بالسالازید دی سدیم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی کلیوی: عملکرد کلیه را در شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. ارزیابی خطرات و فواید در بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده کلیه یا مصرف داروهای نفروتوکسیک؛ نظارت بر عملکرد کلیه در صورت بدتر شدن عملکرد کلیه مصرف را قطع کنید. (5.1، 7.1، 8.6) سندرم عدم تحمل حاد ناشی از مسالامین: تشخیص علائم از تشدید کولیت اولسراتیو ممکن است دشوار باشد. نظارت بر تشدید علائم؛ در صورت مشکوک بودن به سندرم عدم تحمل حاد، درمان را قطع کنید. (5.2) واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله میوکاردیت و پریکاردیت: بیماران را فورا ارزیابی کنید و در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت، آن را قطع کنید. (5.3) نارسایی کبدی: خطرات و فواید را در بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده کبدی ارزیابی کنید. (5.4) عوارض جانبی شدید پوستی: در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. (5.6) حساسیت به نور: به بیماران مبتلا به بیماری های پوستی از قبل موجود توصیه کنید که از قرار گرفتن در معرض نور خورشید خودداری کنند، لباس های محافظ بپوشند و در بیرون از منزل از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع استفاده کنند. (5.7) نفرولیتیازیس: سنگ های حاوی مزالامین، قسمت فعال کپسول های بالسالازید دی سدیم، با رادیوگرافی استاندارد یا توموگرافی کامپیوتری (CT) قابل تشخیص نیستند. از مصرف مایعات کافی در طول درمان با کپسول های دی سدیم بالسالازید اطمینان حاصل کنید (5.8) تداخل با آزمایش های آزمایشگاهی: استفاده از مسالامین ممکن است منجر به افزایش کاذب نتایج آزمایش در هنگام اندازه گیری نورمتانفرین ادرار با کروماتوگرافی مایع با تشخیص الکتروشیمیایی شود. (5.9)

5.1 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی، از جمله بیماری با حداقل تغییر، نفریت بینابینی حاد و مزمن و نارسایی کلیه، در بیمارانی که محصولاتی مانند کپسول های بالسالازید دی سدیم دریافت می کنند که مسالامین را در دستگاه گوارش آزاد می کند، گزارش شده است. عملکرد کلیه را قبل از شروع کپسول بالسالازید دی سدیم و به طور دوره ای در حین درمان ارزیابی کنید. خطرات و مزایای استفاده از کپسول بالسالازید دی سدیم در بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده کلیه، سابقه بیماری کلیوی یا مصرف داروهای نفروتوکسیک را ارزیابی کنید. در صورت بدتر شدن عملکرد کلیه در حین درمان، مصرف کپسول بالسالازید دی سدیم را قطع کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.2 سندرم عدم تحمل حاد ناشی از مزالامین بالسالازید به مسالامین تبدیل می شود که با یک سندرم عدم تحمل حاد همراه است که تشخیص آن از تشدید کولیت اولسراتیو ممکن است دشوار باشد. اگرچه فراوانی دقیق وقوع مشخص نشده است، اما در 3 درصد از بیماران در آزمایشات بالینی کنترل شده مسالامین یا سولفاسالازین رخ داده است. علائم شامل گرفتگی، درد حاد شکمی و اسهال خونی، گاهی تب، سردرد و بثورات پوستی است. بیماران را از نظر بدتر شدن این علائم در حین درمان تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به سندرم عدم تحمل حاد، درمان با کپسول بالسالازید دی سدیم را فوراً قطع کنید.

5.3 واکنش های افزایش حساسیت برخی از بیماران واکنش حساسیت مفرط به سولفاسالازین را تجربه کرده اند، ممکن است واکنش مشابهی به کپسول های بالسالازید دی سدیم یا سایر ترکیباتی که حاوی یا تبدیل به مسالامین هستند، داشته باشند. واکنش های حساسیت ناشی از مزالامین ممکن است به صورت درگیری اندام های داخلی، از جمله میوکاردیت، پریکاردیت، نفریت، هپاتیت، پنومونیت و ناهنجاری های هماتولوژیک ظاهر شود. در صورت وجود علائم یا نشانه های واکنش حساسیت مفرط، بلافاصله بیماران را ارزیابی کنید. اگر علت جایگزینی برای علائم و نشانه‌ها مشخص نشد، کپسول بالسالازید دی سدیم را قطع کنید.

5.4 نارسایی کبدی گزارش هایی از نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری کبدی از قبل وجود داشته است که مزالامین مصرف کرده اند. از آنجایی که بالسالازید به مسالامین تبدیل می شود، خطرات و مزایای استفاده از کپسول های بالسالازید دی سدیم را در بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده کبدی ارزیابی کنید.

5.5 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و پوسچولوز اگزانتماتوز حاد منتشر شده با استفاده از بالازی‌سالم فعال (AGEP) گزارش شده است. کپسول های دی سدیم [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. کپسول بالسالازید دی سدیم را در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

5.6 انسداد دستگاه گوارش فوقانی تنگی پیلور یا سایر انسدادهای ارگانیک یا عملکردی در قسمت فوقانی دستگاه گوارش ممکن است باعث احتباس طولانی مدت کپسول های بالسالازید دی سدیم معده شود که باعث تاخیر در ترشح مزالامین در روده بزرگ می شود. از مصرف کپسول بالسالازید دی سدیم در بیمارانی که در معرض خطر انسداد دستگاه گوارش فوقانی هستند خودداری کنید.

5.7 حساسیت به نور بیماران مبتلا به بیماری های پوستی از قبل موجود مانند درماتیت آتوپیک و اگزمای آتوپیک واکنش های حساسیت به نور شدیدتری را گزارش کرده اند. به بیماران توصیه کنید از قرار گرفتن در معرض نور خورشید خودداری کنند، لباس های محافظ بپوشند و در بیرون از منزل از کرم ضد آفتاب با طیف وسیع استفاده کنند.

5.8 نفرولیتیازیس مواردی از نفرولیتیازیس با استفاده از مسالامین، بخش فعال کپسول های بالسالازید دی سدیم، از جمله سنگ هایی با محتوای 100% مزالامین، گزارش شده است. سنگ های حاوی مزالامین شفاف هستند و با رادیوگرافی استاندارد یا توموگرافی کامپیوتری (CT) قابل تشخیص نیستند. در طول درمان با کپسول بالسالازید دی سدیم از مصرف مایعات کافی اطمینان حاصل کنید.

5.9 تداخل با تست های آزمایشگاهی استفاده از کپسول های دی سدیم بالسالازید، که به مزالامین تبدیل می شود، ممکن است منجر به افزایش کاذب نتایج آزمایش در هنگام اندازه گیری نورمتانفرین ادراری با کروماتوگرافی مایع با تشخیص الکتروشیمیایی شود، زیرا کروماتوگرام های کروماتوگرام های نورمتانفرین و متابولیت اصلی اسید آمینو آمینواسیل متابولیک، N-5-Normetanephrine-Normetanephrine اصلی اندازه گیری می شود. (N-Ac-5-ASA). یک روش جایگزین و انتخابی برای نورمتانفرین در نظر بگیرید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سندرم عدم تحمل حاد ناشی از مزالامین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش‌های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] نارسایی کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات پیشگیرانه] واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] انسداد دستگاه گوارش فوقانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6)] حساسیت به نور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] نفرولیتیازیس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (شیوع ≥3%) عبارتند از سردرد، درد شکم، اسهال، تهوع، استفراغ، عفونت تنفسی، و عفونت تنفسی. عوارض جانبی در کودکان مشابه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AvKARE به شماره 1-855-361-3993 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. کولیت اولسراتیو بزرگسالان در طول توسعه بالینی، 259 بیمار بالغ مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال در 4 کارآزمایی کنترل شده در معرض 6.75 گرم در روز بالسالازید قرار گرفتند. در 4 کارآزمایی بالینی کنترل شده، بیمارانی که دوز بالسالازید 6.75 گرم در روز دریافت می کردند، اغلب عوارض جانبی زیر را گزارش کردند: سردرد (8%)، درد شکم (6%)، اسهال (5%)، تهوع (5%)، استفراغ (4%)، عفونت تنفسی (4%) و آرترالژی (4%). انصراف از درمان به دلیل عوارض جانبی در بین بیمارانی که بالسالازید و دارونما مصرف می کردند قابل مقایسه بود. واکنش های نامطلوب گزارش شده توسط 1% یا بیشتر از بیمارانی که در 4 کارآزمایی فاز 3 به خوبی کنترل شده شرکت کردند، توسط گروه درمان ارائه شده است (جدول 1). با این حال، تعداد بیماران دارونما (35)، برای مقایسه معتبر بسیار کم است. برخی از عوارض جانبی مانند درد شکمی، خستگی و حالت تهوع در زنان بیشتر از مردان گزارش شده است. درد شکم، خونریزی مقعدی و کم خونی می تواند بخشی از تظاهرات بالینی کولیت اولسراتیو باشد. جدول 1: عوارض جانبی که در ≥ 1 درصد از بیماران بزرگسال بالسالازید در کارآزمایی‌های کنترل‌شده رخ می‌دهد* واکنش نامطلوب کپسول بالسالازید 6.75 گرم در روز [N=259] دارونما [N=35] درد شکم اسهال آرترالژی رینیت بی‌خوابی خستگی مفرط دردناک C عفونت دستگاه ادراری میالژی اختلال شبه آنفولانزا خشکی دهان گرفتگی یبوست 16 (6%) 14 (5%) 9 (4%) 6 (2%) 6 (2%) 6 (2%) 5 (2%) 5 (2%) 5 (2%) 4 (2%) 4 (2%) 4 (2%) 3 (1%) 3 (1%) 3 (1%) 3 (1%) 3 (1%) 3 (1%) 1 (3%) 1 (3%) 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% *عوارض جانبی رخ داده در حداقل 1% از بیماران بالسالازید که برای همان رویداد کمتر از دارونما بودند، در جدول گنجانده نشد. کولیت اولسراتیو اطفال در یک کارآزمایی بالینی بر روی 68 بیمار اطفال 5 تا 17 ساله مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال خفیف تا متوسط که 6.75 گرم در روز یا 2.25 گرم در روز بالسالازید دی سدیم به مدت 8 هفته دریافت کردند، اغلب عوارض جانبی گزارش شده عبارت بودند از سردرد (15 درصد) درد شکمی (15 درصد) در ناحیه شکم، درد شکمی به سمت بالا. (12%)، استفراغ (10%)، اسهال (9%)، کولیت اولسراتیو (6%)، نازوفارنژیت (6%) و تب (6%). [به جدول 2 مراجعه کنید] یک بیمار که بالسالازید دی سدیم 6.75 گرم در روز و 3 بیمار که بالسالازید دی سدیم 2.25 گرم در روز دریافت کرده بودند، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. علاوه بر این، 2 بیمار در هر گروه دوز مصرف را به دلیل عدم اثربخشی قطع کردند. عوارض جانبی گزارش شده توسط 3 درصد یا بیشتر از بیماران کودکان در هر دو گروه درمانی در کارآزمایی فاز 3 در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب درمانی اضطراری گزارش‌شده توسط ≥3٪ از بیماران در هر یک از گروه‌های درمانی در یک مطالعه کنترل‌شده روی 68 بیمار اطفال واکنش نامطلوب بالسالازید دی سدیم 6.75 گرم در روز [N=33] 2.25 گرم در روز [N=35] کل [N=35٪] (15% Heada 10) (15%) درد بالای شکم 3 (9%) 6 (17%) 9 (13%) درد شکم 4 (12%) 4 (11%) 8 (12%) استفراغ 1 (3%) 6 (17%) 7 (10%) اسهال 2 (6%) 4 (11%) 6 (9%) کولیت اولسراتیو 2 (6%) 2 (6%) 4 (6%) نازوفارنژیت 3 (9%) 1 (3%) 4 (6%) پیرکسی 0 (0%) 4 (11%) 4 (6%) هماتوچزی 0 (0%) 3 (9%) 3 (4%) 3 (4%) تهوع 0 (0%) 39% (6%) (6%) 3 (4%) خستگی 2 (6%) 1 (3%) 3 (4%) استوماتیت 0 (0%) 2 (6%) 2 (3%) سرفه 0 (0%) 2 (6%) 2 (3%) درد حلق و حلق 2 (6%) 0 (0%) 2 (3%) دیسمنوره 2 (6%) (3%) (0%)

6.2 تجارب پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید بالسالازید، یا سایر محصولاتی که حاوی یا متابولیزه به مسالامین هستند، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. قلبی و عروقی: میوکاردیت، پریکاردیت، واسکولیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] تنفسی: پلورال افیوژن، پنومونی (با و بدون ائوزینوفیلی)، آلوئولیت، پلوریت/پلوریت کلیه: نارسایی کلیه، نفریت بینابینی، نفرولیتیازیس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.8)] تغییر رنگ ادرار در خارج از بدن رخ می دهد که در اثر تماس مسالامین، از جمله متابولیت غیرفعال، با سطوح یا آب تصفیه شده با سفید کننده حاوی هیپوکلریت رخ می دهد. سمیت کبدی، افزایش تست‌های عملکرد کبدی (SGOT/AST، SGPT/ALT، GGT، LDH، آلکالین فسفاتاز، بیلی‌روبین)، زردی، زردی کلستاتیک، سیروز، آسیب سلول‌های کبدی از جمله نکروز کبد و نارسایی کبد، سندرم شبه کاوازاکی از جمله هپاکین دیفوکین: SJS/TEN، DRESS و AGEP [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

نارسایی کلیوی: در بیماران با سابقه بیماری کلیوی با احتیاط از بالسالازید استفاده کنید. (5.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های منتشر شده از متاآنالیزها، مطالعات کوهورت و مجموعه های موردی در مورد استفاده از مسالامین، بخش فعال بالسالازید، در دوران بارداری، به طور قابل اعتمادی ارتباطی با مزالامین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است (به داده ها مراجعه کنید). اثرات نامطلوبی بر پیامدهای مادر و جنین مرتبط با کولیت اولسراتیو در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، پس از تجویز خوراکی بالسالازید دی سدیم در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای 2.4 و 4.7 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و جنین/جنین داده های منتشر شده نشان می دهد که افزایش فعالیت بیماری با خطر ایجاد پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به کولیت اولسراتیو مرتبط است. پیامدهای نامطلوب حاملگی شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، وزن کم هنگام تولد (کمتر از 2500 گرم) نوزادان و نوزادان کوچک برای سن حاملگی در بدو تولد است. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از متاآنالیزها، مطالعات کوهورت و مجموعه‌های موردی در مورد استفاده از مسالامین، بخش فعال بالسالازید، در اوایل بارداری (سه ماهه اول) و در طول بارداری، به طور قابل اعتمادی از ارتباط مسالامین و نقایص اصلی مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین خبر نداده‌اند. هیچ شواهد روشنی مبنی بر اینکه قرار گرفتن در معرض مسالامین در اوایل بارداری با افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده، از جمله ناهنجاری های قلبی مرتبط است، وجود ندارد. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده دارای محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی است که مانع از تفسیر داده‌ها می‌شود، از جمله ناتوانی در کنترل عوامل مخدوش‌کننده، مانند بیماری زمینه‌ای مادر، و استفاده مادر از داروهای همزمان، و اطلاعات از دست رفته در مورد دوز و مدت استفاده برای محصولات مسالامین. مطالعات بازتولید داده‌های حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها پس از تجویز بالسالازید در طول اندام‌زایی در دوزهای خوراکی تا 2 گرم بر کیلوگرم در روز، 2.4 و 4.7 برابر MRHD بر اساس سطح بدن برای موش و خرگوش انجام شد و هیچ اثر نامطلوب رشد جنینی به دلیل بالازالازی دی سدیم را نشان نداد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از ادبیات منتشر شده، وجود مسالامین و متابولیت آن، N استیل-5 آمینوسالیسیلیک اسید را در شیر انسان در مقادیر کم با دوزهای نسبی نوزاد (RID) 0.1٪ یا کمتر برای مسالامین گزارش می دهند (به داده ها مراجعه کنید). گزارش های موردی از اسهال در نوزادانی که با شیر مادر در معرض مسالامین قرار گرفته اند وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر بالسالازید برای نوزاد در دوران شیردهی می شود. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به بالسالازید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از بالسالازید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به مراقب توصیه کنید که نوزادان شیرخوار را از نظر اسهال تحت نظر داشته باشد. داده ها در مطالعات شیردهی منتشر شده، دوزهای مسالامین مادر از فرمول ها و فرآورده های مختلف مزالامین خوراکی و رکتال از 500 میلی گرم تا 4.8 گرم در روز متغیر بود. میانگین غلظت مسالامین در شیر از غیرقابل تشخیص تا 0.5 میلی گرم در لیتر متغیر بود. میانگین غلظت N-استیل-5-آمینو سالیسیلیک اسید در شیر بین 0.2 تا 9.3 میلی گرم در لیتر بود. بر اساس این غلظت‌ها، دوزهای تخمینی روزانه نوزادان برای نوزادانی که فقط با شیر مادر تغذیه می‌شوند، 0 تا 0.075 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (RID 0 تا 0.1 درصد) مسالامین و 0.03 تا 1.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز N-استیل-5-آمینو سالیسیلیک اسید است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی بالسالازید دی سدیم برای درمان کولیت اولسراتیو فعال خفیف تا متوسط ​​در بیماران اطفال و نوجوانان 5 سال تا 17 سال ثابت شده است. استفاده از بالسالازید دی سدیم برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از مطالعات بالینی کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با اطلاعات فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 5 سال تا 17 سال پشتیبانی می شود [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی مراجعه کنید.] (14). بر اساس داده های محدود موجود، دوز را می توان با 6.75 یا 2.25 گرم در روز شروع کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی کپسول بالسالازید دی سدیم در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی بالسالازید دی سدیم تعداد کافی از افراد بالای 65 سال را شامل نمی‌شد تا مشخص شود که آیا آنها نسبت به افراد جوان‌تر پاسخ متفاوتی می‌دهند یا خیر. گزارش‌های حاصل از مطالعات بالینی کنترل‌نشده و سیستم‌های گزارش‌دهی پس از بازاریابی، شیوع بیشتری از دیسکرازی‌های خونی، یعنی نوتروپنی و پان سیتوپنی را در بیماران 65 سال یا بیشتر در مقایسه با بیماران جوان‌تری که محصولات حاوی مزالامین مصرف می‌کنند، نشان می‌دهد. بالسالازید دی سدیم در روده بزرگ به مسالامین تبدیل می شود. در طول درمان با بالسالازید دی سدیم، شمارش کامل سلول‌های خون و تعداد پلاکت‌ها را در بیماران مسن کنترل کنید. به طور کلی، در هنگام تجویز کپسول های بالسالازید دی سدیم، فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی را در بیماران مسن در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)].

8.6 نارسایی کلیوی مسالامین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی بالسالازید دی سدیم که به مسالامین تبدیل می شود ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. ارزیابی عملکرد کلیه در همه بیماران قبل از شروع و به طور دوره ای در حین استفاده از کپسول بالسالازید دی سدیم. بیماران مبتلا به نارسایی شناخته شده کلیوی یا سابقه بیماری کلیوی یا مصرف داروهای نفروتوکسیک را برای کاهش عملکرد کلیه و عوارض جانبی مرتبط با مزالامین تحت نظر بگیرید. در صورت بدتر شدن عملکرد کلیه در حین درمان، کپسول های بالسالازید دی سدیم را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.2)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر بالسالازید دی سدیم دست نخورده به روده بزرگ تحویل داده می شود و در آنجا توسط آزوروداکشن باکتریایی برای آزاد کردن مقادیر هممولی مسالامین، که بخش فعال درمانی مولکول است، و قسمت حامل 4-آمینو بنزوئیل-β-آلانین جدا می شود. بخش حاملی که با جدا شدن بالسالازید دی سدیم آزاد می شود، فقط به مقدار کم جذب می شود و تا حد زیادی بی اثر است. مکانیسم اثر 5-ASA ناشناخته است، اما به نظر می رسد به جای سیستمیک، موضعی در مخاط کولون باشد. تولید مخاطی یا متابولیت های اسید آراشیدونیک، هم از طریق مسیرهای سیکلواکسیژناز، یعنی پروستانوئیدها، و هم از طریق مسیرهای لیپوکسیژناز، یعنی لکوترین ها و اسیدهای هیدروکسی ایکوزاتترانوئیک، در بیماران مبتلا به بیماری التهابی مزمن روده افزایش می یابد، و ممکن است که در بیماری التهابی مزمن روده، التهاب دیمینی راکیک اسید را مخفی کند. روده بزرگ

12.3 فارماکوکینتیک کپسول های بالسالازید دی سدیم حاوی پودری از بالسالازید دی سدیم است که در اسید نامحلول است و برای رساندن به کولون به عنوان پیش داروی دست نخورده طراحی شده است. پس از رسیدن به کولون، آزوردوکتازهای باکتریایی ترکیب را می شکافند تا 5-ASA، بخش فعال درمانی مولکول، و 4-آمینو بنزوئیل-β-آلانین آزاد شود. 5-ASA بیشتر متابولیزه می شود تا Nacetyl-5-aminosalicylic acid (N-Ac-5-ASA)، دومین متابولیت کلیدی تولید شود. جذب فارماکوکینتیک پلاسمایی بالسالازید و متابولیت های کلیدی آن از یک مطالعه متقاطع در داوطلبان سالم در جدول 3 خلاصه شده است. در این مطالعه، یک دوز خوراکی 2.25 گرمی بالسالازید به داوطلبان سالم به عنوان کپسول دست نخورده (3×750 میلی گرم) در شرایط ناشتا، به عنوان کپسول دست نخورده (3×750 میلی گرم) بعد از یک وعده غذایی پرچرب، و بدون کپسول (3×750 میلی گرم) روی سیب به صورت اسپرینسه به داوطلبان داده شد. اثر غذا فارماکوکینتیک پلاسمایی بالسالازید و متابولیت های کلیدی آن از یک مطالعه متقاطع در افراد سالم در جدول 3 خلاصه شده است. در این مطالعه، یک دوز خوراکی 2.25 گرمی بالسالازید به داوطلبان سالم به عنوان کپسول دست نخورده (3×750 میلی گرم) در شرایط ناشتا، به عنوان کپسول دست نخورده (3×750 میلی گرم) بعد از یک وعده غذایی پرچرب، و بدون کپسول (3×750 میلی گرم) روی سیب به صورت اسپرینسه به داوطلبان داده شد. جدول 3: فارماکوکینتیک پلاسما برای بالسالازید و متابولیت های کلیدی (5-ASA و N-Ac-5-ASA) با تجویز بالسالازید پس از یک وعده غذایی ناشتا، یک وعده غذایی پرچرب و مواد دارویی پاشیده شده روی سس سیب (میانگین ± انحراف معیار) ناشتا n = 17 غذای پرچرب C = 17 C (mcg/mL) بالسالازید 0.51 ± 0.32 0.45 ± 0.39 0.21 ± 0.12 5-ASA 0.22 ± 0.12 0.11 ± 0.136 0.29 ± 0.17 ± 0.17 N-Ac-0.8-0.8 ± 0.17 N-Ac-0.8-5 ± 0.534 1.04 ± 0.57 AUC آخرین mcg·hr/mL) بالسالازید 1.35 ± 0.73 1.52 ± 0.48 0.87 ± 0.48 5-ASA 2.59 ± 1.46 2.10 ± 0.20 2.10 ± 2.9 N-Ac-5-ASA 17.8 ± 8.14 17.7 ± 13.7 20.0 ± 11.4 T max (h) بالسالازید 0.8 ± 0.85 1.2 ± 1.11 1.6 ± 0.44 1.6 ± 0.44 ± 0.44 2.3 ± 2.2 ± 8.2 ASA 10.2 8.2 ± 11.4 T max 8.7 ± 1.99 N-Ac-5-ASA 9.9 ± 2.49 20.2 ± 8.94 10.8 ± 5.39 قرار گرفتن در معرض سیستمیک نسبتا کم تحت هر سه تجویز مشاهده شد شرایط (روزه داری، تغذیه با وعده غذایی پرچرب، پاشیده شده روی سس سیب)، که نشان دهنده جذب متغیر، اما حداقلی بالسالازید دی سدیم و متابولیت های آن است. داده‌ها نشان می‌دهند که هر دو Cmax و AUC در آخر پایین‌تر بودند، در حالی که tmax به طور قابل‌توجهی طولانی‌تر بود، تحت تغذیه (وعده غذایی پرچرب) در مقایسه با شرایط ناشتا. علاوه بر این، داده ها نشان می دهد که دوز بالسالازید دی سدیم به صورت اسپری یا کپسول مقادیر پارامترهای متوسط ​​فارماکوکینتیک بسیار متغیر اما نسبتاً مشابهی را ارائه می دهد. نمی توان استنباط کرد که چگونه تفاوت های مواجهه سیستمیک بالسالازید و متابولیت های آن در این مطالعه می تواند اثربخشی بالینی را تحت شرایط دوز مختلف (به عنوان مثال، ناشتا، تغذیه با وعده غذایی پرچرب، یا پاشیده شده روی سس سیب) پیش بینی کند، زیرا اثر بالینی پس از تجویز بالسالازید دی سدیم A عمدتاً ناشی از اثرات موضعی 5-A-5-A بر روی اثرات موضعی 5-A می باشد. مخاط در یک مطالعه جداگانه روی بیماران بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو، که بالسالازید 1.5 گرم دو بار در روز، برای بیش از 1 سال دریافت کردند، قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک، بر اساس مقادیر میانگین AUC، تا 60 برابر بیشتر بود (0.008 میکروگرم).

• ساعت در میلی لیتر تا 0.480 میکروگرم
• hr/mL) در مقایسه با افراد سالمی که همان دوز را دریافت کردند. توزیع اتصال بالسالازید به پروتئین های پلاسمای انسانی ≥99٪ بود. متابولیسم حذف محصولات حاصل از احیای آزوری این ترکیب، 5-ASA و 4-آمینو بنزوئیل-β-آلانین و متابولیت های N-استیله شده آنها در پلاسما، ادرار و مدفوع شناسایی شده است. دفع پس از تجویز تک دوز 2.25 گرم بالسالازید (سه کپسول 750 میلی گرم) در شرایط ناشتا در افراد سالم، میانگین بازیابی ادراری بالسالازید، 5-ASA و N-Ac-5-ASA به ترتیب 0.20، 0.22 درصد و 10.2 درصد بود. در یک مطالعه با دوز چندگانه در افراد سالم که دو کپسول 750 میلی گرمی بالسالازید را دو بار در روز (3 گرم در روز) به مدت 10 روز دریافت کردند، میانگین بازیابی ادراری بالسالازید، 5-ASA و N-Ac-5-ASA به ترتیب 0.1٪، 0٪ و 11.3٪ بود. در طی این مطالعه، آزمودنی ها دوز صبح خود را 0.5 ساعت پس از تغذیه با یک وعده غذایی استاندارد دریافت کردند و افراد دوز عصر خود را 2 ساعت پس از تغذیه با یک وعده غذایی استاندارد دریافت کردند. در یک مطالعه با 10 داوطلب سالم، 65٪ از یک دوز 2.25 گرمی بالسالازید به عنوان 5-ASA، 4-aminobenzoyl-β-آلانین و متابولیت های N-استیله در مدفوع بازیابی شد، در حالی که کمتر از 1٪ از دوز به عنوان ترکیب اصلی بازیابی شد. در مطالعه ای که وضعیت بالسالازید را در بیمارانی که روزانه 3 تا 6 گرم بالسالازید برای بیش از 1 سال مصرف می کردند و در حال بهبودی کولیت اولسراتیو بودند مورد بررسی قرار داد، کمتر از 1٪ از دوز خوراکی به عنوان بالسالازید دست نخورده در ادرار بازیابی شد. کمتر از 4٪ از دوز به عنوان 5-ASA بازیافت شد، در حالی که عملا هیچ 4-aminobenzoyl-β-آلانین در ادرار تشخیص داده نشد. میانگین بازیابی ادراری N-Ac-5-ASA و N-acetyl-4-aminobenzoyl-β-آلانین به ترتیب کمتر از 16٪ و کمتر از 12٪ از دوز بالسالازید را تشکیل می داد. هیچ مطالعه ای برای بهبود مدفوع در این جمعیت انجام نشد. جمعیت اطفال در مطالعات انجام شده روی بیماران اطفال مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال خفیف تا متوسط ​​که سه کپسول 750 میلی گرمی بالسالازید دی سدیم 3 بار در روز (6.75 گرم در روز) به مدت 8 هفته دریافت کردند، همانطور که در بیماران بزرگسال مشاهده شد، در طی 2 هفته به حالت پایدار رسید. به همین ترتیب، فارماکوکینتیک بالسالازید، 5-ASA، و N-Ac-5-ASA با تنوع بسیار زیادی در بین بیماران مشخص شد، که مشابه آن چیزی است که در بیماران بزرگسال مشاهده می شود. به نظر می‌رسد که بخش جانبی دارو، بالسالازید، سینتیک مستقل از دوز (یعنی دوزخطی) در کودکان نشان می‌دهد، و پارامترهای مواجهه سیستمیک (Cmax و AUC 0 تا 8) به صورت تقریباً متناسب با دوز پس از 6.75 گرم در روز در مقابل 2.25 گرم در روز افزایش یافته است. با این حال، قدر مطلق این پارامترهای قرار گرفتن در معرض نسبت به بزرگسالان بیشتر بود. C و AUC مشاهده شده در حداکثر 0 تا 8 بیمار اطفال 26% و 102% بیشتر از موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال در سطح دوز 6.75 گرم در روز بود. در مقابل، پارامترهای مواجهه سیستمیک برای متابولیت‌های فعال، 5-ASA و N-Ac-5-ASA، در بیماران اطفال به روشی کمتر از دوز متناسب پس از دوز 6.75 گرم در روز در مقابل دوز 2.25 گرم در روز افزایش یافت. علاوه بر این، میزان این پارامترهای قرار گرفتن در معرض برای هر دو متابولیت نسبت به بزرگسالان کاهش یافت. برای متابولیت مهم ایمنی از منظر مواجهه سیستمیک، 5-ASA، C و AUC مشاهده شده در بیماران اطفال حداکثر 0 تا 8، 67 درصد و 64 درصد کمتر از موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال در سطح دوز 6.75 گرم در روز بود. به همین ترتیب، برای N-Ac-5-ASA، C و AUC مشاهده شده در بیماران اطفال 68٪ و 55٪ کمتر از حداکثر 0 تا 8 بود که در بیماران بزرگسال در سطح دوز 6.75 گرم در روز مشاهده شد. همه مطالعات فارماکوکینتیک با بالسالازید با تنوع زیاد در غلظت پلاسما در مقایسه با پروفایل های زمانی بالسالازید و متابولیت های آن مشخص می شوند، بنابراین تخمین نیمه عمر این آنالیت ها نامشخص است. مطالعات تداخل دارویی داده‌های آزمایشگاهی در یک مطالعه آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان، بالسالازید و متابولیت‌های آن [5-آمینو سالیسیلیک اسید (5-ASA)، اسید ناستیل-5-آمینو سالیسیلیک (N-Ac-5-ASA)، 4-آمینوبنزوئیل-β-آلانین (4-ABA-4-آمینو آلانین) (N-Ac-4-ABA)] نشان داده نشد که آنزیم های اصلی CYP ارزیابی شده (CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/5) را مهار نمی کند. بنابراین، انتظار نمی رود بالسالازید و متابولیت های آن متابولیسم داروهای دیگر را که سوبستراهای CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 هستند، مهار کنند.

کپسول بالسالازید دی سدیم حاوی پودری از بالسالازید دی سدیم است که در اسید نامحلول است و برای رساندن به روده بزرگ به عنوان پیش داروی دست نخورده طراحی شده است. پس از رسیدن به کولون، آزوردوکتازهای باکتریایی ترکیب را می شکافند تا 5-ASA، بخش فعال درمانی مولکول، و 4-آمینو بنزوئیل-β-آلانین آزاد شود. 5-ASA بیشتر متابولیزه می شود تا Nacetyl-5-aminosalicylic acid (N-Ac-5-ASA)، دومین متابولیت کلیدی تولید شود. جذب فارماکوکینتیک پلاسمایی بالسالازید و متابولیت های کلیدی آن از یک مطالعه متقاطع در داوطلبان سالم در جدول 3 خلاصه شده است. در این مطالعه، یک دوز خوراکی 2.25 گرمی بالسالازید به داوطلبان سالم به عنوان کپسول دست نخورده (3×750 میلی گرم) در شرایط ناشتا، به عنوان کپسول دست نخورده (3×750 میلی گرم) بعد از یک وعده غذایی پرچرب، و بدون کپسول (3×750 میلی گرم) روی سیب به صورت اسپرینسه به داوطلبان داده شد. اثر غذا فارماکوکینتیک پلاسمایی بالسالازید و متابولیت های کلیدی آن از یک مطالعه متقاطع در افراد سالم در جدول 3 خلاصه شده است. در این مطالعه، یک دوز خوراکی 2.25 گرمی بالسالازید به داوطلبان سالم به عنوان کپسول دست نخورده (3×750 میلی گرم) در شرایط ناشتا، به عنوان کپسول دست نخورده (3×750 میلی گرم) بعد از یک وعده غذایی پرچرب، و بدون کپسول (3×750 میلی گرم) روی سیب به صورت اسپرینسه به داوطلبان داده شد. جدول 3: فارماکوکینتیک پلاسما برای بالسالازید و متابولیت های کلیدی (5-ASA و N-Ac-5-ASA) با تجویز بالسالازید پس از یک وعده غذایی ناشتا، یک وعده غذایی پرچرب و مواد دارویی پاشیده شده روی سس سیب (میانگین ± انحراف معیار) ناشتا n = 17 غذای پرچرب C = 17 C (mcg/mL) بالسالازید 0.51 ± 0.32 0.45 ± 0.39 0.21 ± 0.12 5-ASA 0.22 ± 0.12 0.11 ± 0.136 0.29 ± 0.17 ± 0.17 N-Ac-0.8-0.8 ± 0.17 N-Ac-0.8-5 ± 0.534 1.04 ± 0.57 AUC آخرین mcg·hr/mL) بالسالازید 1.35 ± 0.73 1.52 ± 0.48 0.87 ± 0.48 5-ASA 2.59 ± 1.46 2.10 ± 0.20 2.10 ± 2.9 N-Ac-5-ASA 17.8 ± 8.14 17.7 ± 13.7 20.0 ± 11.4 T max (h) بالسالازید 0.8 ± 0.85 1.2 ± 1.11 1.6 ± 0.44 1.6 ± 0.44 ± 0.44 2.3 ± 2.2 ± 8.2 ASA 10.2 8.2 ± 11.4 T max 8.7 ± 1.99 N-Ac-5-ASA 9.9 ± 2.49 20.2 ± 8.94 10.8 ± 5.39 قرار گرفتن در معرض سیستمیک نسبتا کم تحت هر سه تجویز مشاهده شد شرایط (روزه داری، تغذیه با وعده غذایی پرچرب، پاشیده شده روی سس سیب)، که نشان دهنده جذب متغیر، اما حداقلی بالسالازید دی سدیم و متابولیت های آن است. داده‌ها نشان می‌دهند که هر دو Cmax و AUC در آخر پایین‌تر بودند، در حالی که tmax به طور قابل‌توجهی طولانی‌تر بود، تحت تغذیه (وعده غذایی پرچرب) در مقایسه با شرایط ناشتا. علاوه بر این، داده ها نشان می دهد که دوز بالسالازید دی سدیم به صورت اسپری یا کپسول مقادیر پارامترهای متوسط ​​فارماکوکینتیک بسیار متغیر اما نسبتاً مشابهی را ارائه می دهد. نمی توان استنباط کرد که چگونه تفاوت های مواجهه سیستمیک بالسالازید و متابولیت های آن در این مطالعه می تواند اثربخشی بالینی را تحت شرایط دوز مختلف (به عنوان مثال، ناشتا، تغذیه با وعده غذایی پرچرب، یا پاشیده شده روی سس سیب) پیش بینی کند، زیرا اثر بالینی پس از تجویز بالسالازید دی سدیم A عمدتاً ناشی از اثرات موضعی 5-A-5-A بر روی اثرات موضعی 5-A می باشد. مخاط در یک مطالعه جداگانه روی بیماران بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو، که بالسالازید 1.5 گرم دو بار در روز، برای بیش از 1 سال دریافت کردند، قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک، بر اساس مقادیر میانگین AUC، تا 60 برابر بیشتر بود (0.008 میکروگرم).

• ساعت در میلی لیتر تا 0.480 میکروگرم
• hr/mL) when compared to that obtained in healthy subjects who received the same dose. Distribution The binding of balsalazide to human plasma proteins was ≥99%. Elimination Metabolism The products of the azoreduction of this compound, 5-ASA and 4-aminobenzoyl-β-alanine, and their N-acetylated metabolites have been identified in plasma, urine and feces. Excretion Following single-dose administration of 2.25 g balsalazide (three 750 mg capsules) under fasting conditions in healthy subjects, mean urinary recovery of balsalazide, 5-ASA, and N-Ac-5-ASA was 0.20%, 0.22% and 10.2%, respectively. In a multiple-dose study in healthy subjects receiving a balsalazide dose of two 750 mg capsules twice daily (3 g/day) for 10 days, mean urinary recovery of balsalazide, 5-ASA, and N-Ac-5-ASA was 0.1%, 0%, and 11.3%, respectively. During this study, subjects received their morning dose 0.5 hours after being fed a standard meal, and subjects received their evening dose 2 hours after being fed a standard meal. In a study with 10 healthy volunteers, 65% of a single 2.25-gram dose of balsalazide was recovered as 5-ASA, 4-aminobenzoyl-β-alanine, and the N-acetylated metabolites in feces, while <1% of the dose was recovered as parent compound. In a study that examined the disposition of balsalazide in patients who were taking 3 to 6 g of balsalazide daily for more than 1 year and who were in remission from ulcerative colitis, less than 1% of an oral dose was recovered as intact balsalazide in the urine. Less than 4% of the dose was recovered as 5-ASA, while virtually no 4-aminobenzoyl-β-alanine was detected in urine. The mean urinary recovery of N-Ac-5-ASA and N-acetyl-4-aminobenzoyl-β-alanine comprised <16% and <12% of the balsalazide dose, respectively. No fecal recovery studies were performed in this population. Pediatric Population In studies of pediatric patients with mild-to-moderate active ulcerative colitis receiving three 750 mg balsalazide disodium capsules 3 times daily (6.75 g/day) for 8 weeks, steady state was reached within 2 weeks, as observed in adult patients. Likewise, the pharmacokinetics of balsalazide, 5-ASA, and N-Ac-5-ASA were characterized by very large inter-patient variability, which is also similar to that seen in adult patients. The pro-drug moiety, balsalazide, appeared to exhibit dose-independent (i.e., doselinear) kinetics in children, and the systemic exposure parameters (C max and AUC 0 to 8 ) increased in an almost dose-proportional fashion after the 6.75 g/day versus the 2.25 g/day doses. However, the absolute magnitude of these exposure parameters was greater relative to adults. The C and AUC observed in max 0 to 8 pediatric patients were 26% and 102% greater than those observed in adult patients at the 6.75 g/day dosage level. In contrast, the systemic exposure parameters for the active metabolites, 5-ASA and N- Ac-5-ASA, in pediatric patients increased in a less than dose-proportional manner after the 6.75 g/day dose versus the 2.25 g/day dose. Additionally, the magnitude of these exposure parameters was decreased for both metabolites relative to adults. For the metabolite of key safety concern from a systemic exposure perspective, 5-ASA, the C and AUC observed in pediatric patients were max 0 to 8 67% and 64% lower than those observed in adult patients at the 6.75 g/day dosage level. Likewise, for N-Ac-5-ASA, the C and AUC observed in pediatric patients were 68% and 55% lower than max 0 to 8 those observed in adult patients at the 6.75 g/day dosage level. All pharmacokinetic studies with balsalazide are characterized by large variability in the plasma concentration versus time profiles for balsalazide and its metabolites, thus half-life estimates of these analytes are indeterminate. Drug Interaction Studies In Vitro Data In an in vitro study using human liver microsomes, balsalazide and its metabolites [5-aminosalicylic acid (5-ASA), Nacetyl-5-aminosalicylic acid (N-Ac-5-ASA), 4-aminobenzoyl-ß-alanine (4-ABA) and N-acetyl-4-aminobenzoyl-ß-alanine (N-Ac-4-ABA)] were not shown to inhibit the major CYP enzymes evaluated (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/5). Therefore, balsalazide and its metabolites are not expected to inhibit the metabolism of other drugs which are substrates of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5.