Baloxavir Marboxil

XOFLUZA یک مهارکننده اندونوکلئاز اسیدی پلیمراز ویروس آنفولانزا (PA) است که برای موارد زیر استفاده می شود: درمان آنفلوانزای حاد بدون عارضه در بیماران 5 ساله و بالاتر که بیش از 48 ساعت علامت نداشته اند و در غیر این صورت سالم هستند یا در معرض خطر بالای ابتلا به عوارض مرتبط با آنفولانزا هستند. (1.1) پیشگیری از آنفولانزا پس از مواجهه در بیماران 5 ساله و بالاتر به دنبال تماس با فردی که آنفولانزا دارد. (1.2) محدودیت‌های استفاده ویروس‌های آنفولانزا در طول زمان تغییر می‌کنند و عواملی مانند نوع یا زیرگروه ویروس، ظهور مقاومت، یا تغییرات در حدت ویروسی می‌تواند مزایای بالینی داروهای ضد ویروسی را کاهش دهد. هنگام تصمیم گیری در مورد استفاده از XOFLUZA، اطلاعات موجود در مورد الگوهای حساسیت دارویی برای سویه های ویروس آنفلوانزا در گردش را در نظر بگیرید. (1.3)

1.1 درمان آنفولانزا XOFLUZA برای درمان آنفولانزای حاد بدون عارضه در بیماران 5 ساله و بالاتر که بیش از 48 ساعت علامت نداشته اند و در غیر این صورت سالم هستند یا در معرض خطر بالای ابتلا به عوارض مرتبط با آنفولانزا هستند، اندیکاسیون دارد.

1.2 پیشگیری از آنفولانزا پس از مواجهه XOFLUZA برای پیشگیری از آنفولانزا پس از مواجهه در افراد 5 سال و بالاتر پس از تماس با فردی که آنفولانزا دارد، نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

1.3 محدودیت‌های استفاده ویروس‌های آنفولانزا در طول زمان تغییر می‌کنند و عواملی مانند نوع یا فرعی ویروس، ظهور مقاومت، یا تغییرات در حدت ویروسی می‌تواند مزایای بالینی داروهای ضد ویروسی را کاهش دهد. هنگام تصمیم گیری در مورد استفاده از XOFLUZA اطلاعات موجود در مورد الگوهای حساسیت دارویی برای سویه های ویروس آنفلوانزا در گردش را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، میکروبیولوژی (12.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

قرص: 40 و 80 میلی گرم. ( 3 ) برای سوسپانسیون خوراکی (بسته): 30 میلی گرم و 40 میلی گرم در هر بسته در حدود 20-15 میلی لیتر آب آشامیدنی. ( 3 ) برای سوسپانسیون خوراکی (بطری): 40 میلی گرم در 20 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) پس از بازسازی. (3). قرص XOFLUZA: 40 میلی گرم: سفید تا زرد روشن، مستطیلی شکل، روکش شده با فیلم، با برجسته کردن "BXM40" در یک طرف. 80 میلی گرم: سفید تا زرد روشن، مستطیلی شکل، روکش شده با فیلم، با برجسته کردن "BXM80" در یک طرف. XOFLUZA برای سوسپانسیون خوراکی (بسته): 30 میلی گرم: گرانول های سفید تا زرد روشن با طعم توت فرنگی (هر بسته حاوی 30 میلی گرم بالوکساویر ماربوکسیل). 40 میلی گرم: گرانول های سفید تا زرد روشن با طعم توت فرنگی (هر بسته حاوی 40 میلی گرم بالوکساویر ماربوکسیل). XOFLUZA برای سوسپانسیون خوراکی (بطری): 40 میلی گرم در 20 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) بالوکساویر ماربوکسیل پس از بازسازی با 20 میلی لیتر آب آشامیدنی یا آب استریل. گرانول ها سفید تا زرد روشن هستند. محصول بازسازی شده یک سوسپانسیون مات سفید مایل به خاکستری، سفید تا زرد روشن با طعم توت فرنگی است.

XOFLUZA در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به بالوکساویر ماربوکسیل یا هر یک از ترکیبات آن منع مصرف دارد. واکنش‌های آلرژیک جدی شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، کهیر و اریتم مولتی‌فرم است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. XOFLUZA در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به بالوکساویر ماربوکسیل یا هر یک از ترکیبات آن منع مصرف دارد. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، کهیر و اریتم مولتی فرم: در صورت بروز یا مشکوک شدن به واکنش های آلرژیک، درمان مناسب را آغاز کنید. (5.1) افزایش بروز مقاومت در برابر درمان فوری در بیماران کمتر از 5 سال: XOFLUZA در بیماران کمتر از 5 سال به دلیل افزایش بروز مقاومت اورژانسی در درمان در این گروه سنی اندیکاسیون ندارد. در کارآزمایی‌های بالینی، بروز ویروس با جایگزین‌های اورژانسی درمان مرتبط با کاهش حساسیت به بالوکساویر (مقاومت) در کودکان کمتر از 5 سال بیشتر از افراد مسن‌تر بود. ( 5.2 ) خطر عفونت باکتریایی: عفونت های باکتریایی جدی ممکن است با علائمی شبیه آنفولانزا شروع شود یا ممکن است همراه با آنفولانزا باشد یا به عنوان یک عارضه آنفولانزا رخ دهد. XOFLUZA برای جلوگیری از چنین عوارضی نشان داده نشده است. تجویز کنندگان باید نسبت به عفونت های باکتریایی ثانویه بالقوه هوشیار باشند و آن ها را به صورت مناسب درمان کنند. (5.3)

5.1 حساسیت مفرط مواردی از آنافیلاکسی، کهیر، آنژیوادم و اریتم مولتی فرم در تجربه پس از بازاریابی با XOFLUZA گزارش شده است. در صورت بروز یا مشکوک شدن به یک واکنش آلرژیک مانند باید درمان مناسب انجام شود. استفاده از XOFLUZA در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به XOFLUZA منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید.

5.2 افزایش بروز مقاومت در درمان اورژانس در بیماران کمتر از 5 سال، XOFLUZA در بیماران کمتر از 5 سال به دلیل افزایش بروز مقاومت در درمان اورژانس در این گروه سنی اندیکاسیون ندارد. در کارآزمایی‌های بالینی، بروز ویروس با جایگزین‌های اورژانسی درمان مرتبط با کاهش حساسیت به بالوکساویر (مقاومت) در کودکان کمتر از 5 سال (40٪، 38/96) بیشتر از کودکان ≥ 5 سال تا کمتر از 12 سال (16٪، 19/11 سال) (16٪، 19/11 سال) بیشتر بود. 60/842). پتانسیل انتقال سویه‌های مقاوم در جامعه مشخص نشده است [نشان‌ها و استفاده (1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) و میکروبیولوژی (12.4) را ببینید.

5.3 خطر عفونت های باکتریایی شواهدی مبنی بر اثربخشی XOFLUZA در بیماری های ناشی از عوامل بیماری زا به جز ویروس های آنفلوانزا وجود ندارد. عفونت های باکتریایی جدی ممکن است با علائمی شبیه آنفولانزا شروع شوند یا ممکن است همزمان با آنفولانزا وجود داشته باشند یا به عنوان یک عارضه آنفولانزا رخ دهند. XOFLUZA برای جلوگیری از چنین عوارضی نشان داده نشده است. تجویز کنندگان باید نسبت به عفونت های باکتریایی ثانویه بالقوه هوشیار باشند و آن ها را به صورت مناسب درمان کنند.

از مصرف همزمان XOFLUZA با محصولات لبنی، نوشیدنی های غنی شده با کلسیم، ملین های حاوی کاتیون چند ظرفیتی، آنتی اسیدها یا مکمل های خوراکی (مانند کلسیم، آهن، منیزیم، سلنیوم یا روی) خودداری کنید. (2.1، 7.1) واکسن‌های آنفلوانزای ضعیف شده زنده ممکن است تحت تأثیر ضد ویروس‌ها قرار گیرند. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر XOFLUZA Baloxavir ممکن است یک کلات با کاتیون های چند ظرفیتی مانند کلسیم، آلومینیوم یا منیزیم تشکیل دهد. مصرف همزمان با محصولات حاوی کاتیون چند ظرفیتی ممکن است غلظت پلاسمایی بالوکساویر را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثر XOFLUZA را کاهش دهد. از مصرف همزمان XOFLUZA با محصولات لبنی، نوشیدنی های غنی شده با کلسیم، ملین های حاوی کاتیون چند ظرفیتی، آنتی اسیدها یا مکمل های خوراکی (مانند کلسیم، آهن، منیزیم، سلنیوم یا روی) خودداری کنید.

7.2 واکسن ها استفاده همزمان از XOFLUZA با واکسن آنفلوانزای زنده ضعیف شده داخل بینی (LAIV) ارزیابی نشده است. تجویز همزمان داروهای ضد ویروسی ممکن است از تکثیر ویروسی LAIV جلوگیری کرده و در نتیجه اثربخشی واکسیناسیون LAIV را کاهش دهد. تداخل بین واکسن های آنفلوانزای غیرفعال و XOFLUZA ارزیابی نشده است.

عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 1% از افراد بزرگسال و نوجوان آنفولانزای تحت درمان با XOFLUZA شامل اسهال (3%)، برونشیت (3%)، تهوع (2%)، سینوزیت (2%) و سردرد (1%) بود. (6.1) عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 5 درصد از افراد اطفال (5 تا کمتر از 12 سال) تحت درمان با XOFLUZA شامل استفراغ (5٪) و اسهال (5٪) بود. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. نمایه ایمنی کلی XOFLUZA بر اساس داده‌های 2079 فرد 5 ساله و بالاتر در 5 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده است که XOFLUZA دریافت کرده‌اند. از این افراد، 1943 نفر بزرگسال و نوجوان (بیش از 12 سال) و 136 نفر در گروه سنی کودکان (5 تا کمتر از 12 سال) بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. درمان آنفولانزای حاد بدون عارضه افراد بزرگسال و نوجوان (بالای 12 سال): ایمنی XOFLUZA در افراد بزرگسال و نوجوان بر اساس داده‌های 3 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما است که در مجموع 1640 نفر XOFLUZA دریافت کردند: 1334 (81%) آزمودنی 18 تا 64 سال، 209 (13%) افراد بالغ 65 سال یا بیشتر و 97 (6%) از افراد نوجوان 12 تا 17 سال بودند. این کارآزمایی‌ها شامل بزرگسالان و نوجوانان سالم (N=910) و افراد در معرض خطر بالای ابتلا به عوارض مرتبط با آنفولانزا (N=730) بود. از این تعداد، 1440 نفر XOFLUZA را با دوز توصیه شده دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید. کارآزمایی T0821 یک کارآزمایی کنترل‌شده با دوز یاب فاز 2 بود که در آن افراد بالغ سالم 20 تا 64 ساله یک دوز خوراکی XOFLUZA یا دارونما دریافت کردند. کارآزمایی T0831 یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما و فعال در بزرگسالان و نوجوانان سالم 12 تا 64 ساله بود. آزمودنی ها XOFLUZA مبتنی بر وزن یا دارونما را به عنوان یک دوز خوراکی واحد در روز 1 یا اوسلتامیویر دو بار در روز به مدت 5 روز دریافت کردند. کارآزمایی T0832 یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و فعال بود که در آن بزرگسالان و نوجوانان در معرض خطر بالای عوارض آنفولانزای 12 ساله و بالاتر XOFLUZA، دارونما یا اوسلتامیویر دریافت کردند. جدول 4 شایع ترین عوارض جانبی (صرف نظر از ارزیابی علیت) را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از افراد بزرگسال و نوجوانی که XOFLUZA را با دوز توصیه شده در کارآزمایی های T0821، T0831 و T0832 دریافت کردند، گزارش شده است. جدول 4 بروز عوارض جانبی رخ داده در حداقل 1٪ از افراد بزرگسال و نوجوان دریافت کننده XOFLUZA در کارآزمایی های حاد آنفولانزای بدون عارضه T0821، T0831، و T0832. برونشیت 3% 4% تهوع 2% 3% سینوزیت 2% 3% سردرد 1% 1% کودکان (5 تا 12 سال کمتر): در یک کارآزمایی دوسوکور با کنترل فعال، کارآزمایی CP40563 در افراد اطفال، در مجموع 79 فرد 5 تا کمتر از 12 سال، دوز توصیه شده مبتنی بر وزن XOFLUZA را دریافت کردند و 39 نفر اوسلتامیویر را دریافت کردند. از 118 فرد 5 تا کمتر از 12 سال در کارآزمایی CP40563، 15 نفر در بازوی XOFLUZA و 4 نفر در بازوی اوسلتامیویر در معرض خطر بالای ابتلا به عوارض آنفولانزا بودند. شایعترین AEهای گزارش شده (≥ 5٪) در همه افراد در بازوی درمان XOFLUZA، استفراغ (5٪) و اسهال (5٪) بود. استفراغ در 18 درصد از افراد در بازوی اسلتامیویر گزارش شده است [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.3]). پیشگیری از آنفولانزا پس از قرار گرفتن در معرض در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، کارآزمایی T0834، که در بزرگسالان و کودکان بالای 5 سال انجام شد، در مجموع 360 نفر XOFLUZA دریافت کردند که از این تعداد 291 (81%) بزرگسالان ≥ 18 سال بودند. 12 نفر (3%) نوجوانان ≥ 12 تا 17 سال و 57 (16%) کودکان 5 تا 12 سال کمتر بودند. پروفایل ایمنی در بیماران اطفال 5 تا 12 سال کمتر از آنچه در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بالاتر گزارش شده بود مشابه بود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از بازاریابی XOFLUZA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض XOFLUZA ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های آنافیلاکتیک، شوک آنافیلاکتیک، واکنش های آنافیلاکتوید، واکنش های حساسیت مفرط، آنژیوادم (تورم صورت، پلک ها، زبان و لب ها) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: راش، کهیر، اریتم مولتی فرم اختلالات گوارشی: استفراغ، التهاب خونی، درد هماتوژیک. هذیان، رفتار غیر طبیعی، توهم

درمان مصرف بیش از حد XOFLUZA باید شامل اقدامات حمایتی عمومی، از جمله نظارت بر علائم حیاتی و مشاهده وضعیت بالینی بیمار باشد. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد XOFLUZA وجود ندارد. بعید است که بالوکساویر به دلیل اتصال بالای سرم به پروتئین توسط دیالیز به طور قابل توجهی حذف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با XOFLUZA در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب وجود ندارد. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با عفونت ویروس آنفولانزا در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌ها یا خرگوش‌ها با تجویز خوراکی بالوکساویر ماربوکسیل در مواجهه تقریباً 5 (موش) و 7 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالوکساویر در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین زنان باردار در معرض خطر بیشتری از عوارض شدید آنفولانزا هستند، که ممکن است منجر به حاملگی و/یا پیامدهای نامطلوب جنین، از جمله مرگ مادر، مرده‌زایی، نقایص هنگام تولد، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، و کوچک بودن برای سن حاملگی شود. داده های حیوانی Baloxavir marboxil به صورت خوراکی به موش های باردار (20، 200، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 تا 17 بارداری) و خرگوش ها (30، 100، یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها تا بالاترین دوز بالوکساویر ماربوکسیل (1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) مشاهده نشد که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالوکساویر (AUC) تقریباً 5 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD بود. در خرگوش‌ها، تغییرات اسکلتی جنین با دوز سمی برای مادر (1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) رخ داد که منجر به 2 سقط از 19 بارداری شد. هیچ اثر نامطلوب مادری یا جنینی در خرگوش در دوز متوسط ​​(100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالوکساویر (AUC) تقریباً 7 برابر در معرض قرار گرفتن در MRHD بود. در مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد در موش‌ها، بالوکساویر ماربوکسیل به صورت خوراکی با دوز 20، 200 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 پس از زایمان / شیردهی تجویز شد. در مواجهه با بالوکساویر سیستمیک مادر (AUC) تقریباً 5 برابر بیشتر از مواجهه با بالوکساویر (MRHD) هیچ اثر قابل توجهی در فرزندان مشاهده نشد.

درمان آنفولانزای حاد بدون عارضه در افراد نوجوان (بیش از 12 سال) ایمنی و اثربخشی XOFLUZA برای درمان آنفولانزای حاد بدون عارضه در افراد نوجوان 12 سال و بالاتر با وزن حداقل 40 کیلوگرم توسط یک آزمودنی سه‌گانه تصادفی و سالم سه‌گانه پشتیبانی می‌شود. T0831 و یک کارآزمایی در افراد در معرض خطر بالا در حال توسعه عوارض مرتبط با آنفولانزا کارآزمایی T0832 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در مجموع 117 نوجوان سالم 12 تا 17 ساله تصادفی شدند و XOFLUZA (N=76) یا دارونما (N=41) را در کارآزمایی T0831 دریافت کردند. 38 نوجوان 12 تا 17 ساله در معرض خطر بالای عوارض آنفولانزا به صورت تصادفی انتخاب شدند و XOFLUZA (N=21) یا دارونما (N=17) را در کارآزمایی T0832 دریافت کردند. میانگین زمان کاهش علائم در افراد نوجوان مبتلا به آنفولانزا در سنین 12 تا 17 سال در کارآزمایی T0831 با زمان مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. در کارآزمایی T0832، میانگین زمان بهبود علائم در تعداد محدودی از افراد نوجوان مبتلا به آنفلوآنزا در سنین 12 تا 17 سال در گروه XOFLUZA و دارونما مشابه بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده در نوجوانان در هر دو کارآزمایی مشابه موارد گزارش شده در بزرگسالان بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. درمان آنفولانزای حاد بدون عارضه در افراد اطفال (5 تا کمتر از 12 سال) ایمنی و اثربخشی XOFLUZA در افراد اطفال 5 تا کمتر از 12 سال توسط یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده CP40563 با نقطه پایانی اولیه ایمنی پشتیبانی می‌شود. در این کارآزمایی، 118 کودک به صورت تصادفی انتخاب شدند و به نسبت 2:1 تحت درمان قرار گرفتند و XOFLUZA (N=79) یا اوسلتامیویر (N=39) دریافت کردند. اثربخشی از بزرگسالان و نوجوانان بر اساس قرار گرفتن در معرض PK قابل مقایسه در بزرگسالان، نوجوانان و افراد کودکان 5 تا کمتر از 12 سال برون یابی شد. میانگین زمان کاهش علائم و نشانه‌ها در افراد مبتلا به آنفولانزا در بازوهای XOFLUZA و oseltamivir قابل مقایسه بود. عوارض جانبی گزارش شده با XOFLUZA در افراد اطفال مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان و نوجوانان بود به جز استفراغ و اسهال، که هر دو بیشتر در کودکان گزارش شده بودند [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. پیشگیری از آنفولانزا پس از مواجهه در افراد اطفال و نوجوانان (5 تا کمتر از 18 سال) ایمنی و اثربخشی XOFLUZA برای پیشگیری پس از مواجهه در کودکان و نوجوانان 5 تا کمتر از 18 سال توسط یک T8 سه‌سوکور تصادفی، سه‌گانه، سه‌سوکور و کنترل شده در ژاپن پشتیبانی می‌شود. [مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. افراد در این کارآزمایی با نسبت 1:1 برای دریافت XOFLUZA یا دارونما تصادفی شدند. در مجموع 69 نفر از 5 تا <18 سال در کارآزمایی T0834 XOFLUZA دریافت کردند. بروز آنفلوانزای علامتی تایید شده با RT-PCR در کودکان 5 تا کمتر از 18 سال مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. اثربخشی از بزرگسالان بر اساس قرار گرفتن در معرض PK قابل مقایسه در بزرگسالان، نوجوانان و افراد کودکان 5 تا <18 سال برون یابی شد. عوارض جانبی گزارش شده در افراد اطفال و نوجوانان مشابه موارد گزارش شده در بزرگسالان در همان کارآزمایی بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افراد اطفال (سن کمتر از 5 سال) ایمنی و اثربخشی XOFLUZA برای درمان و پیشگیری پس از مواجهه آنفولانزا در کودکان زیر 5 سال، از جمله نوزادان، ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

ایمنی و اثربخشی XOFLUZA در افراد 65 سال و بالاتر ثابت شده است و توسط یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی T0832، از 730 فرد تحت درمان با XOFLUZA در معرض خطر بالای عوارض مرتبط با آنفولانزا، 209 نفر (29%) از افراد 65 سال و بالاتر بودند. متوسط ​​زمان بهبود علائم آنفولانزا در افراد 65 سال و بالاتر 70 ساعت در افراد دریافت کننده XOFLUZA (N=112) و 88 ساعت در افرادی که دارونما دریافت کردند (N=102) بود. پروفایل ایمنی مشاهده شده برای این جمعیت مشابه با آنچه در کل جمعیت کارآزمایی گزارش شده بود به جز حالت تهوع بود که در 6% افراد مسن در مقایسه با 1% از افراد 18 تا 64 سال گزارش شد.

بالوکساویر ماربوکسیل یک مهارکننده اندونوکلئاز PA ویروس آنفولانزا است. جزء فعال XOFLUZA بالوکساویر ماربوکسیل است. نام شیمیایی بالوکساویر ماربوکسیل است ({(12aR)-12-[(11S)-7،8-دیفلوئورو-6،11-دی هیدرودی بنزو[b،e]تیپین-11-ایل]-6،8-دیوکسو-3،4، 6،8،12،12a-هگزا هیدرو-1H-[1،4] اگزازینو[3،4-c] پیریدو[2،1-f][1،2،4]تریازین-7-ایل}اکسی) متیل متیل کربنات فرمول تجربی ماربوکسیل بالوکساویر C 27 H 23 F 2 N 3 O 7 S است و ساختار شیمیایی آن در زیر نشان داده شده است. ماربوکسیل بالوکساویر دارای جرم مولکولی 571.55 گرم بر مول و ضریب تقسیم (log P) 2.26 است. آزادانه در دی متیل سولفوکسید محلول، محلول در استونیتریل، کمی محلول در متانول و اتانول و عملا در آب نامحلول است. XOFLUZA به صورت قرص و برای سوسپانسیون خوراکی (در بسته بندی و بطری) عرضه می شود. قرص های XOFLUZA به رنگ سفید تا زرد روشن هستند که برای مصرف خوراکی پوشش داده شده اند. قرص روکش فیلم 40 میلی گرمی حاوی 40 میلی گرم بالوکساویر ماربوکسیل و قرص 80 میلی گرمی دارای 80 میلی گرم بالوکساویر ماربوکسیل است. مواد غیر فعال قرص XOFLUZA عبارتند از: سدیم کراسکارملوز، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، سلولز میکروکریستالی، پوویدون K25، سدیم استئاریل فومارات، تالک و دی اکسید تیتانیوم. XOFLUZA برای سوسپانسیون خوراکی (بسته) به صورت گرانول های سفید تا زرد روشن در یک بسته عرضه می شود. هر بسته حاوی 30 یا 40 میلی گرم بالوکساویر ماربوکسیل است. گرانول ها باید در حدود 15 تا 20 میلی لیتر آب آشامیدنی با دمای اتاق بازسازي شوند. ترکیبات غیرفعال عبارتند از: هیپروملوز، مالتیتول، مانیتول، پوویدون K25، دی اکسید سیلیکون، کلرید سدیم، طعم توت فرنگی، سوکرالوز و تالک. XOFLUZA برای سوسپانسیون خوراکی (بطری) به صورت گرانول های سفید تا زرد روشن در یک بطری شیشه ای کهربایی عرضه می شود. هر بطری حاوی 40 میلی گرم (اسمی) ماربوکسیل بالوکساویر است. گرانول ها باید با 20 میلی لیتر آب آشامیدنی یا آب استریل دوباره ساخته شوند تا سوسپانسیون 2 میلی گرم در میلی لیتر سفید مایل به خاکستری، سفید تا زرد روشن مات با طعم توت فرنگی تولید شود. ترکیبات غیرفعال عبارتند از: هیپروملوز، مالتیتول، مانیتول، پوویدون K25، دی اکسید سیلیکون، کلرید سدیم، طعم توت فرنگی، سوکرالوز و تالک. ساختار شیمیایی

Baloxavir marboxil یک داروی ضد ویروسی با فعالیت در برابر ویروس آنفولانزا است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

الکتروفیزیولوژی قلب در دو برابر قرار گرفتن در معرض مورد انتظار از دوز توصیه شده، XOFLUZA فاصله QTc را طولانی تر نکرد. روابط مواجهه-پاسخ در بیماران 5 ساله و بالاتر، هنگامی که XOFLUZA بر اساس وزن توصیه می شود، یک رابطه مسطح قرار گرفتن در معرض بالوکساویر و پاسخ (زمان کاهش علائم آنفولانزا) مشاهده شده است.

Baloxavir marboxil یک پیش دارویی است که تقریباً به طور کامل به متابولیت فعال خود، Baloxavir، پس از مصرف خوراکی تبدیل می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک بالوکساویر برای بزرگسالان و نوجوانان سالم به عنوان میانگین [% ضریب تغییرات (%CV)] ارائه شده است، مگر اینکه در جدول 5 مشخص شده باشد. اطلاعات جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع XOFLUZA در جدول 6 ارائه شده است. جدول 5 پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما بالوکساویر در بزرگسالان و نوجوانان (سن 12 سال ≥) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما بالوکساویر در بزرگسالان و نوجوانان کارآزمایی T0831 خلاصه داده های T0831، میانگین (%CV) دوز XOFLUZA میلی گرم XOFLU040 (ng∙hr/mL) 5520 (46.3%) 6930 (48.6%) C max (ng/mL) 68.9 (44.9%) 82.5 (43.0%) C 24 (ng/mL) 50.9 (45.8%) 62.6 (45.9%) (45.9%) C 30.8 (47.0%) جدول 6 جذب بالوکساویر، توزیع، متابولیسم، حذف داده های جذب T max (ساعت) میانه 4 اثر غذا (نسبت به ناشتا) وعده غذایی: تقریباً 400 تا 500 کیلو کالری شامل 150 کیلوکالری از چربی C max : ↓0-48% در AUC ↓36% توزیع % متصل به پروتئین های سرم انسانی در شرایط آزمایشگاهی 92.9-93.9 نسبت سلول های خونی به خون 48.5% -54.4% حجم توزیع (V/F, L) میانگین هندسی (CV هندسی) 1180 (20.8%) (20.8%) (CL10.5%) (CL10.5%) (CL/L3/L3) نیمه عمر حذف نهایی ظاهری (ساعت) 79.1 (22.4%) متابولیسم مسیرهای متابولیک اولیه: UGT1A3 ثانویه: CYP3A4 درصد دفع دوز دفع شده نسبت رادیواکتیویته به دوز مارکوکسیل بالوکساویر نشاندار شده با رادیواکتیو در مطالعه تعادل جرم ادرار: 14.7 (رادیواکتیویته کل). 3.3 (بالوکساویر) مدفوع: 80.1 (رادیواکتیویته کل) هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بالوکساویر بر اساس سن، جنس، وجود عوامل خطر برای آنفولانزای پیچیده، کلیرانس کراتینین (CrCl: 50 میلی لیتر در دقیقه و بالاتر)، یا نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child-Pugh). اثر نارسایی شدید کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک بالوکساویر ارزیابی نشده است. اطفال (5 تا 12 سال کمتر) میانگین (CV%) فارماکوکینتیک بالوکساویر در کودکان 5 تا 12 سال کمتر در جدول 7 توضیح داده شده است. به دنبال دوز توصیه شده تایید شده، قرار گرفتن در معرض بالوکساویر در کودکان (5 تا 12 سال کمتر) در مقایسه با افراد بزرگسال و نوجوان مشابه است. جدول 7 پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما بالوکساویر در اطفال (5 تا 12 سال کمتر) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسما بالوکساویر در کارآزمایی اطفال CP40563 خلاصه داده ها، میانگین (%CV); بیمارانی که دوز توصیه شده را دریافت نکردند (n=3) از مطالعه حذف شدند. (ng/mL) 148 (48.7) 81.1 (44.0) T max (h) میانه (محدوده) 3.5 (2-5.5) 4.5 (2-23.5) C24 (ng/mL) 77.9 (49.2) 52.4 (43.2) 52.4 (43.2/m39.8) C72 (50.9) وزن بدن Baloxavir با افزایش وزن بدن، قرار گرفتن در معرض کاهش می یابد. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه بین گروه های وزن بدن در افراد بزرگسال و کودکان به دنبال دوز توصیه شده تایید شده مشاهده نشد. نژاد/قومیت بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، قرار گرفتن در معرض بالوکساویر در غیر آسیایی ها در مقایسه با آسیایی ها تقریباً 35 درصد کمتر است. این تفاوت زمانی که دوز توصیه شده تجویز می شود از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بالوکساویر ماربوکسیل و متابولیت فعال آن، بالوکساویر، هنگام مصرف همزمان با ایتراکونازول (ترکیب مهارکننده قوی CYP3A و P-gp)، پروبنسید (مهارکننده UGT)، یا اوسلتامیویر مشاهده نشد. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام مصرف همزمان با ماربوکسیل بالوکساویر مشاهده نشد: میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، روزوواستاتین (سوبسترای BCRP)، یا اوسلتامیویر. کاتیون های چند ظرفیتی مطالعات حیوانی: در میمون‌ها، زمانی که XOFLUZA با کلسیم، آلومینیوم، منیزیم یا آهن تجویز شد، 48 تا 63 درصد کاهش در مواجهه با بالوکساویر مشاهده شد. هیچ مطالعه ای بر روی انسان انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): هر دو بالوکساویر ماربوکسیل و بالوکساویر CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، یا CYP2D6 را مهار نمی‌کنند و باعث القای CYPY4، CYPY2P23، CYPY6، یا CYPY2P1A نمی‌شوند. آنزیم های اوریدین دی فسفات (UDP) - گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT): هر دو بالوکساویر ماربوکسیل و بالوکساویر UGT1A1، UGT1A3، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، UGT2B7، یا UGT2B1 را مهار نمی کنند. سیستم های انتقال دهنده: هر دو بالوکساویر ماربوکسیل و بالوکساویر سوبستراهای P-گلیکوپروتئین (P-gp) هستند. بالوکساویر پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) 1B1، OATP1B3، ناقل کاتیون آلی (OCT) 1، OCT2، ناقل آنیون آلی (OAT) 1، OAT3، اکستروژن چند دارو و سم (MATE) 1 یا MATE2K را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی با baloxavir marboxil انجام نشده است. جهش زایی Baloxavir marboxil و متابولیت فعال، baloxavir، در سنجش سمیت ژنی in vitro و in vivo، که شامل سنجش جهش باکتریایی در S. typhimurium و E بود، جهش زایی نداشتند. coli، آزمایش‌های میکرونوکلئوس با سلول‌های پستانداران کشت‌شده، و در سنجش میکرونوکلئوس جوندگان. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنین در موش‌ها، دوزهای بالوکساویر ماربوکسیل به میزان 20، 200 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 2 هفته قبل از جفت‌گیری، در طول جفت‌گیری و تا روز 7 بارداری به ماده‌ها داده شد. نرها به مدت 4 هفته قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری دوز مصرف شدند. هیچ اثری روی باروری، عملکرد جفت گیری یا رشد اولیه جنین در هیچ سطح دوزی وجود نداشت، که منجر به قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک (AUC) تقریباً 5 برابر MRHD شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. اطلاعات مهم در مورد دوز به بیماران دستور دهید تا در اولین ظاهر علائم آنفولانزا، در عرض 48 ساعت پس از شروع علائم، درمان با XOFLUZA را در اسرع وقت شروع کنند. به بیماران آموزش دهید که مصرف XOFLUZA را برای پیشگیری در اسرع وقت پس از قرار گرفتن در معرض آن شروع کنند [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. XOFLUZA را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد، اما به بیماران توصیه می شود که با محصولات لبنی، نوشیدنی های غنی شده با کلسیم، ملین های حاوی کاتیون چند ظرفیتی، آنتی اسیدها یا مکمل های خوراکی (مانند کلسیم، آهن، منیزیم، سلنیوم، یا روی) مصرف نکنند. . به بیماران توصیه کنید که توصیه‌های دوز ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی را برای یک دوز یک‌بار مصرف XOFLUZA دنبال کنند. XOFLUZA بر اساس وزن مصرف می شود و به صورت قرص و برای سوسپانسیون خوراکی (بسته ها و بطری ها) در دسترس است. XOFLUZA برای سوسپانسیون خوراکی در یک بسته به صورت سوسپانسیون ساخته نمی شود، بلکه برای کمک به تجویز با مقدار کمی آب آشامیدنی با دمای اتاق مخلوط می شود. قرص ها: به صورت کارت تاولی حاوی یک قرص 40 میلی گرمی یا یک قرص 80 میلی گرمی به صورت تک دوز ارائه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. برای سوسپانسیون خوراکی: در یک بسته حاوی 30 میلی گرم یا 40 میلی گرم بالوکساویر ماربوکسیل ارائه می شود. به بیماران یا مراقبان توصیه کنید دستورالعمل های استفاده را برای جزئیات در مورد آماده سازی و تجویز (خوراکی یا از طریق لوله تغذیه روده) بخوانید و دنبال کنند. XOFLUZA برای سوسپانسیون خوراکی (بسته‌ها) باید بلافاصله پس از مخلوط شدن و پراکندگی کامل با آب مصرف شود، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست [دوز و نحوه مصرف (2.2، 2.3) و نحوه تهیه/نگهداری و نگهداری (16) را ببینید]. در یک بطری حاوی 40 میلی گرم در 20 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) پس از بازسازی توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ارائه می شود. به بیماران و/یا مراقب خود توصیه کنید که از یک دستگاه اندازه گیری (سرنگ خوراکی) برای اندازه گیری دوز تجویز شده خود استفاده کنند. به بیماران و/یا مراقبان نحوه استفاده از دستگاه اندازه گیری (سرنگ خوراکی) ارائه شده را راهنمایی کنید و به بیماران اطلاع دهید که ممکن است نیاز به تهیه XOFLUZA برای سوسپانسیون خوراکی (بطری ها) چندین بار با استفاده از سرنگ خوراکی برای دریافت دوز کامل داشته باشند. تعلیق باید در اسرع وقت اما حداکثر 10 ساعت پس از بازسازی توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مصرف شود، زیرا محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) و نحوه تهیه/نگهداری و نگهداری (16) را ببینید]. حساسیت بیش از حد به بیماران و/یا مراقبان در مورد خطر واکنش های آلرژیک شدید مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، کهیر و اریتم مولتی فرم توصیه کنید. به بیماران و/یا مراقبان آموزش دهید که در صورت بروز یا مشکوک شدن به واکنش های آلرژیک، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. واکسن‌های آنفولانزا به دلیل پتانسیل ضد ویروس‌ها برای کاهش اثربخشی واکسن‌های آنفلوانزای ضعیف شده زنده، به بیماران توصیه کنید قبل از دریافت واکسن آنفلوانزای ضعیف شده زنده پس از مصرف XOFLUZA با پزشک خود مشورت کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

ذخیره سازی: قرص ها را در بسته بندی تاول خود در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].

ذخیره سازی: گرانول ها (بطری ها) را در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید و در بطری اصلی نگهداری کنید. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. سوسپانسیون بازسازی شده را نباید بیش از 10 ساعت در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) در صورت بازسازی با آب آشامیدنی یا آب استریل نگهداری کنید. در صورت عدم استفاده از سوسپانسیون در 10 ساعت پس از آماده سازی یا اگر سوسپانسیون در دمای بالای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شده باشد، باید دور انداخته شود.