آزیترومایسین مونوهیدرات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های آلرژیک و پوستی جدی (از جمله کشنده). در صورت بروز واکنش، آزیترومایسین را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.1)
• سمیت کبدی: سمیت کبدی شدید و گاهی کشنده گزارش شده است. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت فورا مصرف آزیترومایسین را قطع کنید. (5.2)
• تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادی (IHPS): به دنبال استفاده از آزیترومایسین در نوزادان (درمان تا 42 روز زندگی)، IHPS گزارش شده است. در صورت بروز استفراغ یا تحریک پذیری در هنگام تغذیه، به والدین و مراقبان خود دستور دهید که با پزشک خود تماس بگیرند. (5.3)
• طولانی شدن فاصله QT و مواردی از تورساد د پونتس گزارش شده است. این خطر که می تواند کشنده باشد باید در بیماران مبتلا به برخی اختلالات قلبی عروقی از جمله طولانی شدن QT شناخته شده یا سابقه تورساد د پوینتز، کسانی که دارای شرایط پروآریتمی هستند و سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند در نظر گرفته شود. (5.4)
• مرگ قلبی عروقی: برخی از مطالعات مشاهده‌ای افزایش تقریباً دو برابری خطر احتمالی مرگ حاد قلبی عروقی را در بزرگسالان در معرض آزیترومایسین نسبت به سایر داروهای ضد باکتری از جمله آموکسی سیلین نشان داده‌اند. هنگام تجویز آزیترومایسین، این خطر بالقوه را با مزایای درمانی متعادل کنید. (5.5)
• Clostridioides difficile - اسهال مرتبط: در صورت بروز اسهال، بیماران را ارزیابی کنید. (5.6)
• آزیترومایسین ممکن است ضعف عضلانی را در افراد مبتلا به میاستنی گراویس تشدید کند. (5.7)

5.1 حساسیت مفرط واکنش‌های آلرژیک جدی، از جمله آنژیوادم، آنافیلاکسی، و واکنش‌های پوستی از جمله پوسچولوز حاد جنرالیزه اگزانتماتوز (AGEP)، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی در بیماران تحت درمان با آزیترومایسین گزارش شده است. [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید] موارد مرگ و میر گزارش شده است. مواردی از واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) نیز گزارش شده است. علیرغم درمان علامتی اولیه موفقیت آمیز علائم آلرژیک، هنگامی که درمان علامتی قطع شد، علائم آلرژیک به زودی پس از آن در برخی از بیماران بدون مواجهه بیشتر با آزیترومایسین عود کرد. این بیماران نیاز به دوره های طولانی مشاهده و درمان علامتی داشتند. ارتباط این دوره‌ها با نیمه‌عمر بافتی طولانی آزیترومایسین و متعاقب آن قرار گرفتن طولانی‌مدت با آنتی ژن در حال حاضر ناشناخته است. در صورت بروز واکنش آلرژیک، دارو باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود. پزشکان باید بدانند که علائم آلرژیک ممکن است پس از قطع درمان علامتی دوباره ظاهر شوند.

5.2 سمیت کبدی عملکرد غیر طبیعی کبد، هپاتیت، یرقان کلستاتیک، نکروز کبدی و نارسایی کبدی گزارش شده است که برخی از آنها منجر به مرگ شده است. در صورت بروز علائم و نشانه های هپاتیت فورا مصرف آزیترومایسین را قطع کنید.

5.3 تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادان (IHPS) به دنبال استفاده از آزیترومایسین در نوزادان (درمان تا 42 روز زندگی)، IHPS گزارش شده است. در صورت بروز استفراغ یا تحریک پذیری در هنگام تغذیه، به والدین و مراقبان خود دستور دهید که با پزشک خود تماس بگیرند.

5.4 طولانی شدن QT با درمان با ماکرولیدها، از جمله آزیترومایسین، رپلاریزاسیون قلبی طولانی و فاصله QT، که خطر ایجاد آریتمی قلبی و تورساد د پوینتز را ایجاد می کند، دیده شده است. در بیمارانی که آزیترومایسین دریافت می کردند، مواردی از تورساد د پوینتس به طور خود به خود در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. ارائه دهندگان باید خطر طولانی شدن QT را در نظر بگیرند، که می تواند هنگام سنجش خطرات و مزایای آزیترومایسین برای گروه های در معرض خطر از جمله:

• بیماران با طولانی شدن فاصله QT شناخته شده، سابقه تورساد د پوینت، سندرم مادرزادی QT طولانی، برادی آریتمی یا نارسایی قلبی جبران نشده
• بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند
• بیماران مبتلا به شرایط پروآریتمیک مداوم مانند هیپوکالمی اصلاح نشده یا هیپومنیزیمی، برادی کاردی قابل توجه بالینی، و در بیمارانی که داروهای ضد آریتمی کلاس IA (کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (دوفتیلید، آمیودارون، سوتالول) دریافت می کنند. بیماران مسن ممکن است بیشتر مستعد اثرات مرتبط با دارو در فاصله QT باشند.

5.5 مرگ قلبی عروقی برخی از مطالعات مشاهده ای افزایش تقریبا دو برابری خطر احتمالی مرگ حاد قلبی عروقی را در بزرگسالان در معرض آزیترومایسین نسبت به سایر داروهای ضد باکتری از جمله آموکسی سیلین نشان داده اند. مرگ و میر پنج روزه قلبی عروقی مشاهده شده در این مطالعات بین 20 تا 400 در هر میلیون دوره درمان آزیترومایسین بود. این خطر بالقوه در طول پنج روز اول استفاده از آزیترومایسین بیشتر بود و به نظر نمی‌رسد که محدود به بیماران مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی قبلی باشد. داده‌های موجود در این مطالعات مشاهده‌ای برای ایجاد یا رد رابطه علی بین مرگ حاد قلبی عروقی و مصرف آزیترومایسین کافی نیست. هنگام تجویز آزیترومایسین، این خطر بالقوه را با مزایای درمانی متعادل کنید.

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی از جمله آزیترومایسین برای تزریق گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد باکتریایی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده مداوم از آنتی باکتریال که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.7 تشدید میاستنی گراویس تشدید علائم میاستنی گراویس و شروع جدید سندرم میاستنیک در بیماران تحت درمان با آزیترومایسین گزارش شده است.

5.8 واکنش های محل انفوزیون آزیترومایسین برای تزریق باید طبق دستور مجدداً ساخته و رقیق شود و به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت حداقل 60 دقیقه تجویز شود. [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2)] واکنش های موضعی موضعی IV با تجویز داخل وریدی آزیترومایسین گزارش شده است. بروز و شدت این واکنش ها زمانی که 500 میلی گرم آزیترومایسین در طی 1 ساعت (2 میلی گرم در میلی لیتر به عنوان انفوزیون 250 میلی لیتر) یا بیش از 3 ساعت (1 میلی گرم در میلی لیتر به عنوان انفوزیون 500 میلی لیتر) داده می شد یکسان بود [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید. همه داوطلبانی که غلظت‌های انفوزیون بالای 2 میلی‌گرم در میلی‌لیتر دریافت کردند، واکنش‌های موضعی موضعی IV را تجربه کردند و بنابراین، باید از غلظت‌های بالاتر اجتناب شود.

5.9 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز آزیترومایسین در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب گذاری توضیح داده شده است: حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] تنگی پیلور هیپرتروفیک نوزادان (IHPS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] ] طولانی شدن QT هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] تشدید میاستنی گراویس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی عبارتند از تهوع (4٪)، اسهال (4٪)، درد شکم (3٪)، یا استفراغ (1٪). ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Gland Pharma Limited به شماره 866-770-7144 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های بالینی آزیترومایسین داخل وریدی برای پنومونی اکتسابی از جامعه، که در آن 2 تا 5 دوز IV تجویز شد، عوارض جانبی گزارش‌شده از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بود و پس از قطع دارو برگشت‌پذیر بودند. اکثر بیماران در این کارآزمایی ها دارای یک یا چند بیماری همراه بودند و داروهای همزمان دریافت می کردند. تقریباً 1.2٪ از بیماران درمان با آزیترومایسین وریدی را قطع کردند و در مجموع 2.4٪ درمان با آزیترومایسین را از طریق وریدی یا خوراکی به دلیل عوارض جانبی بالینی یا آزمایشگاهی قطع کردند. در کارآزمایی‌های بالینی انجام شده بر روی بیماران مبتلا به بیماری التهابی لگن، که در آن 1 تا 2 دوز IV تجویز شد، 2 درصد از زنانی که تک‌تراپی با آزیترومایسین دریافت کردند و 4 درصد که آزیترومایسین به همراه مترونیدازول دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی بالینی قطع کردند. عوارض جانبی بالینی که منجر به قطع این مطالعات شد عبارت بودند از: گوارشی (درد شکمی، تهوع، استفراغ، اسهال) و بثورات. عوارض جانبی آزمایشگاهی که منجر به قطع شد افزایش سطح ترانس آمیناز و/یا سطح آلکالین فسفاتاز بود. به طور کلی، شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با درمان در بیماران بزرگسالی که آزیترومایسین IV/خوراکی در مطالعات پنومونی اکتسابی از جامعه دریافت کردند مربوط به سیستم گوارشی با اسهال/مدفوع شل (4.3٪)، تهوع (3.9٪)، درد شکم (2.7٪) و استفراغ شایع ترین (1.1٪) گزارش شد. تقریباً 12% از بیماران عوارض جانبی مربوط به انفوزیون داخل وریدی را تجربه کردند. شایع ترین درد در محل تزریق (6.5٪) و التهاب موضعی (3.1٪) بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با درمان در زنان بزرگسالی که آزیترومایسین IV/خوراکی در کارآزمایی‌های بیماری التهابی لگن دریافت کردند، مربوط به سیستم گوارشی بود. اسهال (5/8 درصد) و تهوع (6/6 درصد) شایع ترین گزارش شده است و پس از آن واژینیت (8/2 درصد)، درد شکم (9/1 درصد)، بی اشتهایی (9/1 درصد)، بثورات پوستی و خارش (9/1 درصد) گزارش شده است. هنگامی که آزیترومایسین با مترونیدازول در این کارآزمایی ها تجویز شد، نسبت بیشتری از زنان عوارض جانبی تهوع (10.3٪)، درد شکم (3.7٪)، استفراغ (2.8٪)، واکنش محل تزریق، استوماتیت، سرگیجه یا تنگی نفس (همه در 1.9٪) را تجربه کردند. عوارض جانبی که با فراوانی 1% یا کمتر رخ داده اند شامل موارد زیر است: دستگاه گوارش: سوء هاضمه، نفخ شکم، موکوزیت، مونیلیازیس دهان و گاستریت. سیستم عصبی: سردرد، خواب آلودگی. آلرژیک: برونکواسپاسم. حواس خاص: انحراف ذائقه.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید آزیترومایسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی گزارش شده با آزیترومایسین در طول دوره پس از فروش در بیماران بزرگسال و/یا کودکان که ممکن است رابطه علت و معلولی برای آنها ثابت نشده باشد عبارتند از: آلرژیک: آرترالژی، ادم، کهیر و آنژیوادم. قلبی عروقی: آریتمی از جمله تاکی کاردی بطنی و افت فشار خون. گزارش هایی از طولانی شدن QT، تورساد د پوینت و مرگ قلبی عروقی گزارش شده است. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، سوء هاضمه، نفخ، استفراغ/اسهال، کولیت کاذب غشایی، پانکراتیت، کاندیدیازیس دهان، تنگی پیلور و گزارش تغییر رنگ زبان. کلی: استنی، پارستزی، خستگی، بی حالی و آنافیلاکسی (از جمله مرگ و میر). دستگاه تناسلی: نفریت بینابینی و نارسایی حاد کلیه و واژینیت. خونساز: ترومبوسیتوپنی. کبد / صفراوی: عملکرد غیر طبیعی کبد، هپاتیت، یرقان کلستاتیک، نکروز کبدی و نارسایی کبدی. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سیستم عصبی: تشنج، سرگیجه/سرگیجه، سردرد، خواب آلودگی، بیش فعالی، عصبی بودن، بی قراری و سنکوپ. روانپزشکی: واکنش تهاجمی و اضطراب. پوست / زائده: خارش، واکنش های جدی پوستی از جمله اریتم مولتی فرم، AGEP، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی و لباس پوشیدن. حواس خاص: اختلالات شنوایی شامل کم شنوایی، ناشنوایی و/یا وزوز گوش و گزارش انحراف چشایی/بویایی و/یا از دست دادن.

6.3 ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های قابل توجه (بدون توجه به رابطه دارویی) که در طول کارآزمایی های بالینی رخ می دهد به شرح زیر گزارش شده است:

• افزایش ALT (SGPT)، AST (SGOT)، کراتینین (4 تا 6٪)
• افزایش LDH، بیلی روبین (1 تا 3٪)
• لکوپنی، نوتروپنی، کاهش تعداد پلاکت، و افزایش آلکالین فسفاتاز سرم (کمتر از 1٪) هنگامی که پیگیری انجام شد، به نظر می رسید تغییرات در تست های آزمایشگاهی برگشت پذیر باشد. در کارآزمایی‌های بالینی چند دوز شامل بیش از 750 بیمار تحت درمان با آزیترومایسین (IV/خوراکی)، کمتر از 2 درصد از بیماران درمان با آزیترومایسین را به دلیل ناهنجاری‌های آنزیم کبدی مرتبط با درمان قطع کردند.

• استفاده در سالمندان: بیماران مسن ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به آریتمی تورساد د پوینت باشند. (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از متون منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی طی چندین دهه با استفاده از آزیترومایسین در زنان باردار هیچ گونه خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). مطالعات مسمومیت رشدی با آزیترومایسین در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها هیچ ناهنجاری جنینی ناشی از دارو را در دوزهای تا 4، 2 و 2 برابر، به ترتیب، دوز روزانه 500 میلی‌گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن نشان نداد. کاهش زنده ماندن و تاخیر در رشد در فرزندان موش های باردار مشاهده شد که آزیترومایسین را از روز 6 بارداری تا از شیر گرفتن با دوز معادل 4 برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن تجویز کردند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده، مجموعه‌های موردی و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه، افزایش خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را با استفاده از آزیترومایسین در زنان باردار نشان نمی‌دهند. محدودیت‌های این داده‌ها شامل عدم تصادفی‌سازی و ناتوانی در کنترل عوامل مخدوش‌کننده مانند بیماری زمینه‌ای مادر و استفاده مادر از داروهای همزمان است. داده های حیوانی مطالعات سم شناسی تولید مثل و رشد با استفاده از تجویز IV آزیترومایسین به حیوانات انجام نشده است. آزیترومایسین تجویز شده در طول دوره ارگانوژنز باعث ایجاد ناهنجاری های جنینی در موش ها و موش ها در دوزهای خوراکی تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (نسبتاً سمی برای مادر) نشد. بر اساس سطح بدن، این دوز تقریباً 4 (موش) و 2 (موش) برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ است. در خرگوش‌هایی که آزیترومایسین در دوزهای خوراکی 10، 20 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی تجویز شدند، کاهش وزن بدن مادر و مصرف غذا در همه گروه‌ها مشاهده شد. هیچ شواهدی دال بر سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته در این دوزها مشاهده نشد که بالاترین مقدار آن 2 برابر دوز روزانه 500 میلی گرم انسان بالغ بر اساس سطح بدن تخمین زده می شود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، آزیترومایسین به صورت خوراکی در موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا زمان از شیر گرفتن با دوزهای 50 یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و افزایش وزن بدن؛ افزایش استرس در هنگام زایمان) در دوز بالاتر مشاهده شد. اثرات در فرزندان در 200 میلی گرم / کیلوگرم / روز در طول دوره رشد پس از تولد (کاهش زنده ماندن، نشانه های رشد تاخیر) ذکر شد. این اثرات در یک مطالعه موش قبل و بعد از تولد، زمانی که حداکثر mg/kg/day 200 آزیترومایسین به صورت خوراکی از روز 15 بارداری تا زمان از شیر گرفتن داده شد، مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی آزیترومایسین در شیر انسان وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). پس از تجویز آزیترومایسین توسط مادر، عوارض جانبی غیر جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند گزارش شده است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آزیترومایسین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آزیترومایسین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از آزیترومایسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر اسهال، استفراغ یا بثورات پوستی زیر نظر بگیرند. داده ها غلظت آزیترومایسین شیر مادر در 20 زن پس از دریافت 2 گرم دوز خوراکی آزیترومایسین در طول زایمان اندازه گیری شد. نمونه های شیر مادر جمع آوری شده در روزهای 3 و 6 پس از زایمان و همچنین 2 و 4 هفته پس از زایمان، وجود آزیترومایسین را در شیر مادر تا 4 هفته پس از دوز نشان داد. در مطالعه دیگری، یک دوز واحد آزیترومایسین 500 میلی گرمی به 8 زن قبل از برش برای سزارین به صورت داخل وریدی تجویز شد. نمونه های شیر مادر (آغوز) که بین 12 تا 48 ساعت پس از دوز به دست آمد نشان داد که آزیترومایسین تا 48 ساعت در شیر مادر باقی می ماند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آزیترومایسین برای تزریق در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات فارماکوکینتیک با آزیترومایسین داخل وریدی در داوطلبان مسن انجام نشده است. فارماکوکینتیک آزیترومایسین پس از مصرف خوراکی در داوطلبان مسن (65 تا 85 سال) مشابه داوطلبان جوانتر (18 تا 40 سال) برای رژیم درمانی 5 روزه بود. در کارآزمایی‌های بالینی با دوز چندگانه آزیترومایسین داخل وریدی در درمان پنومونی اکتسابی از جامعه، 45 درصد از بیماران (414/188) حداقل 65 سال سن داشتند و 22 درصد از بیماران (414/91) حداقل 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این افراد و افراد جوان‌تر از نظر عوارض جانبی، ناهنجاری‌های آزمایشگاهی و قطع مصرف مشاهده نشد. کاهش مشابهی در پاسخ بالینی در بیماران تحت درمان با آزیترومایسین و مقایسه کننده با افزایش سن مشاهده شد. آزیترومایسین برای تزریق حاوی 114 میلی گرم (4.96 میلی اکی والان) سدیم در هر ویال است. در دوزهای توصیه شده معمول، بیماران 114 میلی گرم (4.96 میلی اکی والان) سدیم دریافت می کنند. جمعیت سالمندان ممکن است با یک ناتریورز ضعیف به بارگیری نمک پاسخ دهند. محتوای کل سدیم از منابع غذایی و غیر رژیمی ممکن است از نظر بالینی با توجه به بیماری هایی مانند نارسایی احتقانی قلب مهم باشد. بیماران مسن ممکن است نسبت به بیماران جوانتر مستعد ابتلا به آریتمی تورساد د پوینتس باشند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]

12.1 مکانیسم اثر آزیترومایسین یک داروی ضد باکتری ماکرولید است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید] 12.2 فارماکودینامیک براساس مدل‌های حیوانی عفونت، به نظر می‌رسد فعالیت ضد باکتریایی آزیترومایسین با نسبت ناحیه زیر غلظت-زمان غلظت (منحنی غلظت-زمان C برای SMIC به کمترین مقدار در مسیر SAUC) مرتبط باشد. پنومونیه و استافیلوکوکوس اورئوس). پارامتر اصلی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک به بهترین وجه مرتبط با درمان بالینی و میکروبیولوژیکی در کارآزمایی‌های بالینی با آزیترومایسین مشخص نشده است. افزایش فاصله QTc الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی موازی تصادفی و کنترل شده با دارونما بر روی 116 فرد سالم که کلروکین (1000 میلی گرم) به تنهایی یا همراه با آزیترومایسین خوراکی (500 میلی گرم، 1000 میلی گرم و 1500 میلی گرم یک بار در روز) دریافت کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. تجویز همزمان آزیترومایسین باعث افزایش فاصله QTc به صورت وابسته به دوز و غلظت شد. در مقایسه با کلروکین به تنهایی، حداکثر میانگین (95% حد بالای اطمینان) افزایش QTcF به ترتیب 5 (10) ms، 7 (12) ms و 9 (14) ms با تجویز همزمان 500 میلی گرم، 1000 میلی گرم و 1500 میلی گرم آزیترومایسین بود. از آنجایی که میانگین C max آزیترومایسین پس از دوز 500 میلی گرمی وریدی که در طی 1 ساعت تجویز می شود، بالاتر از میانگین C max آزیترومایسین پس از تجویز دوز خوراکی 1500 میلی گرم است، ممکن است QTc ممکن است با آزیترومایسین وریدی در مجاورت 50 میلی گرم در فواصل یک ساعت به میزان بیشتری طولانی شود.

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران بستری شده با پنومونی اکتسابی از جامعه که انفوزیون وریدی یک ساعته روزانه یک ساعته به مدت 2 تا 5 روز 500 میلی گرم آزیترومایسین با غلظت 2 میلی گرم در میلی لیتر دریافت می کنند، میانگین C max ± S.D. به دست آمد mcg/ml 1.60 ± 3.63 بود، در حالی که سطح پایین 24 ساعته mcg / 0.15 ± 0.20 بود و AUC 24 mcg/hr 4.80 ± 9.60 بود. میانگین مقادیر Cmax، 24 ساعته و AUC 24 به ترتیب 1.14 ± 0.14 mcg/mL، 0.18 ± 0.02 mcg/mL و 8.03 ± 0.86 mcg·hr/mL در یک ورید 5-0-mL طبیعی بود. میلی گرم آزیترومایسین با غلظت 1 میلی گرم در میلی لیتر. مقادیر فارماکوکینتیک مشابهی در بیماران بستری با پنومونی اکتسابی از جامعه که همان رژیم دوز 3 ساعته را برای 2 تا 5 روز دریافت کردند، به دست آمد. جدول 1. میانگین غلظت پلاسمایی آزیترومایسین در طول زمان پس از انفوزیون وریدی غلظت انفوزیون، مدت زمان پس از شروع انفوزیون (ساعت) 0.5 1 2 3 4 6 8 12 24 2 mg/mL، 1 ساعت در 1.12 ± 2.98 ± 0.6 0.01 3.7 ± 1.12 0.23 ± 0.33 0.16 0.26 ± 0.14 0.27 ± 0.15 0.20 ± 0.12 0.20 ± 0.15 1 میلی گرم در میلی لیتر، 3 ساعت b 0.13 ± 0.91 1.01 1.01 ± 0.91 1.13 ± 0.16 0.32 ± 0.05 0.28 ± 0.04 0.27 ± 0.03 0.22 ± 0.02 0.02 ± 0.18 در 500 میلی گرم (2 میلی گرم در میلی لیتر) به مدت 2 تا 5 روز در بیماران پنومونی اکتسابی از جامعه. b 500 میلی گرم (1 میلی گرم در میلی لیتر) به مدت 5 روز در افراد سالم. مقایسه پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما پس از اولین و پنجمین دوز روزانه 500 میلی گرم آزیترومایسین داخل وریدی تنها 8 درصد افزایش در Cmax را نشان داد اما افزایش 61 درصدی در AUC 24 نشان دهنده افزایش سه برابری در سطوح پایین C 24 است. پس از دوزهای خوراکی 500 میلی گرم آزیترومایسین (دو کپسول 250 میلی گرمی) به 12 داوطلب سالم، C max، سطح پایین و AUC 24 به ترتیب 0.41 mcg/mL، 0.05 mcg/mL، و mcg/m 2.6 گزارش شد. این مقادیر خوراکی تقریباً 38٪، 83٪ و 52٪ از مقادیر مشاهده شده پس از یک 500 میلی گرم IV است. انفوزیون 3 ساعته (C max: 1.08 mcg/mL، پایین ترین سطح: 0.06 mcg/mL و AUC 24: 5 mcg·hr/mL). بنابراین، غلظت پلاسما به دنبال رژیم وریدی در طول 24 ساعت بیشتر است. توزیع اتصال پروتئین سرم آزیترومایسین در محدوده غلظت تقریبی در معرض قرار گرفتن انسان متغیر است و از 51% در 0.02 میکروگرم در میلی لیتر به 7% در 2 میکروگرم در میلی لیتر کاهش می یابد. غلظت بافتی به دنبال انفوزیون داخل وریدی آزیترومایسین به دست نیامده است، اما پس از تجویز خوراکی در انسان نشان داده شده است که آزیترومایسین به بافت‌ها از جمله پوست، ریه، لوزه‌ها و دهانه رحم نفوذ می‌کند. سطح بافت پس از یک دوز خوراکی 500 میلی گرم آزیترومایسین در 7 بیمار زنان تعیین شد. تقریباً 17 ساعت پس از مصرف، غلظت آزیترومایسین در بافت تخمدان 7/2 میکروگرم بر گرم، در بافت رحم 5/3 میکروگرم بر گرم و در سالپینکس 3/3 میکروگرم بر گرم بود. به دنبال یک رژیم 500 میلی گرم در روز اول و سپس 250 میلی گرم در روز به مدت 4 روز، غلظت در مایع مغزی نخاعی در حضور مننژهای غیر ملتهب کمتر از 0.01 میکروگرم در میلی لیتر بود. حذف متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی و in vivo برای ارزیابی متابولیسم آزیترومایسین انجام نشده است. دفع غلظت پلاسمایی آزیترومایسین به دنبال دوزهای خوراکی و وریدی 500 میلی گرم در یک الگوی چند فازی با میانگین کلیرانس پلاسمایی ظاهری 630 میلی لیتر در دقیقه و نیمه عمر حذف نهایی 68 ساعت کاهش یافت. تصور می شود که نیمه عمر نهایی طولانی مدت به دلیل جذب گسترده و آزادسازی بعدی دارو از بافت ها باشد. در یک مطالعه با دوز چندگانه بر روی 12 داوطلب عادی که از یک رژیم دوز وریدی 500 میلی‌گرم (1 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) یک ساعته به مدت پنج روز استفاده کردند، مقدار دوز آزیترومایسین تجویز شده که در ادرار در 24 ساعت دفع می‌شود، حدود 11 درصد بعد از اولین دوز و 14 درصد بعد از تزریق بود. این مقادیر بیشتر از 6 درصد گزارش شده است که پس از تجویز خوراکی آزیترومایسین به صورت بدون تغییر در ادرار دفع می شود. دفع صفراوی یکی از راه های اصلی دفع داروی بدون تغییر پس از مصرف خوراکی است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک آزیترومایسین در 42 بزرگسال (21 تا 85 سال) با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد بررسی قرار گرفت. پس از تجویز خوراکی یک دوز 1000 میلی گرمی آزیترومایسین، میانگین Cmax و AUC 0-120 به ترتیب در افراد با GFR 10 تا 80 میلی لیتر در دقیقه نسبت به افراد با GFR > 80 میلی لیتر در دقیقه به ترتیب 5.1% و 4.2% افزایش یافت. میانگین Cmax و AUC 0-120 به ترتیب 61% و 35% در افراد با GFR کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه در مقایسه با افراد با GFR > 80 میلی لیتر در دقیقه افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک آزیترومایسین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی ثابت نشده است. بیماران مرد و زن تفاوت معنی داری در وضعیت آزیترومایسین بین افراد زن و مرد وجود ندارد. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. بیماران سالمند مطالعات فارماکوکینتیک با آزیترومایسین داخل وریدی در داوطلبان مسن انجام نشده است. فارماکوکینتیک آزیترومایسین پس از مصرف خوراکی در داوطلبان مسن (65 تا 85 سال) مشابه داوطلبان جوانتر (18 تا 40 سال) برای رژیم درمانی 5 روزه بود. [نگاه کنید به استفاده در سالمندان (8.5)] بیماران اطفال مطالعات فارماکوکینتیک با آزیترومایسین داخل وریدی در بیماران اطفال انجام نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی با آزیترومایسین خوراکی و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند انجام شد. اثرات مصرف همزمان آزیترومایسین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در جدول 2 و اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آزیترومایسین در جدول 3 نشان داده شده است. مصرف همزمان آزیترومایسین در دوزهای درمانی تأثیر متوسطی بر فارماکوکینتیک داروهای فهرست شده دارد. در صورت مصرف همزمان با آزیترومایسین، هیچ تنظیم دوز داروهای ذکر شده در جدول 2 توصیه نمی شود. مصرف همزمان آزیترومایسین با افاویرنز یا فلوکونازول تأثیر متوسطی بر فارماکوکینتیک آزیترومایسین داشت. نلفیناویر به طور قابل توجهی Cmax و AUC آزیترومایسین را افزایش داد. هیچ تنظیم دوز آزیترومایسین هنگام تجویز با داروهای ذکر شده در جدول 3 توصیه نمی شود. [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. جدول 2. تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروهای همزمان تجویز شده در حضور آزیترومایسین دوز داروی همزمان تجویز شده دوز آزیترومایسین n نسبت (با/بدون آزیترومایسین) از داروی همزمان تجویز شده (9% CI)؛ بدون اثر = 1 میانگین C max میانگین AUC آتورواستاتین 10 میلی گرم در روز به مدت 8 روز 500 میلی گرم در روز خوراکی در روزهای 6 تا 8 12 0.83 (0.63 تا 1.08) 1.01 (0.81 تا 1.25) کاربامازپین 200 میلی گرم در روز 200 میلی گرم، سپس 2 بار در روز 2 بار در روز. 500 میلی گرم در روز خوراکی برای روزهای 16 تا 18 7 0.97 (0.88 تا 1.06) 0.96 (0.88 تا 1.06) ستیریزین 20 میلی گرم در روز به مدت 11 روز 500 میلی گرم خوراکی در روز 7، سپس 250 میلی گرم در روز در روزهای 14 تا 19.3 تا 1.14) 1.02 (0.92 تا 1.13) دیدانوزین 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز به مدت 21 روز 1200 میلی گرم در روز خوراکی در روزهای 8 تا 21 6 1.44 (0.85 تا 2.43) 1.14 (0.83 تا 1.57 میلی گرم در روز) Efavirenz 0.83 تا 1.57 روز mg خوراکی در روز 7 14 1.04* 0.95* فلوکونازول 200 میلی گرم خوراکی تک دوز 1200 میلی گرم خوراکی تک دوز 18 1.04 (0.98 تا 1.11) 1.01 (0.97 تا 1.05) ایندیناویر 800 میلی گرم سه بار در روز 800 میلی گرم در روز 5 بار. روز 5 18 0.96 (0.86 تا 1.08) 0.9 (0.81 تا 1) میدازولام 15 میلی گرم خوراکی در روز 3 500 میلی گرم در روز خوراکی به مدت 3 روز 12 1.27 (0.89 تا 1.81) 1.26 (1.05 (1.05 تا 1 میلی گرم در روز) سه بار در روز 1. روز 1200 میلی گرم خوراکی در روز 9 14 0.9 (0.81 تا 1.01) 0.85 (0.78 تا 0.93) سیلدنافیل 100 میلی گرم در روزهای 1 و 4 500 میلی گرم در روز خوراکی به مدت 3 روز 12 1.16 (0.87) (0.86 تا 1.5) (0.86 تا 1.5) تئوفیلین 4 mg/kg IV روی روزهای 1، 11، 25 500 میلی گرم خوراکی در روز 7، 250 میلی گرم در روز در روزهای 8 تا 11 10 1.19 (1.02 تا 1.4) 1.02 (0.86 تا 1.22) تئوفیلین 300 میلی گرم خوراکی BID × 250 میلی گرم در روز 2 روز × 6 روز در روز 50 به 10 8 1.09 (0.92 تا 1.29) 1.08 (0.89 تا 1.31) تریازولام 0.125 میلی گرم در روز 2 500 میلی گرم خوراکی در روز 1، سپس 250 میلی گرم در روز در روز 2 12 1.06 * 1.02 * 1.02 * 1.02 میلی گرم در روز 2 تری متهو به صورت شفاهی برای 7 روز 1200 میلی گرم خوراکی در روز 7 12 0.85 (0.75 تا 0.97) 0.9 (0.78 تا 1.03) 0.87 (0.8 تا 0.95) 0.96 (0.88 تا 1.03) زیدوودین 500 میلی گرم در روز 500 میلی گرم در روز یا 500 میلی گرم در روز 500 میلی گرم در روز. روز 5 1.12 (0.42 تا 3.02) 0.94 (0.52 تا 1.7) زیدوودین 500 میلی گرم در روز خوراکی به مدت 21 روز 1200 میلی گرم در روز خوراکی به مدت 14 روز 4 1.31 (0.43 تا 3.97) 1.6% *39 * 2.9-2. گزارش نشده است. جدول 3. تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای آزیترومایسین در حضور داروهای همزمان CI)؛ بدون اثر = 1 Mean C max Mean AUC Efavirenz 400 میلی گرم در روز به مدت 7 روز 600 میلی گرم خوراکی در روز 7 14 1.22 (1.04 تا 1.42) 0.92 * فلوکونازول 200 میلی گرم خوراکی تک دوز 1200 میلی گرم خوراکی تک دوز 1200 میلی گرم خوراکی تک دوز 1.200 میلی گرم خوراکی تک دوز 1.6 تا 81. 1.07 (0.94 تا 1.22) نلفیناویر 750 میلی گرم سه بار در روز به مدت 11 روز 1200 میلی گرم خوراکی در روز 9 14 2.36 (1.77 تا 3.15) 2.12 (1.80 تا 2.5) * - 90% فاصله اطمینان گزارش نشده است.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل آزیترومایسین با اتصال به 23S rRNA زیرواحد ریبوزومی 50S میکروارگانیسم های حساس، سنتز پروتئین باکتریایی را مهار کرده و از تجمع زیر واحد ریبوزومی 50S جلوگیری می کند. مقاومت آزیترومایسین نشان دهنده مقاومت متقاطع با اریترومایسین است. مکانیسم مقاومت به آزیترومایسین که اغلب با آن مواجه می شود، اصلاح هدف 23S rRNA است که اغلب توسط متیلاسیون انجام می شود. اصلاحات ریبوزومی می تواند مقاومت متقاطع به سایر ماکرولیدها، لینکوزامیدها و استرپتوگرامین B (فنوتیپ MLS B) را تعیین کند. فعالیت ضد میکروبی نشان داده شده است که آزیترومایسین در برابر میکروارگانیسم های زیر چه در شرایط آزمایشگاهی و چه در عفونت های بالینی فعال است. [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1) ] باکتری های گرم مثبت استافیلوکوکوس اورئوس استرپتوکوک پنومونیه باکتری های گرم منفی هموفیلوس آنفولانزا Moraxella catarrhalis نایسریا گونوره Legionella pneumophilaelamophilaylayd دیگر trachomatis Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae داده های آزمایشگاهی زیر در دسترس هستند، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس برای آزیترومایسین در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه هستند. با این حال، کارآیی آزیترومایسین در درمان عفونت‌های بالینی ناشی از این باکتری‌ها در کارآزمایی‌های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. باکتری های گرم مثبت هوازی استرپتوکوک ها (گروه های C، F، G) استرپتوکوک های گروه Viridans باکتری های گرم منفی Bordetella pertussis باکتری های بی هوازی گونه های Peptostreptococcus Prevotella bivia سایر باکتری ها، معیارهای حساس بودن اورهاپلاسما، معیارهای حساس بودن اورهاپلاسما در رابطه با تست های آزمایشی روش های تست مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت توسط FDA برای این دارو به رسمیت شناخته شده است، لطفاً به https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

In patients hospitalized with community-acquired pneumonia receiving single daily one-hour intravenous infusions for 2 to 5 days of 500 mg azithromycin at a concentration of 2 mg/mL, the mean C max ± S.D. achieved was 3.63 ± 1.60 mcg/mL, while the 24-hour trough level was 0.20 ± 0.15 mcg/mL, and the AUC 24 was 9.60 ± 4.80 mcg·hr/mL. The mean C max , 24-hour trough and AUC 24 values were 1.14 ± 0.14 mcg/mL, 0.18 ± 0.02 mcg/mL, and 8.03 ± 0.86 mcg· hr/mL, respectively, in normal volunteers receiving a 3-hour intravenous infusion of 500 mg azithromycin at a concentration of 1 mg/mL. Similar pharmacokinetic values were obtained in patients hospitalized with community-acquired pneumonia who received the same 3-hour dosage regimen for 2 to 5 days. Table 1. Mean Plasma Concentrations of Azithromycin Over Time After IV Infusion Infusion Concentration, Duration Time after starting the infusion (hr) 0.5 1 2 3 4 6 8 12 24 2 mg/mL, 1 hr a 2.98 ± 1.12 3.63 ± 1.73 0.60 ± 0.31 0.40 ± 0.23 0.33 ± 0.16 0.26 ± 0.14 0.27 ± 0.15 0.20 ± 0.12 0.20 ± 0.15 1 mg/mL, 3 hr b 0.91 ± 0.13 1.02 ± 0.11 1.14 ± 0.13 1.13 ± 0.16 0.32 ± 0.05 0.28 ± 0.04 0.27 ± 0.03 0.22 ± 0.02 0.18 ± 0.02 a 500 mg (2 mg/mL) for 2 to 5 days in community-acquired pneumonia patients. b 500 mg (1 mg/mL) for 5 days in healthy subjects. Comparison of the plasma pharmacokinetic parameters following the 1st and 5th daily doses of 500 mg intravenous azithromycin showed only an 8% increase in C max but a 61% increase in AUC 24 reflecting a threefold rise in C 24 trough levels. Following single-oral doses of 500 mg azithromycin (two 250 mg capsules) to 12 healthy volunteers, C max , trough level, and AUC 24 were reported to be 0.41 mcg/mL, 0.05 mcg/mL, and 2.6 mcg·hr/mL, respectively. These oral values are approximately 38%, 83%, and 52% of the values observed following a single 500-mg I.V. 3-hour infusion (C max : 1.08 mcg/mL, trough: 0.06 mcg/mL, and AUC 24 : 5 mcg·hr/mL). Thus, plasma concentrations are higher following the intravenous regimen throughout the 24-hour interval. Distribution The serum protein binding of azithromycin is variable in the concentration range approximating human exposure, decreasing from 51% at 0.02 mcg/mL to 7% at 2 mcg/mL. Tissue concentrations have not been obtained following intravenous infusions of azithromycin, but following oral administration in humans azithromycin has been shown to penetrate into tissues, including skin, lung, tonsil, and cervix. Tissue levels were determined following a single oral dose of 500 mg azithromycin in 7 gynecological patients. Approximately 17 hr after dosing, azithromycin concentrations were 2.7 mcg/g in ovarian tissue, 3.5 mcg/g in uterine tissue, and 3.3 mcg/g in salpinx. Following a regimen of 500 mg on the first day followed by 250 mg daily for 4 days, concentrations in the cerebrospinal fluid were less than 0.01 mcg/mL in the presence of non-inflamed meninges. Elimination Metabolism In vitro and in vivo studies to assess the metabolism of azithromycin have not been performed. Excretion Plasma concentrations of azithromycin following single 500 mg oral and IV doses declined in a polyphasic pattern with a mean apparent plasma clearance of 630 mL/min and terminal elimination half-life of 68 hr. The prolonged terminal half-life is thought to be due to extensive uptake and subsequent release of drug from tissues. In a multiple-dose study in 12 normal volunteers utilizing a 500 mg (1 mg/mL) one-hour intravenous-dosage regimen for five days, the amount of administered azithromycin dose excreted in urine in 24 hr was about 11% after the 1st dose and 14% after the 5th dose. These values are greater than the reported 6% excreted unchanged in urine after oral administration of azithromycin. Biliary excretion is a major route of elimination for unchanged drug, following oral administration. Specific Populations Patients with Renal Impairment Azithromycin pharmacokinetics were investigated in 42 adults (21 to 85 years of age) with varying degrees of renal impairment. Following the oral administration of a single 1,000 mg dose of azithromycin, mean C max and AUC 0-120 increased by 5.1% and 4.2%, respectively in subjects with GFR 10 to 80 mL/min compared to subjects with GFR >80 mL/min. The mean C max and AUC 0-120 increased 61% and 35%, respectively in subjects with GFR <10 mL/min compared to subjects with GFR >80 mL/min. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of azithromycin in subjects with hepatic impairment has not been established. Male and Female Patients There are no significant differences in the disposition of azithromycin between male and female subjects. No dosage adjustment is recommended based on gender. Geriatric Patients Pharmacokinetic studies with intravenous azithromycin have not been performed in older volunteers. Pharmacokinetics of azithromycin following oral administration in older volunteers (65 to 85 years old) were similar to those in younger volunteers (18 to 40 years old) for the 5-day therapeutic regimen. [see Geriatric Use (8.5) ] Pediatric Patients Pharmacokinetic studies with intravenous azithromycin have not been performed in pediatric patients. Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with oral azithromycin and other drugs likely to be co-administered. The effects of co-administration of azithromycin on the pharmacokinetics of other drugs are shown in Table 2 and the effects of other drugs on the pharmacokinetics of azithromycin are shown in Table 3. Co-administration of azithromycin at therapeutic doses had a modest effect on the pharmacokinetics of the drugs listed in Table 2. No dosage adjustment of drugs listed in Table 2 is recommended when co-administered with azithromycin. Co-administration of azithromycin with efavirenz or fluconazole had a modest effect on the pharmacokinetics of azithromycin. Nelfinavir significantly increased the C max and AUC of azithromycin. No dosage adjustment of azithromycin is recommended when administered with drugs listed in Table 3. [see Drug Interactions (7.3) ]. Table 2. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drugs in the Presence of Azithromycin Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio(with/without azithromycin) of Co-administered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1 Mean C max Mean AUC Atorvastatin 10 mg/day for 8 days 500 mg/day orally on days 6 to 8 12 0.83 (0.63 to 1.08) 1.01 (0.81 to 1.25) Carbamazepine 200 mg/day for 2 days, then 200 mg twice a day for 18 days 500 mg/day orally for days 16 to 18 7 0.97 (0.88 to 1.06) 0.96 (0.88 to 1.06) Cetirizine 20 mg/day for 11 days 500 mg orally on day 7, then 250 mg/day on days 8 to 11 14 1.03 (0.93 to 1.14) 1.02 (0.92 to 1.13) Didanosine 200 mg orally twice a day for 21 days 1,200 mg/day orally on days 8 to 21 6 1.44 (0.85 to 2.43) 1.14 (0.83 to 1.57) Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.04* 0.95* Fluconazole 200 mg orally single dose 1,200 mg orally single dose 18 1.04 (0.98 to 1.11) 1.01 (0.97 to 1.05) Indinavir 800 mg three times a day for 5 days 1,200 mg orally on day 5 18 0.96 (0.86 to 1.08) 0.9 (0.81 to 1) Midazolam 15 mg orally on day 3 500 mg/day orally for 3 days 12 1.27 (0.89 to 1.81) 1.26 (1.01 to 1.56) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11 days 1,200 mg orally on day 9 14 0.9 (0.81 to 1.01) 0.85 (0.78 to 0.93) Sildenafil 100 mg on days 1 and 4 500 mg/day orally for 3 days 12 1.16 (0.86 to 1.57) 0.92 (0.75 to 1.12) Theophylline 4 mg/kg IV on days 1, 11, 25 500 mg orally on day 7, 250 mg/day on days 8 to 11 10 1.19 (1.02 to 1.4) 1.02 (0.86 to 1.22) Theophylline 300 mg orally BID × 15 days 500 mg orally on day 6, then 250 mg/day on days 7 to 10 8 1.09 (0.92 to 1.29) 1.08 (0.89 to 1.31) Triazolam 0.125 mg on day 2 500 mg orally on day 1, then 250 mg/day on day 2 12 1.06* 1.02* Trimethoprim/ Sulfamethoxazole 160 mg/800 mg/day orally for 7 days 1,200 mg orally on day 7 12 0.85 (0.75 to 0.97) 0.9 (0.78 to 1.03) 0.87 (0.8 to 0.95) 0.96 (0.88 to 1.03) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 600 mg/day orally for 14 days 5 1.12 (0.42 to 3.02) 0.94 (0.52 to 1.7) Zidovudine 500 mg/day orally for 21 days 1,200 mg/day orally for 14 days 4 1.31 (0.43 to 3.97) 1.3 (0.69 to 2.43) * - 90% Confidence interval not reported. Table 3. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Azithromycin in the Presence of Co-administered Drugs [see Drug Interactions (7.3) ] Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug Dose of Azithromycin n Ratio (with/without co-administered drug) of Azithromycin Pharmacokinetic Parameters (90% CI); No Effect = 1 Mean C max Mean AUC Efavirenz 400 mg/day for 7 days 600 mg orally on day 7 14 1.22 (1.04 to 1.42) 0.92* Fluconazole 200 mg orally single dose 1,200 mg orally single dose 18 0.82 (0.66 to 1.02) 1.07 (0.94 to 1.22) Nelfinavir 750 mg three times a day for 11 days 1,200 mg orally on day 9 14 2.36 (1.77 to 3.15) 2.12 (1.80 to 2.5) * - 90% Confidence interval not reported.