اباکاویر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی گزارش شده است. (5.2)
• سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. (5.3)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی و گاه کشنده با آباکاویر رخ داده است. این واکنش‌های حساسیت مفرط شامل نارسایی چند عضوی و آنافیلاکسی بوده و معمولاً در 6 هفته اول درمان با آباکاویر رخ می‌دهد (زمان متوسط ​​تا شروع 9 روز بود). اگرچه واکنش‌های حساسیت مفرط به آباکاویر در هر زمانی در طول درمان رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که حامل آلل HLA-B*5701 هستند در معرض خطر بالاتری از واکنش های حساسیت به آباکاویر هستند. اگرچه، بیمارانی که حامل آلل HLA-B*5701 نیستند، واکنش های حساسیتی ایجاد کرده اند. در 9 کارآزمایی بالینی با محصولات حاوی آباکاویر که در آن غربالگری HLA-B*5701 انجام نشده بود، تقریباً در 206 (8٪) از 2670 بیمار در 9 کارآزمایی بالینی حساسیت به abacavir گزارش شد. بروز واکنش‌های حساسیت مفرط مشکوک به آباکاویر در کارآزمایی‌های بالینی زمانی که افراد حامل آلل HLA-B*5701 حذف شدند، 1% بود. در هر بیمار تحت درمان با آباکاویر، تشخیص بالینی واکنش حساسیت مفرط باید مبنای تصمیم گیری بالینی باقی بماند. با توجه به احتمال بروز واکنش‌های حساسیت مفرط شدید، جدی و احتمالا کشنده با آباکاویر:

• همه بیماران باید قبل از شروع درمان با آباکاویر یا شروع مجدد درمان با آباکاویر از نظر آلل HLA-B*5701 غربالگری شوند، مگر اینکه بیماران قبلاً ارزیابی آلل HLA-B*5701 را ثبت کرده باشند.
• مصرف اباکاویر در بیمارانی که واکنش حساسیتی قبلی به آباکاویر دارند و در بیماران HLA-B*5701 مثبت منع مصرف دارد.
• قبل از شروع مصرف آباکاویر، سابقه پزشکی را برای مواجهه قبلی با هر محصول حاوی آباکاویر مرور کنید. هرگز محلول خوراکی آباکاویر یا هر فرآورده حاوی آباکاویر را پس از واکنش حساسیت مفرط به آباکاویر، صرف نظر از وضعیت HLA-B*5701، مجدداً شروع نکنید.
• برای کاهش خطر یک واکنش حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، صرف نظر از وضعیت HLA-B*5701، در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت مفرط، فوراً مصرف آباکاویر را قطع کنید، حتی در صورت امکان تشخیص های دیگر (مانند بیماری های تنفسی با شروع حاد مانند ذات الریه، برونشیت، فارنژیت، فارنژیت، فارنژیت دیگر، یا اینفلوآنزا، یا اینفلورنژیت دیگر).
• اگر واکنش حساسیت مفرط را نمی توان رد کرد، محلول خوراکی آباکاویر یا سایر فرآورده های حاوی آباکاویر را مجدداً شروع نکنید زیرا علائم شدیدتری که ممکن است شامل افت فشار خون و مرگ تهدید کننده زندگی باشد، ممکن است در عرض چند ساعت رخ دهد.
• اگر واکنش حساسیت مفرط رد شود، بیماران ممکن است آباکاویر را مجدداً شروع کنند. به ندرت، بیمارانی که به دلایلی غیر از علائم حساسیت مفرط اباکاویر را قطع کرده‌اند، طی چند ساعت پس از شروع مجدد درمان با آباکاویر، واکنش‌های تهدیدکننده حیات را تجربه کرده‌اند. بنابراین، معرفی مجدد محلول خوراکی آباکاویر یا هر فرآورده دیگر حاوی آباکاویر تنها در صورتی توصیه می شود که مراقبت های پزشکی به راحتی قابل دسترسی باشد.
• یک راهنمای دارویی و کارت هشدار که اطلاعاتی در مورد تشخیص واکنش‌های حساسیت مفرط ارائه می‌دهد باید با هر نسخه جدید و پر کردن مجدد تجویز شود.

5.2 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله محلول خوراکی آباکاویر گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. جنسیت زن و چاقی ممکن است عوامل خطر برای ایجاد اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز در بیماران تحت درمان با آنالوگ های نوکلئوزیدی ضد رتروویروسی باشند. درمان با محلول خوراکی آباکاویر باید در هر بیماری که یافته‌های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارد، که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد، متوقف شود.

5.3 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله آباكاوير درمان شده اند گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع آن متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.4 انفارکتوس میوکارد چندین مطالعه آینده نگر، مشاهده ای و اپیدمیولوژیک ارتباطی را با مصرف آباکاویر و خطر انفارکتوس میوکارد (MI) گزارش کرده اند. متاآنالیزهای کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده، کنترل‌شده، هیچ خطر اضافی MI را در افراد تحت درمان با آباکاویر در مقایسه با افراد کنترل مشاهده نکردند. تا به امروز، مکانیسم بیولوژیکی ثابتی برای توضیح افزایش احتمالی خطر وجود ندارد. در مجموع، داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای و کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده ناسازگاری را نشان می‌دهند. بنابراین، شواهدی مبنی بر ارتباط علی بین درمان با آباکاویر و خطر MI قطعی نیست. به عنوان یک اقدام احتیاطی، هنگام تجویز درمان های ضدرتروویروسی، از جمله آباکاویر، و اقدامات لازم برای به حداقل رساندن همه عوامل خطر قابل تغییر (مانند فشار خون بالا، چربی خون، دیابت شیرین، سیگار کشیدن) باید خطر اساسی بیماری عروق کرونر قلب را در نظر گرفت.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• واکنش‌های حساسیت مفرط جدی و گاهی کشنده [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• انفارکتوس میوکارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده با حداقل شدت متوسط ​​(بروز بیشتر یا مساوی 10٪) در کارآزمایی های بالینی HIV-1 بزرگسالان، تهوع، سردرد، ضعف و خستگی، تهوع و استفراغ، و اختلالات خواب/خواب بود. (6.1)
• شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش شده با حداقل شدت متوسط ​​(بروز بیشتر یا برابر با 5٪) در کارآزمایی‌های بالینی HIV-1 کودکان تب و/یا لرز، تهوع و استفراغ، بثورات پوستی، و عفونت‌های گوش/بینی/گلو بود. (6.2) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. واکنش‌های حساسیت شدید و کشنده مرتبط با آباکاویر در آزمایش‌های بالینی، واکنش‌های حساسیت مفرط جدی و گاه کشنده با آباکاویر رخ داده است [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. این واکنش ها با 2 یا بیشتر از علائم یا نشانه های زیر مشخص شده اند: (1) تب. (2) راش؛ (3) علائم گوارشی (از جمله تهوع، استفراغ، اسهال، یا درد شکم)؛ (4) علائم اساسی (از جمله ضعف عمومی، خستگی، یا درد)؛ (5) علائم تنفسی (از جمله تنگی نفس، سرفه یا فارنژیت). تقریباً تمام واکنش‌های حساسیت به آباکاویر شامل تب و/یا بثورات پوستی به عنوان بخشی از سندرم است. سایر علائم و نشانه ها شامل بی حالی، سردرد، میالژی، ادم، آرترالژی و پارستزی است. آنافیلاکسی، نارسایی کبد، نارسایی کلیوی، افت فشار خون، سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان، نارسایی تنفسی، میولیز و مرگ در ارتباط با این واکنش‌های حساسیتی رخ داده‌اند. یافته های فیزیکی شامل لنفادنوپاتی، ضایعات غشای مخاطی (ملتحمله و زخم های دهان) و بثورات ماکولوپاپولار یا کهیر (اگرچه برخی از بیماران انواع دیگری از بثورات را داشتند و برخی دیگر راش نداشتند) می باشد. گزارش هایی از اریتم مولتی فرم وجود داشت. ناهنجاری های آزمایشگاهی شامل افزایش شیمی کبد، افزایش کراتین فسفوکیناز، افزایش کراتینین و لنفوپنی، و یافته های غیر طبیعی اشعه ایکس قفسه سینه (عمدتا انفیلترات، که موضعی بودند) بود. عوارض جانبی اضافی با استفاده از Abacavir درمانگر بزرگسالان ساده لوح: عوارض جانبی بالینی اورژانسی درمان (که توسط محقق به عنوان متوسط یا شدید رتبه بندی شده است) با فراوانی بیشتر یا مساوی 5 درصد در طول درمان با آباکاویر 300 میلی گرم دو بار در روز، لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز، و افاویرنز 600 میلی گرم در روز در مقایسه با زیدوودین 300 میلی گرم دو بار در روز، 150 میلی گرم efavirenz 300 میلی گرم دو بار در روز، 150 elamfaud 2 بار در روز. میلی گرم روزانه از CNA30024 در جدول 2 فهرست شده است. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب درمانی اضطراری (همه علت) با حداقل شدت متوسط (درجه‌های 2 تا 4، بیشتر یا برابر با 5 درصد فراوانی) در بزرگسالان ساده‌درمانگر (CNA30024a) تا 48 هفته درمان، واکنش نامطلوب Abacavir = Lavurenz4 + Abacavir. زیدوودین به همراه لامیوودین به همراه افاویرنز (n = 325) خواب/اختلالات خواب 10% 10% حساسیت به دارو 9% <1%b سردرد/میگرن 7% 11% تهوع 7% 11% خستگی/بی‌حالی 7% 10% اسهال 7% 6% بثورات 6% 12% درد شکم/گاستریت/علائم و نشانه‌های گوارشی 6% 8% اختلالات افسردگی 6% دردهای عضلانی 6% 6% دردهای عضلانی 5% برونشیت 4% 5% استفراغ 2% 9% a این کارآزمایی از بررسی دوسوکور واکنش های مشکوک به حساسیت مفرط استفاده کرد. در طول بخش کور کارآزمایی، حساسیت مفرط مشکوک به آباکاویر توسط محققین در 9 درصد از 324 نفر در گروه آباکاویر و 3 درصد از 325 نفر در گروه زیدوودین گزارش شد. b 10 (3%) مورد مشکوک به حساسیت دارویی به دلیل عدم کور کردن آباکاویر مجدداً طبقه بندی شدند. عوارض جانبی بالینی اورژانسی در درمان (که توسط محقق به عنوان متوسط یا شدید رتبه بندی شده است) با فراوانی بیشتر یا مساوی 5 درصد در طول درمان با آباکاویر 300 میلی گرم دو بار در روز، لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز، و زیدوودین 300 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با ایندیناویر 800 میلی گرم لام 0 زی وودین 3 بار در روز و 5 زیوودین 1 بار در روز، 300 میلی گرم دو بار در روز از CNA3005 در جدول ذکر شده است 3. جدول 3. واکنش‌های نامطلوب درمان اضطراری (همه علت) با حداقل شدت متوسط (درجه‌های 2 تا 4، بیشتر یا برابر با 5 درصد فراوانی) در بزرگسالان ساده‌درمانگر (CNA3005) تا 48 هفته درمان واکنش نامطلوب Abacavirine (2=Lavidinov) Indinavir plus Lamivudine/Zidovudine (n = 264) تهوع سردرد بی حالی و خستگی تهوع و استفراغ واکنش حساسیت مفرط اسهال تب و/یا لرز اختلالات افسردگی درد اسکلتی-عضلانی بثورات پوستی عفونت گوش/بینی/گلو عفونت های تنفسی ویروسی اضطراب علائم/نشانه های کلیوی درد (غیر اختصاصی) 19% 13% 12% 10% 8% 7% 5% 5% 5% 5% 5% <1% 17% 9% 12% 10% 2% 5% 3% 4% 7% 4% 4% 5% 3% 5% 5% پنج نفر دریافت کننده abacavir در CNA3005 بدتر شدن افسردگی قبلی را در مقایسه با در بازوی ایندیناویر وجود ندارد. نرخ پس زمینه افسردگی از قبل موجود در 2 بازوهای درمانی مشابه بود. آباکاویر یک بار روزانه در مقابل آباکاویر دو بار در روز (CNA30021): واکنش‌های جانبی بالینی اورژانسی درمان (که توسط محقق به عنوان حداقل متوسط ​​رتبه‌بندی شد) با فراوانی بیشتر یا مساوی 5 درصد در طول درمان با آباکاویر 600 میلی‌گرم یک بار در روز یا آباکاویر 300 میلی‌گرم دو بار در روز، هر دو در ترکیب با لامیوودین 300 میلی‌گرم یک بار در روز و افاویرنز 600 میلی‌گرم یک بار در روز از CNA مشابه بودند. برای واکنش‌های حساسیت مفرط، افراد دریافت‌کننده آباکاویر یک‌بار در روز، نرخ 9% را در مقایسه با نرخ 7% برای افراد دریافت‌کننده آباکاویر دو بار در روز نشان دادند. با این حال، افراد دریافت کننده اباکاویر 600 میلی گرم یک بار در روز، در مقایسه با افرادی که آباکاویر 300 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند، به طور قابل توجهی بروز واکنش های شدید حساسیت دارویی و اسهال شدید را تجربه کردند. پنج درصد (5 درصد) از افراد دریافت کننده اباکاویر 600 میلی گرم یک بار در روز، واکنش های شدید حساسیت دارویی نسبت به 2 درصد از افراد دریافت کننده اباکاویر 300 میلی گرم دو بار در روز داشتند. دو درصد (2%) از افراد دریافت کننده اباکاویر 600 میلی گرم یک بار در روز اسهال شدید داشتند در حالی که هیچ یک از افراد دریافت کننده اباکاویر 300 میلی گرم دو بار در روز این اتفاق را نداشتند. ناهنجاری های آزمایشگاهی: ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه 3 تا 4) در بزرگسالان ساده درمان در طول درمان با اباکاویر 300 میلی گرم دو بار در روز، لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز، و افاویرنز 600 میلی گرم در روز در مقایسه با زیدوودین 300 میلی گرم دو بار در روز، لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز، لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز، و لامیوودین 150 میلی گرم دو بار در روز از 60 میلی گرم C40 در روز از 60 میلی گرم C20 لیست شده است. جدول 4. جدول 4. ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه 3 تا 4) در بزرگسالان ساده درمان (CNA30024) تا 48 هفته درمان ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 Abacavir به اضافه Lamivudine به علاوه Efavirenz (n = 324) Zidovudine plus Lamivudine (325) ULN) ALT بالا (> 5 X ULN) AST بالا (> 5 X ULN) هیپرتری گلیسریدمی (> 750 میلی گرم در دسی لیتر) هیپرآمیلازمی (> 2 X ULN) نوتروپنی (ANC) <750/mm 3) کم خونی (Hgb ≤6.9 گرم در دسی لیتر) ترومبوسیتوپنی (پلاکت <50000/mm 3) لکوپنی (WBC ≤1500/mm3) 8% 6% 6% 6% 4% 1% <1% 5% 5% 4% 2% <1% 2% ULN = حد بالای نرمال. n = تعداد افراد ارزیابی شده. ناهنجاری های آزمایشگاهی در CNA3005 در جدول 5 فهرست شده است. جدول 5. درمان-ناهنجاری‌های آزمایشگاهی اضطراری (درجه‌های 3 تا 4) در CNA3005 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3/4 آباکاویر به‌علاوه لامیوودین/زیدوودین (n = 262) ایندیناویر به‌علاوه لامیوودین/زیدوودین (n = 264) (264 = ALT) XULT بالا (4 PKN5). ULN) نوتروپنی (<750/mm3) هیپرتری گلیسریدمی (> 750 میلی گرم در دسی لیتر) هیپرامیلازمی (> 2.0 x ULN) هیپرگلیسمی (> 13.9 mmol/L) کم خونی (Hgb ≤6.9 گرم در دسی لیتر) 18 (7%) 136 (7%) (5%) 5 (2%) 5 (2%) 2 (<1%) 0 (0%) 18 (7%) 16 (6%) 13 (5%)3 (1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 3 (1%) ULN = حد بالای نرمال. n = تعداد افراد ارزیابی شده. فراوانی ناهنجاری‌های آزمایشگاهی اورژانسی بین گروه‌های درمان در CNA30021 قابل مقایسه بود.

6.2 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در کودکان دارای تجربه درمان در کودکان (دو بار در روز) واکنش‌های جانبی بالینی اضطراری درمان (که توسط محقق به‌عنوان متوسط یا شدید رتبه‌بندی شده است) با فرکانس بیشتر یا مساوی 5 درصد در طول درمان با آباکاویر دو بار در روز، 8 میلی‌گرم در هر کیلوگرم آباکاویر، 8 میلی‌گرم در هر کیلوگرم در روز. زیدوودین 180 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز در مقایسه با لامیوودین 4 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز و زیدوودین 180 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز از CNA3006 در جدول 6 فهرست شده است. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب درمان اضطراری (همه علت) با حداقل شدت متوسط (درجه‌های 2 تا 4، بیشتر یا برابر با 5 درصد فراوانی) در افراد تجربه‌شده در درمان کودکان (CNA3006) تا 16 هفته درمان 102) لامیوودین به اضافه زیدوودین (103=n) تب و/یا لرز تهوع و استفراغ بثورات پوستی گوش/بینی/گلو عفونت ها پنومونی سردرد 9% 9% 7% 5% 4% 1% 7% 2% 1% 1% 5% 5% ناهنجاری های آزمایشگاهی: در CNA3006 ناهنجاری های آزمایشگاهی (کم خونی، نوتروپنی، ناهنجاری های تست عملکرد کبد، و درمان های سه گانه با افزایش CPK در بزرگسالان مشاهده شد). (CNA30024). افزایش خفیف گلوکز خون در کودکان دریافت کننده آباکاویر (CNA3006) در مقایسه با افراد بالغ (CNA30024) بیشتر بود. سایر عوارض جانبی علاوه بر واکنش های نامطلوب و ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در جداول 2، 3، 4، 5 و 6، سایر عوارض جانبی مشاهده شده در برنامه دسترسی گسترده پانکراتیت و افزایش GGT بود. کودکان یک بار در روز در مقابل دوز دو بار در روز (COL105677): ایمنی دوز یک بار در روز در مقایسه با دوز دو بار در روز اباکاویر در کارآزمایی ARROW ارزیابی شد. ارزیابی ایمنی اولیه در کارآزمایی ARROW بر اساس عوارض جانبی درجه 3 و درجه 4 بود. فراوانی عوارض جانبی درجه 3 و 4 در بین افراد تصادفی شده با دوز یک بار در روز در مقایسه با افراد تصادفی شده با دوز دو بار در روز مشابه بود. یک رویداد هپاتیت درجه 4 در گروه یک بار در روز به عنوان علت نامشخص توسط محقق در نظر گرفته شد و همه عوارض جانبی درجه 3 یا 4 دیگر توسط محقق در نظر گرفته نشد.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از abacavir شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل بازتوزیع/انباشته شدن چربی بدن. سکته قلبی عروقی. اسیدوز لاکتیک کبدی و استئاتوز کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سندرم مشکوک پوستی استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) در بیمارانی که اباکاویر را عمدتاً همراه با داروهایی که به ترتیب با SJS و TEN مرتبط هستند، گزارش شده است. به دلیل همپوشانی علائم و نشانه های بالینی بین حساسیت به آباکاویر و SJS و TEN و احتمال حساسیت های متعدد دارویی در برخی از بیماران، مصرف اباکاویر باید قطع شود و در چنین مواردی مجدداً شروع نشود. همچنین گزارش هایی از اریتم مولتی فرم با استفاده از آباکاویر گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

• شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض آباکاویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR نشان می دهد که هیچ تفاوتی در خطر کلی نقایص مادرزادی برای آباکاویر در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) وجود ندارد (به داده ها مراجعه کنید). APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی آباکاویر به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌های جنینی و سایر سمیت‌های جنینی و جنینی در مواجهه 35 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی توصیه شده روزانه شد. با این حال، پس از تجویز خوراکی آباکاویر به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی، در مواجهه‌هایی که تقریباً 9 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز بالینی توصیه‌شده بود، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های انسانی: بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR در مورد مواجهه با آباکاویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل بیش از 1300 مورد در سه ماهه اول و بیش از 1300 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای آباکاویر در مقایسه با جمعیت M.S% نقص تولد در 2% وجود نداشت. شیوع نقایص در تولدهای زنده 3.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.3٪ تا 4.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی آباکاویر و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.1٪ تا 4.0٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم آباکاویر بود. نشان داده شده است که آباکاویر از جفت عبور می کند و غلظت آن در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داده های حیوانات: آباکاویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (100، 300 و 1000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (125، 350 یا 700 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 6 تا 20) تجویز شد. ناهنجاری های جنینی (افزایش بروز آناسارکای جنینی و ناهنجاری های اسکلتی) یا مسمومیت رشدی (کاهش وزن بدن جنین و طول تاج تاج تاج) در موش ها با دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 35 برابر بیشتر از میزان قرار گرفتن در معرض روزانه برای انسان (AUC) شد. هیچ اثر رشدی در موش‌های صحرایی با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) 3.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده روزانه شد. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنین و جنین که در موش‌ها (با 60، 160 یا 500 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) انجام شد، سمیت‌های جنینی و جنینی (افزایش جذب، کاهش وزن بدن جنین) یا مسمومیت‌ها برای فرزندان (افزایش بروز مرده‌زایی در هر کیلوگرم وزن بدن) تا 50 میلی‌گرم در هر کیلوگرم افزایش یافت. هیچ اثر رشدی در موش‌های صحرایی با دوز 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده روزانه شد. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که آباکاویر از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در خرگوش های باردار، هیچ گونه سمیت رشدی و افزایش ناهنجاری های جنینی تا بالاترین دوز ارزیابی شده رخ نداده است، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 9 برابر مواجهه انسان با دوز توصیه شده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران آلوده به HIV-1 در ایالات متحده به نوزادان خود شیر ندهند تا از خطر انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. آباکاویر در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آباکاویر بر روی شیرخواران شیرخوار یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به مادران دستور دهید در صورت دریافت اباکاویر از شیردهی خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آباکاویر در کودکان 3 ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از آباکاویر توسط کارآزمایی‌های فارماکوکینتیک و شواهد حاصل از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل‌شده اباکاویر در بزرگسالان و افراد اطفال پشتیبانی می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (1.4.1) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی آباکاویر تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، شامل نشد. به طور کلی، در تجویز آباکاویر در بیماران مسن که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند، باید احتیاط کرد.

8.6 بیماران با اختلال عملکرد کبد کاهش دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) مورد نیاز است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. ایمنی، اثربخشی و خواص فارماکوکینتیک آباکاویر در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی ثابت نشده است. بنابراین، آباکاویر در این بیماران منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Abacavir یک عامل ضد رتروویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک در بزرگسالان خواص فارماکوکینتیک آباکاویر مستقل از دوز در محدوده 300 تا 1200 میلی گرم در روز بود. جذب: پس از مصرف خوراکی، اباکاویر به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود. میانگین هندسی فراهمی زیستی مطلق قرص 83 درصد بود. AUC پلاسما آباکاویر پس از تجویز محلول یا قرص های خوراکی مشابه بود. پس از تجویز خوراکی 300 میلی گرم دو بار در روز در 20 نفر، حداکثر غلظت سرمی آباکاویر (C max) 3 ± 0.89 میکروگرم در میلی لیتر (میانگین ± SD) و AUC (0 تا 12 ساعت) 1.73 ± 6.02 میلی گرم بود.

• ساعت در هر میلی لیتر پس از تجویز خوراکی یک دوز 600 میلی گرمی آباکاویر در 20 نفر، C max mcg 1.19 ± 4.26 در هر میلی لیتر (میانگین ± SD) و AUC ∞ 2.51 ± 11.95 میکروگرم بود.
• ساعت در هر میلی لیتر اثر غذا: فراهمی زیستی قرص آباکاویر در حالت ناشتا و تغذیه بدون تفاوت معنی داری در مواجهه سیستمیک (AUC ∞) ارزیابی شد. بنابراین، قرص آباکاویر ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. مواجهه سیستمیک با آباکاویر پس از تجویز محلول خوراکی آباکاویر و قرص آباکاویر قابل مقایسه بود. بنابراین، این محصولات ممکن است به جای یکدیگر استفاده شوند. توزیع: حجم ظاهری توزیع پس از تجویز وریدی آباکاویر 0.86 ± 0.15 لیتر بر کیلوگرم بود که نشان می دهد آباکاویر در فضای خارج عروقی توزیع می شود. در 3 نفر، نسبت AUC CSF (0 تا 6 ساعت) به AUC آباکاویر پلاسما (0 تا 6 ساعت) بین 27٪ تا 33٪ بود. اتصال آباکاویر به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 50٪ است و مستقل از غلظت بود. غلظت کل رادیواکتیویته مرتبط با دارو در خون و پلاسما یکسان است و نشان می دهد که آباکاویر به راحتی در گلبول های قرمز توزیع می شود. دفع: در آزمایشات تک دوز، نیمه عمر حذف مشاهده شده (t ½) 0.63 ± 1.54 ساعت بود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس کلی 0.24 ± 0.80 لیتر در ساعت بر کیلوگرم (میانگین ± SD) بود. متابولیسم: در انسان، آباکاویر به طور قابل توجهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود. راه های اصلی حذف آباکاویر متابولیسم توسط الکل دهیدروژناز برای تشکیل اسید 5'-کربوکسیلیک و گلوکورونیل ترانسفراز برای تشکیل 5'-گلوکورونید است. متابولیت ها فعالیت ضد ویروسی ندارند. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که آباکاویر فعالیت CYP3A4، CYP2D6 یا CYP2C9 انسان را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کند. دفع: دفع آباکاویر در یک کارآزمایی تعادل جرمی پس از تجویز دوز 600 میلی گرمی 14 C-abacavir اندازه گیری شد: 99٪ از رادیواکتیویته بازیابی شد، 1.2٪ از طریق ادرار به عنوان آباکاویر، 30٪ به عنوان متابولیت اسید 5'-کربوکسیلیک، 36٪ به عنوان متابولیت 5'-گلوکورونید، و 15٪ به عنوان متابولیت های جزئی ناشناس در ادرار دفع شد. دفع مدفوع 16 درصد از دوز را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: خواص فارماکوکینتیک آباکاویر در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مشخص نشده است. دفع کلیوی اباکاویر بدون تغییر یک راه جزئی برای دفع در انسان است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک آباکاویر در افراد دارای نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفته است. نتایج نشان داد که افزایش میانگین 89 درصدی در AUC آباکاویر و افزایش 58 درصدی در نیمه عمر آباکاویر پس از یک دوز منفرد 600 میلی گرم آباکاویر وجود داشت. AUC متابولیت ها با بیماری خفیف کبدی تغییر نکرد. با این حال، سرعت تشکیل و حذف متابولیت ها کاهش یافته است [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. زنان باردار: فارماکوکینتیک آباکاویر در 25 زن باردار در سه ماهه آخر بارداری که 300 میلی گرم آباکاویر دو بار در روز دریافت می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض آباکاویر (AUC) در دوران بارداری مشابه مواردی بود که در پس از زایمان و در گروه کنترل غیرباردار آلوده به HIV وجود داشت. مطابق با انتشار غیرفعال آباکاویر در جفت، غلظت آباکاویر در نمونه‌های بند ناف پلاسمایی نوزادان در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک آباکاویر پس از دوزهای منفرد یا تکراری آباکاویر در 169 کودک مورد مطالعه قرار گرفته است. افرادی که محلول خوراکی آباکاویر را طبق رژیم دوز توصیه شده دریافت کردند، غلظت پلاسمایی آباکاویر مشابه بزرگسالان را به دست آوردند. آزمودنی هایی که قرص های خوراکی آباکاویر دریافت می کردند، غلظت پلاسمایی آباکاویر بالاتری نسبت به افراد دریافت کننده محلول خوراکی داشتند. فارماکوکینتیک آباکاویر یک بار در روز در کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 3 ماه تا 12 سال در 3 کارآزمایی مورد ارزیابی قرار گرفت (PENTA 13 [n = 14]، PENTA 15 [n = 18]، و ARROW [n = 36]). هر 3 کارآزمایی، کارآزمایی‌های فارماکوکینتیکی 2 دوره‌ای، متقاطع، با برچسب باز دو بار در مقابل دوز یک‌بار آباکاویر و لامیوودین بودند. برای محلول خوراکی و همچنین فرمول قرص، این 3 کارآزمایی نشان داد که دوز یک بار در روز، AUC قابل مقایسه 0 تا 24 تا دو بار در روز از آباکاویر را با همان دوز کل روزانه فراهم می کند. میانگین Cmax با دوز یک بار در روز آباکاویر تقریباً 1.6 تا 2.3 برابر بیشتر از دوز دو بار در روز بود. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک آباکاویر در افراد بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران مرد و زن: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد مبتلا به HIV-1 مرد (n = 304) و زن (n = 67) تفاوت جنسیتی در AUC آباکاویر برای وزن بدون چربی طبیعی نشان نداد. گروه های نژادی: هیچ تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی بین سیاه پوستان و سفیدپوستان در فارماکوکینتیک آباکاویر وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی اثر آباکاویر بر فارماکوکینتیک سایر عوامل: مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که آباکاویر پتانسیل مهار CYP1A1 و پتانسیل محدودی برای مهار متابولیسم با واسطه CYP3A4 دارد. آباکاویر دیگر آنزیم های CYP (مانند CYP2C9 یا CYP2D6) را مهار یا القا نکرد. بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، انتظار نمی رود که آباکاویر در مواجهه با داروهای درمانی بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای ناقلین زیر هستند تأثیر بگذارد: پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP) 1B1/3، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) یا P-گلیکوپروتئین (P-gp)، ناقل کاتیون آلی (OCT)1، OCT2، یا پروتئین اکستروژن چند دارویی و سمی (MATE)1 و MATE2-K. ریوسیگوات: گزارش شده است که تجویز همزمان یک دوز ریوسیگوات (0.5 میلی‌گرم) به افراد آلوده به HIV-1 که با دوز ثابت آباکاویر/دولوتوگراویر/لامیوودین دریافت می‌کنند، باعث افزایش AUC ریوسیگوات (∞) در مقایسه با ریوسیگوات AUC (∞) گزارش شده در افراد سالم به دلیل ابتلا به ویروس CYP1A1 می‌شود. میزان دقیق افزایش قرار گرفتن در معرض ریوسیگوات به طور کامل بر اساس یافته های دو مطالعه مشخص نشده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثر سایر عوامل بر فارماکوکینتیک آباکاویر: در شرایط آزمایشگاهی، اباکاویر سوبسترای OATP1B1، OAP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، MATE1، MATE2-K، پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4 نیست. بنابراین انتظار نمی رود داروهایی که این ناقلین را تعدیل می کنند بر غلظت پلاسمایی آباکاویر تأثیر بگذارند. آباکاویر سوبسترای BCRP و P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. با این حال، با توجه به فراهمی زیستی مطلق آن (83%)، تعدیل کننده های این ناقلان بعید است که منجر به تأثیر بالینی مرتبط بر غلظت آباکاویر شوند. لامیوودین و/یا زیدوودین: پانزده فرد آلوده به HIV-1 در یک کارآزمایی تداخل دارویی طراحی شده متقاطع ثبت نام کردند که دوزهای منفرد آباکاویر (600 میلی گرم)، لامیوودین (150 میلی گرم) و زیدوودین (300 میلی گرم) را به تنهایی یا به صورت ترکیبی ارزیابی می کرد. آنالیز هیچ تغییر بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک آباکاویر با افزودن لامیوودین یا زیدوودین یا ترکیبی از لامیوودین و زیدوودین نشان نداد. قرار گرفتن در معرض لامیوودین (AUC کاهش 15%) و قرار گرفتن در معرض زیدوودین (AUC افزایش 10%) تغییرات بالینی مرتبط با آباکاویر را نشان نداد. اتانول: آباکاویر هیچ تاثیری بر خواص فارماکوکینتیک اتانول ندارد. اتانول حذف آباکاویر را کاهش می دهد و باعث افزایش مواجهه کلی می شود. با توجه به مسیرهای متابولیک مشترک آباکاویر و اتانول از طریق الکل دهیدروژناز، تعامل فارماکوکینتیک بین آباکاویر و اتانول در 24 مرد آلوده به HIV-1 مورد مطالعه قرار گرفت. هر آزمودنی درمان‌های زیر را در موارد جداگانه دریافت کرد: یک دوز 600 میلی گرمی آباکاویر، 0.7 گرم در هر کیلوگرم اتانول (معادل 5 نوشیدنی الکلی) و abacavir 600 میلی گرم به اضافه 0.7 گرم در هر کیلوگرم اتانول. مصرف همزمان اتانول و آباکاویر منجر به افزایش 41% در AUC ∞ آباکاویر و افزایش 26% در abacavir t 1/2 شد. آباکاویر هیچ تاثیری بر خواص فارماکوکینتیک اتانول نداشت، بنابراین هیچ تداخل بالینی قابل توجهی در مردان انتظار نمی رود. این تعامل در زنان مطالعه نشده است. متادون: در یک کارآزمایی روی 11 فرد آلوده به HIV-1 که درمان نگهدارنده متادون (40 میلی‌گرم و 90 میلی‌گرم در روز)، با 600 میلی‌گرم آباکاویر دو بار در روز (دو برابر دوز توصیه‌شده فعلی) دریافت کردند، کلیرانس متادون خوراکی 22 درصد (90 درصد فاصله اطمینان: 6 تا 42 درصد) افزایش یافت. این تغییر منجر به تغییر دوز متادون در اکثر بیماران نمی شود. با این حال، افزایش دوز متادون ممکن است در تعداد کمی از بیماران مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. افزودن متادون از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر خواص فارماکوکینتیک آباکاویر نداشت.

12.4 میکروبیولوژی آباکاویر یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی کربوسیکلیک است. آباکاویر توسط آنزیم های سلولی به متابولیت فعال، کربوویر تری فسفات (CBV-TP)، آنالوگ دئوکسی گوانوزین-5'-تری فسفات (dGTP) تبدیل می شود. CBV-TP هم از طریق رقابت با سوبسترای طبیعی dGTP و هم با ادغام آن در DNA ویروسی، فعالیت رونوشت معکوس HIV-1 (RT) را مهار می کند. فعالیت ضد ویروسی فعالیت ضد ویروسی آباکاویر علیه HIV-1 در تعدادی از رده‌های سلولی از جمله مونوسیت‌ها/ماکروفاژهای اولیه و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) ارزیابی شد. مقادیر EC 50 به ترتیب از 3.7 تا 5.8 میکرومولار (1 میکرومولار = 0.28 میکروگرم در میلی‌لیتر) و 0.07 تا 1 میکرومولار در برابر HIV-1 IIIB و HIV-1 BaL بود و میانگین مقدار EC 50 0.26 ± 0.18 میکرومولار در برابر 8 میکرومولار بود. مقادیر متوسط ​​EC 50 آباکاویر 344 نانومولار (محدوده: 14.8 تا 676 نانومولار)، 16.9 نانومولار (محدوده: 5.9 تا 27.9 نانومولار)، 8.1 نانومولار (محدوده: 1.5 تا 16.7 نانومولار)، 356 نانومولار بود. 35.7 تا 396 nM)، 105 nM (محدوده: 28.1 تا 168 nM)، 47.6 nM (محدوده: 5.2 تا 200 nM)، 51.4 nM (محدوده: 7.1 تا 177 nM) و 282 nM در برابر 29:282 HIV-1 ویروس های A-G و گروه O را (به ترتیب n = 3 به جز n = 2 برای کلاد B) جدا می کند. مقادیر EC 50 در برابر ایزوله های HIV-2 (n = 4)، از 0.024 تا 0.49 میکرومولار متغیر بود. فعالیت ضد ویروسی آباکاویر در کشت سلولی هنگامی که با مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs) دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر، زالسیتابین یا زیدوودین، غیر نوکلئوزیدی پرورو هیبی‌توراپتاز، ترانس کریپتاز معکوس (NN) تضاد نداشت مهارکننده (PI) آمپرناویر. ریباویرین (50 میکرومولار) مورد استفاده در درمان عفونت مزمن HCV هیچ تأثیری بر فعالیت ضد HIV-1 آباکاویر در کشت سلولی نداشت. ایزوله های مقاوم HIV-1 با کاهش حساسیت به آباکاویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی ایزوله‌های انتخاب شده در کشت سلولی و بازیابی شده از افراد تحت درمان با آباکاویر نشان داد که جایگزین‌های اسید آمینه K65R، L74V، Y115F، و M184V/I در HIV-1 RT ظاهر شدند. جایگزینی M184V یا I منجر به کاهش تقریباً 2 برابری حساسیت به آباکاویر شد. جایگزینی K65R، L74M، یا Y115F با M184V یا I باعث کاهش 7 تا 8 برابری حساسیت به آباکاویر شد و ترکیبی از سه جایگزینی برای ایجاد کاهش بیش از 8 برابری در حساسیت مورد نیاز بود. سی و نه درصد (7 از 18) از نمونه‌هایی که نارسایی ویروسی را در بازوی یک بار در روز آباکاویر تجربه کردند، میانگین کاهش بیش از 2.5 برابری در حساسیت به abacavir با کاهش متوسط برابر 1.3 (محدوده: 0.5 تا 11) در مقایسه با 5-2 برابر شکست در بازوی 217% داشتند. با کاهش متوسط برابری 0.92 (محدوده: 0.7 تا 13). مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع در بین NRTIها مشاهده شده است. جدایه‌های حاوی جایگزین‌های مرتبط با مقاومت آباکاویر، یعنی K65R، L74V، Y115F، و M184V، در کشت سلولی و در آزمودنی‌ها به دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین و تنوفوویر مقاومت متقاطع نشان دادند. تعداد فزاینده ای از جایگزینی های جهش آنالوگ تیمیدین (TAMs: M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، K219E/R/H/Q/N) با کاهش تدریجی حساسیت به اباکاویر همراه است.

فارماکوکینتیک در بزرگسالان خواص فارماکوکینتیک آباکاویر مستقل از دوز در محدوده 300 تا 1200 میلی گرم در روز بود. جذب: پس از مصرف خوراکی، اباکاویر به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود. میانگین هندسی فراهمی زیستی مطلق قرص 83 درصد بود. AUC پلاسما آباکاویر پس از تجویز محلول یا قرص های خوراکی مشابه بود. پس از تجویز خوراکی 300 میلی گرم دو بار در روز در 20 نفر، حداکثر غلظت سرمی آباکاویر (C max) 3 ± 0.89 میکروگرم در میلی لیتر (میانگین ± SD) و AUC (0 تا 12 ساعت) 1.73 ± 6.02 میلی گرم بود.

• ساعت در هر میلی لیتر پس از تجویز خوراکی یک دوز 600 میلی گرمی آباکاویر در 20 نفر، C max mcg 1.19 ± 4.26 در هر میلی لیتر (میانگین ± SD) و AUC ∞ 2.51 ± 11.95 میکروگرم بود.
• ساعت در هر میلی لیتر اثر غذا: فراهمی زیستی قرص آباکاویر در حالت ناشتا و تغذیه بدون تفاوت معنی داری در مواجهه سیستمیک (AUC ∞) ارزیابی شد. بنابراین، قرص آباکاویر ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. مواجهه سیستمیک با آباکاویر پس از تجویز محلول خوراکی آباکاویر و قرص آباکاویر قابل مقایسه بود. بنابراین، این محصولات ممکن است به جای یکدیگر استفاده شوند. توزیع: حجم ظاهری توزیع پس از تجویز وریدی آباکاویر 0.86 ± 0.15 لیتر بر کیلوگرم بود که نشان می دهد آباکاویر در فضای خارج عروقی توزیع می شود. در 3 نفر، نسبت AUC CSF (0 تا 6 ساعت) به AUC آباکاویر پلاسما (0 تا 6 ساعت) بین 27٪ تا 33٪ بود. اتصال آباکاویر به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 50٪ است و مستقل از غلظت بود. غلظت کل رادیواکتیویته مرتبط با دارو در خون و پلاسما یکسان است و نشان می دهد که آباکاویر به راحتی در گلبول های قرمز توزیع می شود. دفع: در آزمایشات تک دوز، نیمه عمر حذف مشاهده شده (t ½) 0.63 ± 1.54 ساعت بود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس کلی 0.24 ± 0.80 لیتر در ساعت بر کیلوگرم (میانگین ± SD) بود. متابولیسم: در انسان، آباکاویر به طور قابل توجهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود. راه های اصلی حذف آباکاویر متابولیسم توسط الکل دهیدروژناز برای تشکیل اسید 5'-کربوکسیلیک و گلوکورونیل ترانسفراز برای تشکیل 5'-گلوکورونید است. متابولیت ها فعالیت ضد ویروسی ندارند. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که آباکاویر فعالیت CYP3A4، CYP2D6 یا CYP2C9 انسان را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کند. دفع: دفع آباکاویر در یک کارآزمایی تعادل جرمی پس از تجویز دوز 600 میلی گرمی 14 C-abacavir اندازه گیری شد: 99٪ از رادیواکتیویته بازیابی شد، 1.2٪ از طریق ادرار به عنوان آباکاویر، 30٪ به عنوان متابولیت اسید 5'-کربوکسیلیک، 36٪ به عنوان متابولیت 5'-گلوکورونید، و 15٪ به عنوان متابولیت های جزئی ناشناس در ادرار دفع شد. دفع مدفوع 16 درصد از دوز را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: خواص فارماکوکینتیک آباکاویر در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مشخص نشده است. دفع کلیوی اباکاویر بدون تغییر یک راه جزئی برای دفع در انسان است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک آباکاویر در افراد دارای نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفته است. نتایج نشان داد که افزایش میانگین 89 درصدی در AUC آباکاویر و افزایش 58 درصدی در نیمه عمر آباکاویر پس از یک دوز منفرد 600 میلی گرم آباکاویر وجود داشت. AUC متابولیت ها با بیماری خفیف کبدی تغییر نکرد. با این حال، سرعت تشکیل و حذف متابولیت ها کاهش یافته است [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. زنان باردار: فارماکوکینتیک آباکاویر در 25 زن باردار در سه ماهه آخر بارداری که 300 میلی گرم آباکاویر دو بار در روز دریافت می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض آباکاویر (AUC) در دوران بارداری مشابه مواردی بود که در پس از زایمان و در گروه کنترل غیرباردار آلوده به HIV وجود داشت. مطابق با انتشار غیرفعال آباکاویر در جفت، غلظت آباکاویر در نمونه‌های بند ناف پلاسمایی نوزادان در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک آباکاویر پس از دوزهای منفرد یا تکراری آباکاویر در 169 کودک مورد مطالعه قرار گرفته است. افرادی که محلول خوراکی آباکاویر را طبق رژیم دوز توصیه شده دریافت کردند، غلظت پلاسمایی آباکاویر مشابه بزرگسالان را به دست آوردند. آزمودنی هایی که قرص های خوراکی آباکاویر دریافت می کردند، غلظت پلاسمایی آباکاویر بالاتری نسبت به افراد دریافت کننده محلول خوراکی داشتند. فارماکوکینتیک آباکاویر یک بار در روز در کودکان مبتلا به HIV-1 در سنین 3 ماه تا 12 سال در 3 کارآزمایی مورد ارزیابی قرار گرفت (PENTA 13 [n = 14]، PENTA 15 [n = 18]، و ARROW [n = 36]). هر 3 کارآزمایی، کارآزمایی‌های فارماکوکینتیکی 2 دوره‌ای، متقاطع، با برچسب باز دو بار در مقابل دوز یک‌بار آباکاویر و لامیوودین بودند. برای محلول خوراکی و همچنین فرمول قرص، این 3 کارآزمایی نشان داد که دوز یک بار در روز، AUC قابل مقایسه 0 تا 24 تا دو بار در روز از آباکاویر را با همان دوز کل روزانه فراهم می کند. میانگین Cmax با دوز یک بار در روز آباکاویر تقریباً 1.6 تا 2.3 برابر بیشتر از دوز دو بار در روز بود. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک آباکاویر در افراد بالای 65 سال مطالعه نشده است. بیماران مرد و زن: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد مبتلا به HIV-1 مرد (n = 304) و زن (n = 67) تفاوت جنسیتی در AUC آباکاویر برای وزن بدون چربی طبیعی نشان نداد. گروه های نژادی: هیچ تفاوت نژادی قابل توجه یا مرتبط بالینی بین سیاه پوستان و سفیدپوستان در فارماکوکینتیک آباکاویر وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی اثر آباکاویر بر فارماکوکینتیک سایر عوامل: مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که آباکاویر پتانسیل مهار CYP1A1 و پتانسیل محدودی برای مهار متابولیسم با واسطه CYP3A4 دارد. آباکاویر دیگر آنزیم های CYP (مانند CYP2C9 یا CYP2D6) را مهار یا القا نکرد. بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، انتظار نمی رود که آباکاویر در مواجهه با داروهای درمانی بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای ناقلین زیر هستند تأثیر بگذارد: پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP) 1B1/3، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) یا P-گلیکوپروتئین (P-gp)، ناقل کاتیون آلی (OCT)1، OCT2، یا پروتئین اکستروژن چند دارویی و سمی (MATE)1 و MATE2-K. ریوسیگوات: گزارش شده است که تجویز همزمان یک دوز ریوسیگوات (0.5 میلی‌گرم) به افراد آلوده به HIV-1 که با دوز ثابت آباکاویر/دولوتوگراویر/لامیوودین دریافت می‌کنند، باعث افزایش AUC ریوسیگوات (∞) در مقایسه با ریوسیگوات AUC (∞) گزارش شده در افراد سالم به دلیل ابتلا به ویروس CYP1A1 می‌شود. میزان دقیق افزایش قرار گرفتن در معرض ریوسیگوات به طور کامل بر اساس یافته های دو مطالعه مشخص نشده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثر سایر عوامل بر فارماکوکینتیک آباکاویر: در شرایط آزمایشگاهی، اباکاویر سوبسترای OATP1B1، OAP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، MATE1، MATE2-K، پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4 نیست. بنابراین انتظار نمی رود داروهایی که این ناقلین را تعدیل می کنند بر غلظت پلاسمایی آباکاویر تأثیر بگذارند. آباکاویر سوبسترای BCRP و P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. با این حال، با توجه به فراهمی زیستی مطلق آن (83%)، تعدیل کننده های این ناقلان بعید است که منجر به تأثیر بالینی مرتبط بر غلظت آباکاویر شوند. لامیوودین و/یا زیدوودین: پانزده فرد آلوده به HIV-1 در یک کارآزمایی تداخل دارویی طراحی شده متقاطع ثبت نام کردند که دوزهای منفرد آباکاویر (600 میلی گرم)، لامیوودین (150 میلی گرم) و زیدوودین (300 میلی گرم) را به تنهایی یا به صورت ترکیبی ارزیابی می کرد. آنالیز هیچ تغییر بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک آباکاویر با افزودن لامیوودین یا زیدوودین یا ترکیبی از لامیوودین و زیدوودین نشان نداد. قرار گرفتن در معرض لامیوودین (AUC کاهش 15%) و قرار گرفتن در معرض زیدوودین (AUC افزایش 10%) تغییرات بالینی مرتبط با آباکاویر را نشان نداد. اتانول: آباکاویر هیچ تاثیری بر خواص فارماکوکینتیک اتانول ندارد. اتانول حذف آباکاویر را کاهش می دهد و باعث افزایش مواجهه کلی می شود. با توجه به مسیرهای متابولیک مشترک آباکاویر و اتانول از طریق الکل دهیدروژناز، تعامل فارماکوکینتیک بین آباکاویر و اتانول در 24 مرد آلوده به HIV-1 مورد مطالعه قرار گرفت. هر آزمودنی درمان‌های زیر را در موارد جداگانه دریافت کرد: یک دوز 600 میلی گرمی آباکاویر، 0.7 گرم در هر کیلوگرم اتانول (معادل 5 نوشیدنی الکلی) و abacavir 600 میلی گرم به اضافه 0.7 گرم در هر کیلوگرم اتانول. مصرف همزمان اتانول و آباکاویر منجر به افزایش 41% در AUC ∞ آباکاویر و افزایش 26% در abacavir t 1/2 شد. آباکاویر هیچ تاثیری بر خواص فارماکوکینتیک اتانول نداشت، بنابراین هیچ تداخل بالینی قابل توجهی در مردان انتظار نمی رود. این تعامل در زنان مطالعه نشده است. متادون: در یک کارآزمایی روی 11 فرد آلوده به HIV-1 که درمان نگهدارنده متادون (40 میلی‌گرم و 90 میلی‌گرم در روز)، با 600 میلی‌گرم آباکاویر دو بار در روز (دو برابر دوز توصیه‌شده فعلی) دریافت کردند، کلیرانس متادون خوراکی 22 درصد (90 درصد فاصله اطمینان: 6 تا 42 درصد) افزایش یافت. این تغییر منجر به تغییر دوز متادون در اکثر بیماران نمی شود. با این حال، افزایش دوز متادون ممکن است در تعداد کمی از بیماران مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. افزودن متادون از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر خواص فارماکوکینتیک آباکاویر نداشت.