-day and 5-day regimens. 3 - Day Regimen 5 - Day Regimen Pharmacokinetic Parameter [ mean ( SD )] Day 1 Day 3 Day 1 Day 5 C m a x (serum, mcg/mL) 0.44 (0.22) 0.54 (0.25) 0.43 (0.20) 0.24 (0.06) Serum AUC 0 - ∞ (mcg·hr/mL) 17.4 (6.2)* 14.9 (3.1)* Serum T 1 / 2 71.8 hr 68.9 hr Absorption The absolute bioavailability of azithromycin 250 mg capsules is 38%. In a two-way crossover study in which 12 healthy subjects received a single 500 mg dose of azithromycin (two 250 mg tablets) with or without a high fat meal, food was shown to increase C max by 23% but had no effect on AUC. When azithromycin oral suspension was administered with food to 28 adult healthy male subjects, C max increased by 56% and AUC was unchanged. Distribution The serum protein binding of azithromycin is variable in the concentration range approximating human exposure, decreasing from 51% at 0.02 mcg/mL to 7% at 2 mcg/mL. The antibacterial activity of azithromycin is pH related and appears to be reduced with decreasing pH, However, the extensive distribution of drug to tissues may be relevant to clinical activity. Azithromycin has been shown to penetrate into human tissues, including skin, lung, tonsil, and cervix. Extensive tissue distribution was confirmed by examination of additional tissues and fluids (bone, ejaculum, prostate, ovary, uterus, salpinx, stomach, liver, and gallbladder). As there are no data from adequate and well-controlled studies of azithromycin treatment of infections in these additional body sites, the clinical significance of these tissue concentration data is unknown. Following a regimen of 500 mg on the first day and 250 mg daily for 4 days, very low concentrations were noted in cerebrospinal fluid (less than 0.01 mcg/mL) in the presence of noninflamed meninges. Metabolism In vitro and in vivo studies to assess the metabolism of azithromycin have not been performed. Elimination Plasma concentrations of azithromycin following single 500 mg oral and IV doses declined in a polyphasic pattern resulting in a mean apparent plasma clearance of 630 mL/min and terminal elimination half-life of 68hr. The prolonged terminal half-life is thought to be due to extensive uptake and subsequent release of drug from tissues. Biliary excretion of azithromycin, predominantly as unchanged drug, is a major route of elimination. Over the course of a week, approximately 6% of the administered dose appears as unchanged drug in urine. Specific Populations Patients with Renal Impairment: Azithromycin pharmacokinetics was investigated in 42 adults (21 to 85 years of age) with varying degrees of renal impairment. Following the oral administration of a single 1.0 g dose of azithromycin (4 x 250 mg capsules), mean C max and AUC 0-120 increased by 5.1% and 4.2%, respectively, in subjects with mild to moderate renal impairment (GFR 10 to 80 mL/min) compared to subjects with normal renal function (GFR >80 mL/min). The mean C max and AUC 0-120 increased 61% and 35%, respectively, in subjects with severe renal impairment (GFR <10 mL/min) compared to subjects with normal renal function (GFR >80 mL/min). Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of azithromycin in subjects with hepatic impairment has not been established. Male and Female Patients: There are no significant differences in the disposition of azithromycin between male and female subjects. No dosage adjustment is recommended based on gender. Geriatric Patients : Pharmacokinetic parameters in older volunteers (65 to 85 years old) were similar to those in young adults (18 to 40 years old) for the 5-day therapeutic regimen. Dosage adjustment does not appear to be necessary for older patients with normal renal and hepatic function receiving treatment with this dosage regimen. [see Geriatric Use ( 8.5 )] Pediatric Patients : In two clinical studies, azithromycin for oral suspension was dosed at 10 mg/kg on day 1, followed by 5 mg/kg on days 2 through 5 in two groups of pediatric patients (aged 1 to 5 years and 5 to 15 years, respectively). The mean pharmacokinetic parameters on day 5 were C max =0.216 mcg/mL, T max =1.9 hr, and AUC 0-24 =1.822 mcg·hr/mL for the 1 to 5-year-old group and were C max =0.383 mcg/mL, T max =2.4 hr, and AUC 0-24 =3.109 mcg·hr/mL for the 5 to 15-year-old group. In another study, 33 pediatric patients received doses of 12 mg/kg/day (maximum daily dose 500 mg) for 5 days, of whom 31 patients were evaluated for azithromycin pharmacokinetics following a low fat breakfast. In this study, azithromycin concentrations were determined over a 24 hr period following the last daily dose. Patients weighing above 41.7 kg received the maximum adult daily dose of 500 mg. Seventeen patients (weighing 41.7 kg or less) received a total dose of 60 mg/kg. The following table shows pharmacokinetic data in the subset of pediatric patients who received a total dose of 60 mg/kg. Pharmacokinetic Parameter [ mean ( SD )] 5 - Day Regimen ( 12 mg / kg for 5 days ) N 17 C m a x (mcg/mL) 0.5 (0.4) T m a x (hr) 2.2 (0.8) AUC 0 - 2 4 (mcg⋅hr/mL) 3.9 (1.9) Single dose pharmacokinetics of azithromycin in pediatric patients given doses of 30 mg/kg have not been studied. [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2 )] Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with azithromycin and other drugs likely to be co-administered. The effects of co -administration of azithromycin on the pharmacokinetics of other drugs are shown in Table 1 and the effects of other drugs on the pharmacokinetics of azithromycin are shown in Table 2. Co-administration of azithromycin at therapeutic doses had a modest effect on the pharmacokinetics of the drugs listed in Table 1. No dosage adjustment of drugs listed in Table 1 is recommended when co-administered with azithromycin. Co-administration of azithromycin with efavirenz or fluconazole had a modest effect on the pharmacokinetics of azithromycin. Nelfinavir significantly increased the C max and AUC of azithromycin. No dosage adjustment of azithromycin is recommended when administered with drugs listed in Table 2. [see DRUG INTERACTIONS ( 7.3 )] * -90% Confidence interval not reported Table 1 . Drug Interactions : Pharmacokinetic Parameters for Co - administered Drugs in the Presence of Azithromycin Co - administered Drug Dose of Co - administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio ( with / without azithromycin ) of Co - administered Drug Pharmacokinetic Parameters ( 90 % CI ); No Effect = 1 . 00 Mean C m a x Mean AUC Atorvastatin 10 mg/day for 8 days 500 mg/day orally on days 6 to 8 12 0.83 (0.63 to 1.08) 1.01 (0.81 to 1.25) Carbamazepine 200 mg/day for 2 days, then 200 mg twice a day for 18 days 500 mg/day orally for days 16 to 18 7 0.97 (0.88 to 1.06) 0.96 (0.88 to 1.06) Cetirizine 20 mg/day for 11 days 500 mg orally on day 7, then 250 mg/day on days 8 to 11 14 1.03 (0.93 to 1.14) 1.02 (0.92 to 1.13) Didanosine 200 mg orally twice a day for 21 days 1200 mg/day orally on days 8 to 21 6 1.44 (0.85 to 2.43) 1.14 (0.83 to 1.57) Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.04* 0.95* Fluconazole 200 mg orally single dose 1200 mg orally single dose 18 1.04 (0.98 to 1.11) 1.01 (0.97 to 1.05) Indinavir 800 mg three times a day for 5 days 1200 mg orally on day 5 18 0.96 (0.86 to 1.08) 0.90 (0.81 to 1.00) Midazolam 15 mg orally on day 3 500 mg/day orally for 3 days 12 1.27 (0.89 to 1.81) 1.26 (1.01 to 1.56) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11 days 1,200 mg orally on day 9 14 0.90 (0.81 to 1.01) 0.85 (0.78 to 0.93) Sildenafil 100 mg on days 1 and 4 500 mg/day orally for 3 days 12 1.16 (0.86 to 1.57) 0.92 (0.75 to 1.12) Theophylline 4 mg/kg IV on days 1, 11, 25 500 mg orally on day 7, 250 mg/day on days 8 to 11 10 1.19 (1.02 to 1.40) 1.02 (0.86 to 1.22) Theophylline 300 mg orally twice a day for 15 days 500 mg orally on day 6, then 250 mg/day on days 7 to 10 8 1.09 (0.92 to 1.29) 1.08 (0.89 to 1.31) Triazolam 0.125 mg on day 2 500 mg orally on day 1, then 250 mg/day on day 2 12 1.06* 1.02* Trimethoprim/ Sulfamethoxazole 160 mg/800 mg/day orally for 7 days 1200 mg orally on day 7 12 0.85 (0.75 to 0.97)/0.90 (0.78 to 1.03) 0.87 (0.80 to 0.95/0.96 (0.88 to 1.03) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 600 mg/day orally for 14 days 5 1.12 (0.42 to 3.02) 0.94 (0.52 to 1.70) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 1200 mg/day orally for 14 days 4 1.31 (0.43 to 3.97) 1.30 (0.69 to 2.43) * -90% Confidence interval not reported Table 2. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Azithromycin in the Presence of Co-administered Drugs. [see DRUG INTERACTIONS ( 7 )] Co - administered Drug Dose of Co - administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio ( with / without co - administered drug ) of Azithromycin Pharmacokinetic Parameters ( 90 % CI ); No Effect = 1 . 00 Mean C m a x Mean AUC Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.22 (1.04 to 1.42) 0.92* Fluconazole 200 mg orally single dose 1,200 mg orally single dose 18 0.82 (0.66 to 1.02) 1.07 (0.94 to 1.22) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11 days 1,200 mg orally on day 9 14 2.36 (1.77 to 3.15) 2.12 (1.80 to 2.50)