Bedaquiline Fumarate

SIRTURO را با درمان با مشاهده مستقیم (DOT) تجویز کنید. (2.1) بر لزوم رعایت دوره کامل درمان تاکید کنید. (2.1) قبل از تجویز، ECG، آنزیم های کبدی و الکترولیت ها را دریافت کنید. در صورت امکان اطلاعات حساسیت را برای رژیم پس زمینه در برابر مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایزوله به دست آورید. (2.2) فقط از SIRTURO در ترکیب با حداقل 3 داروی دیگر استفاده کنید که ایزوله سل بیمار در شرایط آزمایشگاهی به آنها حساس است. اگر نتایج آزمایش آزمایشگاهی در دسترس نباشد، می توان SIRTURO را در ترکیب با حداقل 4 داروی دیگر که ایزوله سل بیمار به آنها حساس است شروع کرد. (2.1) دوز توصیه شده در بیماران بالغ: 400 میلی گرم (4 قرص از 100 میلی گرم یا 20 قرص از 20 میلی گرم) یک بار در روز به مدت 2 هفته و سپس 200 میلی گرم (2 قرص از 100 میلی گرم یا 10 قرص از 20 میلی گرم) 3 بار در هفته (با حداقل 48 ساعت بین دوزها) به مدت 22 هفته. (2.3) دوز توصیه شده در بیماران اطفال (2 سال به بالا و با وزن حداقل 8 کیلوگرم) بر اساس وزن بدن است. ( 2.4 ) قرص SIRTURO را با غذا مصرف کنید. (2.6) اطلاعات کامل نسخه را برای روش های مختلف تجویز قرص SIRTURO 20 میلی گرم و تجویز قرص 100 میلی گرمی مشاهده کنید.

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم SIRTURO را با درمان با مشاهده مستقیم (DOT) تجویز کنید. فقط از SIRTURO در ترکیب با حداقل سه داروی دیگر استفاده کنید که ایزوله سل بیمار در شرایط آزمایشگاهی به آنها حساس است. اگر نتایج آزمایش آزمایشگاهی در دسترس نباشد، درمان SIRTURO ممکن است در ترکیب با حداقل چهار داروی دیگر که ایزوله سل بیمار احتمالاً به آنها حساس است آغاز شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز داروهای مورد استفاده در ترکیب با SIRTURO مراجعه کنید. SIRTURO (20 میلی گرم و 100 میلی گرم) باید با غذا مصرف شود. SIRTURO 20 میلی گرم، قرص هایی با امتیاز عملکردی هستند که می توانند در خطوط نمره گذاری شده به دو نیمه مساوی 10 میلی گرمی تقسیم شوند تا دوزهای کمتر از 20 میلی گرم را ارائه کنند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. به عنوان روش جایگزین تجویز، قرص‌های SIRTURO 20 میلی‌گرمی را می‌توان در آب پراکنده کرد و آن را در آب تجویز یا پراکنده کرد و بیشتر با یک نوشیدنی یا غذای نرم مخلوط کرد، یا خرد کرد و با غذای نرم مخلوط کرد، یا از طریق لوله تغذیه تجویز کرد. بر لزوم رعایت دوره کامل درمان تاکید کنید.

2.2 آزمایشات لازم قبل از تجویز قبل از درمان با SIRTURO، موارد زیر را به دست آورید: اطلاعات حساسیت برای رژیم پس زمینه در برابر M. در صورت امکان سل را ایزوله کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید] ECG [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] غلظت پتاسیم، کلسیم و منیزیم سرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] آنزیم های کبدی [به توصیه های توصیه شده 2 و 4 مراجعه کنید. مقدار مصرف در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده از SIRTURO در بیماران بزرگسال عبارت است از: جدول 1: دوز توصیه شده SIRTURO در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده هفته های 1 و 2 هفته های 3 تا 24 حداقل 48 ساعت بین دوزهای 400 میلی گرم (4 قرص از 100 میلی گرم یا 20 از قرص های 20 میلی گرمی) خوراکی 200 میلی گرم یک بار در روز 200 میلی گرم از 20 قرص OR 20 یا 20 میلی گرم از 10 قرص سه بار در هفته دوز توصیه شده در بیماران اطفال در جدول 2 در زیر توضیح داده شده است [دوز و نحوه تجویز را ببینید (2.4) ]. قرص SIRTURO را با غذا مصرف کنید. کل مدت درمان با SIRTURO در بزرگسالان 24 هفته است. هنگامی که درمان با SIRTURO بیش از 24 هفته ضروری در نظر گرفته شود، ممکن است درمان با دوز 200 میلی گرم سه بار در هفته ادامه یابد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

2.4 دوز توصیه شده در بیماران اطفال (2 سال به بالا و با وزن حداقل 8 کیلوگرم) دوز توصیه شده SIRTURO در بیماران کودکان (2 سال به بالا و با وزن حداقل 8 کیلوگرم) بر اساس وزن بدن است و در جدول 2 نشان داده شده است: جدول 2: دوز توصیه شده SIRTURO در بیماران اطفال (2 سال و بالاتر با وزن حداقل 8 کیلوگرم) وزن بدن دوز توصیه شده هفته های 1 و 2 هفته های 3 تا 24 حداقل 48 ساعت بین دوزهای 8 کیلوگرم تا کمتر از 10 کیلوگرم 80 میلی گرم (4 از 20 میلی گرم قرص 4 میلی گرم در روز) خوراکی سه بار در هفته 10 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم 120 میلی گرم (6 قرص از 20 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز 60 میلی گرم (3 قرص از 20 میلی گرم) خوراکی سه بار در هفته 15 کیلوگرم تا کمتر از 30 کیلوگرم 200 میلی گرم (2 قرص از 100 میلی گرم یا 10 قرص از 20 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز 100 میلی گرم (1 قرص از 100 میلی گرم یا 5 از قرص 20 میلی گرم یا 5 بار از 20 میلی گرم 4 بار در هفته یا 3 بار بیشتر از 30 میلی گرم در هفته). (4 قرص از 100 میلی گرم یا 20 قرص از 20 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز 200 میلی گرم (2 قرص از 100 میلی گرم یا 10 قرص از قرص های 20 میلی گرمی) به صورت خوراکی سه بار در هفته قرص SIRTURO را همراه با غذا مصرف کنید. کل مدت درمان با SIRTURO 24 هفته است. هنگامی که درمان با SIRTURO بیش از 24 هفته در بیماران 16 سال و بالاتر و وزن حداقل 30 کیلوگرم ضروری در نظر گرفته شود، ممکن است درمان با دوز 200 میلی گرم سه بار در هفته ادامه یابد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

2.5 دوز فراموش شده اگر یک دوز در طول 2 هفته اول درمان فراموش شد، دوز فراموش شده را تجویز نکنید (دوز را نادیده بگیرید و سپس رژیم دوز روزانه را ادامه دهید). از هفته 3 به بعد، در صورت فراموشی یک نوبت، دوز فراموش شده را در اسرع وقت تجویز کنید و سپس رژیم دوز 3 بار در هفته را از سر بگیرید. دوز کل SIRTURO در طول یک دوره 7 روزه نباید از دوز هفتگی توصیه شده تجاوز کند (با حداقل 24 ساعت بین هر مصرف).

2.6 روش مصرف یک روش تجویز قرص SIRTURO 100 mg و چهار روش مختلف تجویز قرص SIRTURO 20 mg به شرح زیر وجود دارد که هر کدام باید با غذا مصرف شود: برای قرص SIRTURO 100 mg، قرص را کامل با آب مصرف کنید. همراه غذا مصرف کنید. برای قرص SIRTURO 20 میلی گرم، چهار روش مختلف تجویز در زیر ذکر شده است. برای هر روش تجویز، SIRTURO باید همراه با غذا علاوه بر هر غذا یا نوشیدنی نرمی که برای تجویز SIRTURO با روش‌های مختلف برای بیمارانی که نمی‌توانند قرص‌های SIRTURO 20 میلی‌گرمی دست نخورده را قورت دهند، مصرف شود. روش های تجویز قرص SIRTURO 20 میلی گرم تجویز قرص 20 میلی گرمی به بیمارانی که می توانند قرص های دست نخورده را ببلعند: قرص SIRTURO 20 میلی گرمی را به طور کامل یا به نصف در امتداد خط امتیاز عملکردی به دو نیمه مساوی 10 میلی گرمی مصرف کنید. قرص SIRTURO 20 میلی گرمی را با آب مصرف کنید. همراه غذا مصرف کنید. تجویز قرص های 20 میلی گرمی برای بیمارانی که نمی توانند قرص های دست نخورده را ببلعند: پراکنده در آب و مخلوط با نوشیدنی یا غذای نرم برای بیمارانی که در بلعیدن قرص های دست نخورده مشکل دارند، قرص SIRTURO 20 میلی گرمی را می توان قبل از تجویز با غذا در آب پراکنده کرد. در صورت نیاز برای کمک به مصرف، مخلوط پراکنده شده در آب را می توان بیشتر با یک نوشیدنی (مانند آب، محصولات شیر، آب سیب، آب پرتقال، آب زغال اخته یا نوشیدنی گازدار) یا غذای نرم (مانند ماست، سس سیب، موز له شده یا فرنی) به شرح زیر مخلوط کرد: آب) در یک فنجان نوشیدنی. محتویات فنجان را به خوبی مخلوط کنید تا قرص ها کاملاً پراکنده شوند و سپس محتویات فنجان را بلافاصله با غذا به صورت خوراکی مصرف کنید. در صورت نیاز برای کمک به مصرف خوراکی، مخلوط پراکنده شده در آب را می توان بیشتر با حداقل 5 میلی لیتر نوشیدنی یا 1 قاشق چایخوری غذای نرم مخلوط کرد و بلافاصله محتویات فنجان را به صورت خوراکی مصرف کرد. اگر دوز کل به بیش از 5 قرص نیاز دارد، مراحل آماده سازی فوق را با تعداد مناسب قرص اضافی تا رسیدن به دوز مورد نظر تکرار کنید. اطمینان حاصل کنید که هیچ اثر قرصی در فنجان باقی نمانده است، با نوشیدنی بشویید یا غذای نرم بیشتری اضافه کنید و بلافاصله محتویات فنجان را به صورت خوراکی مصرف کنید. علاوه بر هر نوشیدنی یا غذای نرمی که برای کمک به مصرف استفاده می شود، همراه غذا مصرف شود. قرص سیرتورو 20 میلی گرمی له شده و مخلوط شده با غذای نرم را می توان بلافاصله قبل از مصرف خرد کرده و با غذای نرم (مانند ماست، سس سیب، موز له شده یا فرنی) مخلوط کرده و به صورت خوراکی مصرف کرد. برای اطمینان از اینکه بقایای قرص در ظرف باقی نمی ماند، غذای نرم بیشتری اضافه کنید و بلافاصله محتویات آن را مصرف کنید. علاوه بر هر نوشیدنی یا غذای نرمی که برای کمک به مصرف استفاده می شود، همراه غذا مصرف شود. تجویز از طریق لوله تغذیه قرص SIRTURO 20 میلی گرمی را می توان از طریق یک لوله تغذیه (8 فرانسوی یا بیشتر) به شرح زیر تجویز کرد: 5 قرص یا کمتر را در 50 میلی لیتر آب غیر گازدار پخش کنید و خوب مخلوط کنید. مخلوط باید سفید تا تقریباً سفید با ذرات قابل مشاهده باشد. بلافاصله از طریق لوله تغذیه تزریق شود. این کار را با قرص های اضافی تا رسیدن به دوز مورد نظر تکرار کنید. با 25 میلی لیتر آب اضافی بشویید و بشویید تا مطمئن شوید که هیچ باقیمانده قرص در مواد مورد استفاده برای آماده سازی یا لوله تغذیه باقی نمی ماند. همراه با غذا تجویز شود.

5 هشدارها و احتیاط ها عدم تعادل مرگ و میر در کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به سل ریوی تحت درمان با SIRTURO به دلیل مقاومت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس به حداقل ریفامپین مشاهده شد. (5.2) سمیت کبدی ممکن است با استفاده از SIRTURO رخ دهد. آزمایشات آزمایشگاهی مرتبط با کبد را کنترل کنید. در صورت مشاهده شواهدی از آسیب کبدی، SIRTURO را قطع کنید. (5.4)

5.1 طولانی شدن QTc SIRTURO فاصله QTc را طولانی می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. استفاده با داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند ممکن است باعث طولانی شدن QTc افزایشی شود [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. در مطالعه 4، جایی که SIRTURO با داروهای افزایش دهنده QTc کلوفازیمین و لووفلوکساسین تجویز شد، 5٪ از بیماران در گروه درمان 40 هفته ای SIRTURO QTc ≥500 ms را تجربه کردند و 43٪ از بیماران افزایش QTc ≥60 میلی ثانیه را بیش از خط پایه تجربه کردند. از بیماران تحت درمان با کلوفازیمین و لووفلوکساسین در گروه کنترل 40 هفته ای، 7 درصد از بیماران QTc ≥500 ms و 39 درصد افزایش QTc ≥60 میلی ثانیه را نسبت به سطح پایه تجربه کردند. قبل از شروع درمان، 2 هفته پس از شروع، در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است و در زمان حداکثر افزایش فاصله QTc از داروهای طولانی کننده QTc که همزمان تجویز می شوند (در صورت لزوم) ECG دریافت کنید. الکترولیت ها را در ابتدا و در طول درمان دریافت کنید و الکترولیت ها را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است اصلاح کنید. موارد زیر ممکن است خطر طولانی شدن QTc را در هنگام مصرف SIRTURO افزایش دهد: استفاده با سایر داروهای طولانی کننده QTc سابقه Torsade de Pointes سابقه سندرم مادرزادی QTc طولانی سابقه کم کاری تیروئید یا ادامه دار سابقه برادی آریتمی یا در حال انجام سابقه نارسایی قلبی جبران نشده کلسیم، منیزیم، یا پتاسیم سرم در صورتی که سطح STU در بیماران کمتر از حد طبیعی باشد. آریتمی بطنی مهم از نظر بالینی فاصله QTc بیشتر از 500 میلی ثانیه (با تکرار ECG تأیید می شود) اگر سنکوپ رخ داد، ECG را برای تشخیص طولانی شدن QTc دریافت کنید.

5.2 عدم تعادل مرگ و میر در کارآزمایی های بالینی خطر افزایش مرگ در گروه درمان SIRTURO (9/79، 11.4٪) در مقایسه با گروه درمان با دارونما (2/81، 2.5٪) در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان (مطالعه 1؛ بر اساس پنجره بازدید 120 هفته ای) مشاهده شد. یک مورد مرگ در طی 24 هفته تجویز SIRTURO رخ داد. عدم تعادل در مرگ و میر غیر قابل توضیح است. هیچ الگوی قابل تشخیصی بین مرگ و تبدیل کشت خلط، عود، حساسیت به سایر داروهای مورد استفاده برای درمان سل، وضعیت HIV یا شدت بیماری مشاهده نشد. در یک کارآزمایی کنترل شده فعال بعدی در بزرگسالان (مطالعه 4)، مرگ و میر در هفته 132 در 11/211 (5.2%) بیمار در گروه درمان 40 هفته ای SIRTURO، 8/202 (4%) بیمار در گروه درمان با کنترل فعال شامل چهار نفر از 29 بیمار که در 24/29 بیمار به عنوان بخشی از درمان SIRTURO، و 3 نفر در 1/4 بیمار SIRTURO دریافت کردند، رخ داد. گروه درمانی 28 هفته ای SIRTURO [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.3 خطر ایجاد مقاومت به Bedaquiline پتانسیل ایجاد مقاومت به bedaquiline در M. tuberculosis وجود دارد [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید]. Bedaquiline فقط باید در یک رژیم ترکیبی مناسب برای درمان سل ریوی ناشی از M استفاده شود. سل مقاوم به حداقل ریفامپین و ایزونیازید، برای کاهش خطر ایجاد مقاومت به بداکیلین [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)].

5.4 سمیت کبدی در کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی مرتبط با کبد در بزرگسالان با استفاده از SIRTURO به همراه سایر داروهای مورد استفاده برای درمان سل در مقایسه با سایر داروهای مورد استفاده برای درمان سل بدون افزودن SIRTURO گزارش شده است. در حین استفاده از SIRTURO از مصرف الکل و سایر داروهای کبدی باید خودداری شود، به ویژه در بیمارانی که عملکرد کبدی آنها ضعیف است. عوارض جانبی مرتبط با کبد نیز در بیماران اطفال 5 ساله و بالاتر گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علائم (مانند خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، ادرار تیره، حساسیت کبد و هپاتومگالی) و آزمایشات آزمایشگاهی (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را در ابتدا، ماهانه در طول درمان و در صورت نیاز کنترل کنید. هپاتیت ویروسی را آزمایش کنید و در صورت مشاهده شواهد جدید یا بدتر شدن اختلال عملکرد کبد، سایر داروهای هپاتوتوکسیک را قطع کنید. SIRTURO را متوقف کنید اگر: افزایش ترانس آمینازها با افزایش بیلی روبین کل بیشتر از دو برابر حد بالایی ترانس آمینازهای طبیعی همراه است. القا کننده CYP3A4 قرار گرفتن در معرض سیستمیک بداکیلین را کاهش می دهد و ممکن است اثر درمانی SIRTURO را کاهش دهد. از مصرف همزمان SIRTURO با القاء کننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی، مانند افاویرنز و ریفامایسین (مانند ریفامپین، ریفاپنتین و ریفابوتین) خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های CYP3A4 مصرف همزمان SIRTURO با مهارکننده‌های CYP3A4 قرار گرفتن در معرض سیستمیک بداکیلین را افزایش می‌دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. هنگامی که SIRTURO با مهارکننده های CYP3A4 تجویز می شود، ایمنی بیمار (به عنوان مثال، عملکرد کبد) را به دقت کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: طولانی شدن QTc [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2)] عدم تعادل مرگ و میر در آزمایشات بالینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 10% یا بیشتر بیماران بزرگسال تحت درمان با SIRTURO در مطالعه 1، حالت تهوع بود، آرترالژی، سردرد، هموپتیزی و درد قفسه سینه. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 10٪ یا بیشتر بیماران بالغ تحت درمان با SIRTURO (بازوی 40 هفته ای) در مطالعه 4، طولانی شدن QTc، تهوع، استفراغ، آرترالژی، افزایش ترانس آمینازها، درد شکم، خارش، سرگیجه، سردرد، خشکی پوست، درد قفسه سینه، و راپالنی بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 10٪ یا بیشتر از بیماران اطفال (12 سال تا کمتر از 18 سال) تحت درمان با SIRTURO، آرترالژی، تهوع و درد شکم بود. (6.1) شایع ترین واکنش جانبی گزارش شده در 10٪ یا بیشتر از بیماران اطفال (5 سال تا کمتر از 12 سال) تحت درمان با SIRTURO افزایش آنزیم های کبدی بود. (6.1) شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده در 10٪ یا بیشتر از بیماران اطفال (2 سال تا کمتر از 5 سال) که با SIRTURO درمان شده بودند، استفراغ بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Janssen Therapeutics، Division of Janssen Products، LP به شماره 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل بالینی نباشد. برای عوارض جانبی مربوطه به اطلاعات تجویز داروهای مورد استفاده در ترکیب با SIRTURO مراجعه کنید. تجربه مطالعات بالینی در بزرگسالان واکنش‌های جانبی برای SIRTURO از داده‌های ایمنی 335 بیمار که SIRTURO را برای هشت هفته (مطالعه 2) و 24 هفته (مطالعات 1 و 3) و 354 بیمار که SIRTURO به مدت 40 هفته یا 28 هفته (مطالعه 4) دریافت کردند، شناسایی شد. در این مطالعات، بیماران SIRTURO را همراه با سایر داروهای ضد مایکوباکتری دریافت کردند. مطالعات 1 و 2، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به سل ریوی به تازگی تشخیص داده شده به دلیل مقاوم بودن M. tuberculosis به حداقل ریفامپین و ایزونیازید انجام شد. مطالعه 3 یک مطالعه غیرمقایسه‌ای با برچسب باز با SIRTURO بود که به عنوان بخشی از یک رژیم درمانی فردی در بیماران مبتلا به سل ریوی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند، به دلیل مقاوم بودن M. tuberculosis به حداقل ریفامپین و ایزونیازید، از جمله بیمارانی که به داروهای تزریقی خط دوم و/یا فلوروکینولون‌ها مقاوم بودند، انجام شد. در مطالعه 1، 35٪ سیاه پوست، 17٪ اسپانیایی، 13٪ سفید، 9٪ آسیایی، و 26٪ از نژاد دیگری بودند. هشت نفر از 79 (10%) بیمار در گروه SIRTURO و 16 نفر از 81 (20%) بیمار در گروه درمان با دارونما آلوده به HIV بودند. هفت (8.9%) بیمار تحت درمان با SIRTURO و شش (7.4%) بیماران تحت درمان با دارونما مطالعه 1 را به دلیل یک واکنش جانبی متوقف کردند. مطالعه 4 یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی و کنترل شده فعال در بیماران مبتلا به سل ریوی ناشی از M. tuberculosis مقاوم به حداقل ریفامپین بود که یک بازوی 40 هفته ای SIRTURO را در ترکیب با سایر داروهای ضد مایکوباکتری خوراکی در مقایسه با یک بازوی کنترلی فعال 40 هفته ای که شامل یک بازوی کنترلی فعال ترکیبی یا یک داروی دیگر بود، ارزیابی کرد. داروهای ضد قارچ یک بازوی 28 هفته ای شامل SIRTURO، یک داروی تزریقی و سایر داروهای ضد مایکوباکتری نیز در کارآزمایی مورد ارزیابی قرار گرفت، اما به دلیل تغییر در استاندارد مراقبت، استخدام زودهنگام متوقف شد. در جمعیت تحت درمان در دو بازوی 40 هفته ای (N=413)، میانگین سنی 32.8 سال، 61% مرد، 46% آسیایی، 36% سیاه پوست، 18% سفید پوست و 16% آلوده به HIV بود. عوارض جانبی رایج جدول 3 منتخبی از واکنش‌های جانبی را نشان می‌دهد که بیشتر در بازوی SIRTURO نسبت به بازوی دارونما در مطالعه 1 رخ داده‌اند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش شده در 10٪ یا بیشتر بیمارانی که با SIRTURO درمان شده‌اند و بیشتر از بازوی دارونما رخ داده‌اند، تهوع، آرترالژی، سردرد، درد هموپتی و هموپتی بود. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب را از مطالعه 1 انتخاب کنید که در طول درمان با SIRTURO بیشتر از دارونما رخ داده است. (28) 10 (12) هموپتیزی 14 (18) 9 (11) درد قفسه سینه 9 (11) 6 (7) بی اشتهایی 7 (9) 3 (4) ترانس آمینازها افزایش اصطلاحات نشان داده شده توسط «ترانس آمینازها افزایش یافت» شامل افزایش ترانس آمینازها، افزایش AST، افزایش ALT، افزایش آنزیم کبدی و عملکرد غیرطبیعی کبدی بود. 7 (9) 1 (1) راش 6 (8) 3 (4) آمیلاز خون 2 (3) 1 (1) افزایش یافت هیچ واکنش جانبی منحصر به فرد دیگری از مطالعه کنترل نشده 3 شناسایی نشد. افزایش ترانس آمیناز در هر دو مطالعه 1 و 2، افزایش ترانس آمیناز حداقل 3 برابر حد بالای نرمال در گروه درمان SIRTURO (11/102 [10.8٪] در مقابل 6/105 [5.7٪]) بیشتر از گروه درمان با دارونما ایجاد شد. در مطالعه 3، 22/230 (9.6%) بیمار آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیشتر یا برابر با 3 برابر حد بالای نرمال در طول دوره کلی درمان داشتند. در مطالعه 4 در طول مرحله درمان، افزایش ترانس آمیناز حداقل 3 برابر حد بالای نرمال در 45/211 (21%) در گروه درمان 40 هفته ای SIRTURO، 45/202 (22%) در گروه مقایسه کننده فعال 40 هفته، و 23/143 (23-16٪ STURO) در گروه STURO هفته ای 23. جدول 4 واکنش های جانبی منتخبی را نشان می دهد که در 5٪ یا بیشتر از بیمارانی که SIRTURO در ترکیب با سایر داروهای ضد قارچی در بازوی 40 هفته ای SIRTURO در مطالعه 4 دریافت می کنند، رخ می دهد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 10٪ یا بیشتر بیماران در بازوی 40 هفته ای SIRTURO عبارت بودند از: طولانی شدن QTc، تهوع، استفراغ، آرترالژی، افزایش ترانس آمینازها، درد شکم، خارش، سرگیجه، سردرد، درد قفسه سینه، بثورات پوستی، بی خوابی، خشکی پوست و ضربان قلب. جدول 4: انتخاب واکنش‌های نامطلوب در 5 درصد یا بیشتر از بیمارانی که رژیم 40 هفته‌ای SIRTURO را دریافت می‌کنند در مطالعه 4 واکنش‌های نامطلوب SIRTURO هفته‌ای 40، بداکیلین، لووفلوکساسین، کلوفازیمین، اتامبوتول و پیرازین آمید در هفته اول با مکمل‌های 1 آمی‌آزی‌دوز بالا می‌آیند. (فاز فشرده). N=211 n (%) کنترل فعال درمان 40 هفته ای موکسی فلوکساسین یا لووفلوکساسین، کلوفازیمین، اتامبوتول، پیرازینامید، تکمیل شده توسط کانامایسین تزریقی، ایزونیازید با دوز بالا و پروتیونامید در 16 هفته اول (فاز فشرده). مطالعه 4 برای ارزیابی مقایسه معنی دار بروز عوارض جانبی در گروه درمانی SIRTURO و کنترل فعال طراحی نشده بود. N=202 n (%) طولانی شدن QTc 128 (61) 113 (56) تهوع 114 (54) 126 (62) استفراغ 112 (53) 125 (62) آرترالژی 93 (44) 67 (33) ترانس آمینازها افزایش یافته است "ASTTam افزایش یافته" آنزیم کبدی افزایش یافت، عملکرد کبدی غیرطبیعی، هیپرترانس آمینازمی و ترانس آمینازها افزایش یافت. 63 (30) 59 (29) درد شکم اصطلاحاتی که با "درد شکمی" نشان داده می شوند شامل درد شکم، درد شکم در قسمت بالایی، درد شکم در پایین و حساسیت شکمی است. 60 (28) 48 (24) خارش اصطلاحات نشان داده شده با "خارش" شامل خارش، خارش عمومی، و خارش راش بود. 58 (27) 44 (22) سرگیجه 37 (18) 42 (21) سردرد 36 (17) 36 (18) درد قفسه سینه 33 (16) 24 (12) راش اصطلاحات نشان داده شده توسط "بثورات" شامل راش، راش پاپولار و راش ماکولوپاپولار بود. 30 (14) 17 (8) بی خوابی 30 (14) 19 (9) خشکی پوست 25 (12) 16 (8) تپش قلب 21 (10) 13 (6) میالژی 19 (9) 6 (3) پارستزی 16 (8) 8 (4) 112 (8-6 هفته) اسهال بازوی حاوی SIRTURO (N=143)، که در آن از SIRTURO همراه با سایر داروهای ضد مایکوباکتریال استفاده شد، شایع ترین عوارض جانبی منتخب (بیشتر از 10٪) طولانی شدن QTc (56٪)، آرترالژی (55٪)، تهوع بود. (43%)، استفراغ (29%)، خارش (25%)، افزایش ترانس آمینازها (21%)، سرگیجه (21%)، درد قفسه سینه (17%)، درد شکم (17%)، سردرد (16%)، بثورات پوستی (12%) و هموپتیزی (11%). عدم تعادل مرگ و میر در مطالعات بالینی در مطالعه 1، خطر مرگ و میر افزایش یافته از نظر آماری معنی داری در هفته 120 در گروه درمان SIRTURO در مقایسه با گروه درمان با دارونما وجود داشت (9/79 (11.4%) در مقابل 2/81 (2.5%)، p-value=0.03، فاصله دقیق 1.8% 1.1% اختلاف]. پنج مورد از 9 مرگ SIRTURO و 2 مرگ با دارونما مربوط به سل بودند. یک مورد مرگ در طول دوره درمان 24 هفته ای SIRTURO رخ داد. میانگین زمان مرگ برای هشت بیمار باقیمانده در گروه درمان SIRTURO 329 روز پس از آخرین مصرف SIRTURO بود. عدم تعادل در مرگ و میر غیر قابل توضیح است. هیچ الگوی قابل تشخیصی بین مرگ و تبدیل خلط، عود، حساسیت به سایر داروهای مورد استفاده برای درمان سل، وضعیت HIV و شدت بیماری مشاهده نشد. در مطالعه بدون برچسب 3، 16/233 (6.9٪) از بیماران فوت کردند. شایع ترین علت مرگ همانطور که توسط محقق گزارش شد سل (نه بیمار) بود. در مطالعه 4، بیمارانی که در ابتدا به رژیم‌های غیر حاوی SIRTURO اختصاص داده شده بودند، می‌توانستند SIRTURO را به عنوان نجات در زمانی که درمان اصلی تحمل نمی‌شد یا بی‌اثر بود، دریافت کنند. در هفته 132، مرگ و میر در 11/211 (5.2٪) بیمار در بازوی 40 هفته ای SIRTURO در مقابل 8/202 (4.0٪) بیمار در گروه کنترل فعال 40 هفته ای مشاهده شد. برای بازوی 40 هفته ای SIRTURO، شایع ترین علت مرگ مربوط به سل (پنج بیمار) بود. در بازوی کنترل فعال 40 هفته ای، که شامل 4 بیمار از 29 بیمار بود که SIRTURO را به عنوان بخشی از درمان نجات دریافت کردند، شایع ترین علت مرگ مربوط به بیماری تنفسی بود (به عنوان مثال، سل، پنومونی لوبار، دیسترس تنفسی در یک بیمار HIV مثبت). تفاوت تعدیل شده در نسبت عوارض جانبی کشنده بین بازوی 40 هفته ای SIRTURO و بازوی کنترل فعال 40 هفته ای 1.2٪ [95٪ CI (2.8-٪؛ 5.2٪)] بود. در بازوی 28 هفته ای SIRTURO در هفته 132، 2/143 (1.4٪) از بیماران فوت کردند. یکی از این دو مرگ نیز مربوط به سل بود. مرگ و میر کلی برای بیماران تحت درمان با SIRTURO 17/383 (4.4٪) بود. تجربه مطالعات بالینی در بیماران اطفال ارزیابی ایمنی SIRTURO در بیماران اطفال بر اساس داده های 45 بیمار اطفال در یک کارآزمایی در حال انجام، تک دستی، برچسب باز و چند کوهورتی است. بیماران اطفال (12 سال تا کمتر از 18 سال) اولین گروه برای ثبت نام بیماران 12 سال تا کمتر از 18 سال (پانزده بیمار 14 سال تا کمتر از 18 سال ثبت نام کردند) با سل ریوی تایید شده یا احتمالی ناشی از M طراحی شده است. مقاوم در برابر سل به حداقل ریفامپین که SIRTURO (400 میلی گرم یک بار در روز برای 2 هفته اول و 200 میلی گرم 3 بار در هفته برای 22 هفته بعد) همراه با یک رژیم پس زمینه دریافت کرده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی در 15/6 (40%) بیماران آرترالژی، 15/2 (13%) بیماران تهوع و در 15/2 (13%) از بیماران درد شکم بود. در میان 15 بیمار، هیچ مرگی در طول مطالعه گزارش نشد (تحلیل هفته 120). ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده با افراد بالغ قابل مقایسه بود. بیماران اطفال (5 سال تا کمتر از 12 سال) گروه دوم برای ثبت نام بیماران 5 سال تا کمتر از 12 سال (پانزده بیمار 5 ساله تا کمتر از 11 سال ثبت نام کردند) با سل ریوی تایید شده یا احتمالی ناشی از M طراحی شده است. مقاوم در برابر سل به حداقل ریفامپین که SIRTURO (200 میلی گرم یک بار در روز برای 2 هفته اول و 100 میلی گرم 3 بار در هفته برای 22 هفته بعد) همراه با یک رژیم پس زمینه دریافت کرده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی مربوط به افزایش آنزیم های کبدی (5/15، 33%) بود و منجر به قطع SIRTURO در سه بیمار شد. افزایش در آنزیم های کبدی با قطع SIRTURO و برخی از داروهای رژیم پس زمینه برگشت پذیر بود. در میان این 15 بیمار کودک، هیچ مرگی در طول مطالعه گزارش نشد (تحلیل هفته 120). بیماران اطفال (2 سال تا کمتر از 5 سال) گروه سوم 15 بیمار 2 سال تا کمتر از 5 سال مبتلا به سل ریوی تایید شده یا احتمالی ناشی از M را وارد مطالعه کردند. سل مقاوم به حداقل ریفامپین که SIRTURO (80 تا 120 میلی گرم یک بار در روز برای 2 هفته اول و 40 تا 60 میلی گرم 3 بار در هفته برای 22 هفته بعد بر اساس وزن) همراه با یک رژیم پس زمینه دریافت کرده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. شایعترین عارضه جانبی استفراغ در 3/15 (20%) بیماران بود. در میان این 15 بیمار کودک، هیچ مرگی در طول درمان با SIRTURO گزارش نشد (تحلیل هفته 24).

شیردهی: تغذیه با شیر مادر توصیه نمی شود مگر اینکه شیر خشک برای نوزاد در دسترس نباشد. اگر نوزاد از طریق شیر مادر در معرض بداکیلین قرار گرفت، علائم عوارض جانبی مربوط به بداکیلین مانند سمیت کبدی را تحت نظر بگیرید. (6، 8.2) اطفال: ایمنی و اثربخشی SIRTURO در بیماران کودکان کمتر از 2 سال و/یا با وزن کمتر از 8 کیلوگرم ثابت نشده است. (8.4) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی با احتیاط و فقط زمانی استفاده شود که فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوارض جانبی مربوط به SIRTURO را پایش کنید. (8.6) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی با احتیاط مصرف شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از ادبیات منتشر شده در مورد استفاده از SIRTURO در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطرات مرتبط با سل فعال در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثلی انجام شده در موش‌ها و خرگوش‌ها هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین به دلیل تجویز خوراکی بداکیلین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در مواجهه با دوز تا 6 برابر بالینی بر اساس مقایسه‌های AUC نشان ندادند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و/یا جنین/جنین سل فعال در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری و نوزادی از جمله کم خونی مادر، زایمان سزارین، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، خفگی هنگام تولد و مرگ نوزاد در حین تولد همراه است. داده‌های حیوانی موش‌های باردار با بداکیلین با دوزهای 5، 15 و 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.7، 2 و 6 برابر دوز بالینی بر اساس مقایسه‌های AUC) در طول دوره اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 حاملگی، شامل) تحت درمان قرار گرفتند. خرگوش‌های آبستن با دوزهای 10، 30 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.05، 0.2 و 1.5 برابر دوز بالینی بر اساس مقایسه‌های AUC) در طول دوره اندام‌زایی (روزهای 6 تا 19 حاملگی، شامل) تحت درمان قرار گرفتند. هیچ اثر سمی جنینی در موش‌ها یا خرگوش‌ها در مواجهه با دوز تا 6 برابر بالینی بر اساس مقایسه AUC یافت نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های یک مطالعه بالینی شیردهی نشان دهنده غلظت بالاتر بداکیلین در شیر مادر در مقایسه با پلاسمای مادر است که نشان می دهد بداکیلین در شیر مادر انباشته می شود (به داده ها مراجعه کنید). داده ها برای تعیین اثرات دارو بر روی نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند کافی نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار، از جمله سمیت کبدی، به بیماران توصیه کنید که شیردهی در طول درمان با SIRTURO و 27.5 ماه (5 برابر نیمه عمر) پس از آخرین دوز توصیه نمی شود، مگر اینکه شیر خشک برای نوزاد در دسترس نباشد. ملاحظات بالینی اگر نوزادی از طریق شیر مادر در معرض بداکیلین قرار گرفت، علائم عوارض جانبی مربوط به بداکیلین، مانند سمیت کبدی را تحت نظر بگیرید [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید. داده ها یک مطالعه بالینی شیردهی در دو زن شیرده که تقریباً 7 هفته پس از زایمان بودند انجام شد. سطح Bedaquiline و M2، متابولیت فعال آن، بین تقریباً 27 تا 48 ساعت پس از آخرین دوز bedaquiline اندازه گیری شد و غلظت bedaquiline و M2 به ترتیب از 2.61 تا 8.11 میلی گرم در لیتر و 0.27 تا 0.81 میلی گرم در لیتر بود. نسبت شیر: پلاسما برای bedaquiline و M2 در 27 تا 48 ساعت پس از آخرین دوز bedaquiline به ترتیب از 19 تا 29 و 4 تا 6 متغیر بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SIRTURO در کودکان 2 سال و بالاتر با وزن حداقل 8 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از SIRTURO در این جمعیت اطفال با شواهدی از مطالعه SIRTURO در بزرگسالان همراه با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی از کارآزمایی تک دستی، برچسب باز و چند کوهورتی که 45 بیمار کودک 2 سال تا کمتر از 18 سال را با TB تایید شده یا احتمالی ناشی از M ریوی ثبت کرده بود، تأیید می شود. مقاوم در برابر سل به حداقل ریفامپین که به مدت 24 هفته با SIRTURO همراه با یک رژیم پس‌زمینه تحت درمان قرار گرفتند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ایمنی، اثربخشی و دوز SIRTURO در کودکان کمتر از 2 سال و/یا وزن کمتر از 8 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی SIRTURO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بزرگسال جوان پاسخ می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] را شامل نمی شد.

8.6 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک بداکیلین پس از تجویز تک دوز در بیماران بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) ارزیابی شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بر اساس این نتایج، هیچ تنظیم دوز برای SIRTURO در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​لازم نیست. SIRTURO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است و در این بیماران فقط زمانی که فواید آن بیشتر از خطرات باشد باید با احتیاط مصرف شود. نظارت بالینی برای عوارض جانبی مربوط به SIRTURO توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی SIRTURO عمدتاً در بیماران بالغ با عملکرد کلیوی طبیعی مورد مطالعه قرار گرفته است. دفع کلیوی بداکیلین بدون تغییر قابل توجه نیست (کمتر یا مساوی 0.001٪). در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به همودیالیز یا دیالیز صفاقی دارند، SIRTURO باید با احتیاط استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران بزرگسال و اطفال را از نظر عوارض جانبی SIRTURO هنگام تجویز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری مرحله نهایی کلیه که نیاز به همودیالیز یا دیالیز صفاقی دارند، تحت نظر بگیرید.

12.1 مکانیسم اثر Bedaquiline یک داروی ضد قارچ دیاریلکینولین است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک Bedaquiline در برابر M. tuberculosis فعالیت دارد. تصور نمی‌شود که متابولیت اصلی M2 با توجه به قرار گرفتن در معرض متوسط ​​کمتر (23% تا 31%) در انسان و فعالیت آنتی‌مایکوباکتریایی کمتر (3 برابر تا 6 برابر کمتر) در مقایسه با ترکیب اصلی به کارایی بالینی کمک کند. با این حال، غلظت M2 پلاسما با طولانی شدن QTc در ارتباط است. الکتروفیزیولوژی قلب در مطالعه 1، بیشترین افزایش میانگین QTc در طول 24 هفته درمان با SIRTURO 16 میلی ثانیه در مقایسه با 6 میلی ثانیه با درمان پلاسبو (در هفته 18) بود. پس از پایان درمان با SIRTURO، QTc به تدریج کاهش یافت و میانگین مقدار مشابه با گروه دارونما در هفته 60 مطالعه بود. در مطالعه 4، میانگین تغییر از خط پایه در QTc برای بازوی حاوی SIRTURO 22 ms (95% فاصله اطمینان: 19؛ 24) در هفته 2 (یعنی پایان دوره بارگیری 2 هفته ای SIRTURO) و 8 میلی ثانیه (95% فاصله اطمینان (CI: 2-13) کنترل کننده SIRTURO بود. در مطالعه 4، میانگین QTc از پایه در طی 12 هفته اول برای هر دو بازوی کنترل SIRTURO و غیر حاوی SIRTURO افزایش یافت، زمانی که به فلات رسید. بزرگترین افزایش میانگین QTc از پایه 35 میلی ثانیه (95٪ فاصله اطمینان: 32 تا 38 میلی ثانیه) برای بازوی حاوی SIRTURO و 28 میلی ثانیه (95٪ فاصله اطمینان: 21 تا 34 ms) برای زیرگروه بازوی کنترل حاوی لووفلوکساسین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) خواص فارماکوکینتیک بداکیلین در جدول 5 به عنوان میانگین (SD) در بیماران بالغ خلاصه شده است. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک مشتق شده از مدل Bedaquiline و M2 (میانگین [SD]) پس از دوزهای چندگانه SIRTURO در رژیم دوز توصیه شده پارامترهای فارماکوکینتیک Bedaquiline SD=انحراف استاندارد جذب اثر غذا کنجاله با چربی بالا (22 گرم چربی، 558 برابر کل C.C. SIRTURO باید همراه با غذا مصرف شود تا فراهمی زیستی خوراکی آن افزایش یابد. T max حدود 5 ساعت پس از تجویز تک دوز خوراکی SIRTURO C max از bedaquiline در هفته 2: 3060 (1124) نانوگرم بر میلی لیتر در هفته 24: 1838 (684) نانوگرم در میلی لیتر در هفته 40: 1787 (666) نانوگرم / میلی لیتر ng/mL 2 ng/mL حداکثر هفته 2: 1:35 میلی لیتر هفته 24: 234 (85) نانوگرم بر میلی لیتر هفته 40: 246 (103) نانوگرم در میلی لیتر قرار گرفتن در معرض AUC 168 ساعت بداکیلین (AUC 24 ساعت برای هفته 2) هفته 2: 41510 (15064) ng.h/mL 1506: 24: 1539 هفته (ng.h/mL) هفته 40: 168376 (74476) ng.h/mL AUC 168 ساعت از M2 (AUC 24h برای هفته 2) هفته 2: 7267 (3029) ng.h/mL هفته 24: 37255 (13998) ng.h/mL هفته 24: 13998 ng.h/mL توزیع درصد متصل به پروتئین پلاسمای انسانی بیش از 99.9٪. حجم مرکزی ظاهری توزیع تقریباً 117 لیتر. تناسب C max و AUC به نسبت 700 میلی گرم (1.75 برابر دوز بارگیری 400 میلی گرم) افزایش یافت. حذف پس از رسیدن به Cmax، غلظت بداکیلین به طور سه نمایی کاهش می یابد. کلیرانس ظاهری بداکیلین 2.62 L/h ترخیص کالا از گمرک ظاهری M2 4.95 L/h نیمه عمر پایانی ~ 5.5 ماه برای هر دو متابولیت bedaquiline و N monodesmethyl (M2) متابولیسم متابولیزه شده به M2 توسط CYP3A4. مواجهه نسبی M2 در مقابل بداکیلین: 23% تا 31% دفع راه اصلی دفع دفع مدفوع اصلی ترین راه دفع است. پس از تجویز تک دوز 400 میلی گرم SIRTURO به 8 بیمار بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B)، میانگین قرار گرفتن در معرض bedaquiline و M2 (AUC 672h) تقریباً 20٪ کمتر از بزرگسالان سالم بود. SIRTURO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: SIRTURO عمدتاً در بیماران بالغ با عملکرد کلیوی طبیعی مورد مطالعه قرار گرفته است. دفع کلیوی بداکیلین بدون تغییر قابل توجه نیست (کمتر یا مساوی 0.001٪). در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سل بالغ تحت درمان با SIRTURO 200 میلی گرم سه بار در هفته، کلیرانس کراتینین تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک بداکیلین پیدا نکرد. بنابراین انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​تأثیر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض بداکیلین داشته باشد. با این حال، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی که نیاز به همودیالیز یا دیالیز صفاقی دارند، غلظت بداکیلین ممکن است به دلیل تغییر در جذب، توزیع و متابولیسم دارو ثانویه به اختلال عملکرد کلیوی افزایش یابد. از آنجایی که بداکیلین بسیار به پروتئین های پلاسما متصل است، بعید است که به طور قابل توجهی توسط همودیالیز یا دیالیز صفاقی از پلاسما حذف شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سل بزرگسالان تحت درمان با SIRTURO، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در مواجهه بین مردان و زنان مشاهده نشد. نژاد یا قومیت: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سل بالغ تحت درمان با SIRTURO، مواجهه سیستمیک (AUC) با بداکیلین در بیماران سیاهپوست 34 درصد کمتر از بیماران سایر گروه‌های نژادی بود. این قرار گرفتن در معرض کمتر bedaquiline در بیماران سیاه پوست با اثربخشی کمتر در کارآزمایی‌های بالینی مرتبط نبود. عفونت HIV: قرار گرفتن در معرض Bedaquiline در بیماران همزمان با HIV مشابه بیمارانی بود که به HIV آلوده نشده بودند. بیماران سالمند: اطلاعات محدودی در مورد استفاده از SIRTURO در بیماران سل 65 سال و بالاتر وجود دارد. در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سل بالغ تحت درمان با SIRTURO، سن تأثیری بر فارماکوکینتیک بداکیلین پیدا نکرد. در پنج بیمار 65 تا 69 ساله، مواجهه سیستمیک با بداکیلین مشابه سایر بزرگسالان بود. بیماران اطفال: بیماران اطفال 12 سال تا کمتر از 18 سال مبتلا به سل به دلیل M. tuberculosis مقاوم به حداقل ریفامپین پارامترهای فارماکوکینتیک بداکیلین در 15 بیمار کودک (وزن بدن در ابتدا: 38 تا 75 کیلوگرم) که همان رژیم دوز بزرگسالان SIRTURO (400 میلی گرم یک بار در روز برای دو هفته اول و 200 میلی گرم سه بار در هفته برای 22 هفته بعد) را همراه با یک رژیم پس زمینه دریافت کردند، با رژیم بزرگسالان قابل مقایسه بودند. هیچ تاثیری از وزن بدن بر فارماکوکینتیک بداکیلین در این گروه وجود نداشت. بیماران اطفال 5 سال تا کمتر از 12 سال مبتلا به سل به دلیل M. tuberculosis مقاوم به حداقل ریفامپین پانزده بیمار کودک (وزن بدن در ابتدا: 14 تا 36 کیلوگرم) SIRTURO (200 میلی گرم یک بار در روز برای دو هفته اول و 100 میلی گرم سه بار در هفته برای 22 هفته پس زمینه به صورت ترکیبی) دریافت کردند. از این 15 بیمار کودک، اطلاعات کامل فارماکوکینتیک برای 10 بیمار در رژیم دوز فوق الذکر SIRTURO به دست آمد. در 9 نفر از این 10 بیمار کودک که در ابتدا حداقل 15 کیلوگرم وزن داشتند، میانگین C max و AUC 24h bedaquiline مشابه بیماران بزرگسالی بود که رژیم دوز توصیه شده بزرگسالان را دریافت می کردند. در یکی از این 10 بیمار کودک که در ابتدا 14 کیلوگرم وزن داشتند، میانگین Cmax و AUC 24h bedaquiline به ترتیب 3.8 برابر و 2.6 برابر بیشتر از میانگین Cmax و AUC 24h در بیماران بزرگسالی بود که رژیم دوز توصیه شده بزرگسالان را تجویز کردند. اهمیت بالینی این قرار گرفتن در معرض پلاسمایی فارماکوکینتیک بالاتر در این یک بیمار کودک شناخته شده نیست. بیماران اطفال 2 سال تا کمتر از 5 سال مبتلا به سل به دلیل M. tuberculosis مقاوم به حداقل ریفامپین 15 بیمار کودک (وزن بدن در ابتدا: 10 تا 16 کیلوگرم) SIRTURO را با دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 2 هفته (محدوده دوز: 80 تا 120 میلی گرم در هفته تایید نشده) دریافت کردند. (محدوده دوز: 40 تا 60 میلی گرم؛ یک رژیم دوز تایید شده نیست) در ترکیب با یک رژیم پس زمینه. نتایج نشان داد که بیماران اطفال دریافت کننده رژیم های دوز مورد استفاده در این مطالعه اطفال دارای میانگین C max و AUC بداکیلین 24 ساعت بودند که با بیماران بزرگسال دریافت کننده رژیم دوز توصیه شده بزرگسالان قابل مقایسه است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. رژیم های دوز توصیه شده برای بیماران کودکان با وزن 8 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم با رژیم های مورد استفاده در مطالعه بالینی کودکان متفاوت است. برای بیماران اطفال با وزن 8 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم، رژیم‌های دوز توصیه شده [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید] با استفاده از مدل‌سازی و شبیه‌سازی فارماکوکینتیک بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک بالینی تعیین شد تا به مواجهه‌هایی که با بزرگسالانی که قرص‌های SIRTURO مصرف می‌کنند، مقایسه شود. جدول 6 را برای خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک در هفته 12 در بیماران کودکان 2 سال تا کمتر از 18 سال ببینید. جدول 6: پارامترهای فارماکوکینتیک Bedaquiline پس از تجویز دوز مکرر SIRTURO به بیماران کودکان 2 تا کمتر از 18 سال در هفته 12 تجویز شده با پارامتر فارماکوکینتیک غذایی Bedaquiline میانگین (SD) 14 سال تا کمتر از 18 سال (N=15 سال) (N=15 تا 15) 5 سال (N=15) SD=انحراف استاندارد AUC 24 ساعت (ng∙h/mL) 26300 (10300) 32200 (16300) 26700 (7270) N=10 C max (ng/mL) 1800 (736) 2430 (1670) 1810 (872) T max (h) میانه (محدوده) 4 (2 تا 8) 4 (2 تا 8 L) 4 (2 تا 8 لیتر) 4 (2 تا 8 لیتر) 544 (263) 461 (173) 486 (161) مطالعات تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی، bedaquiline به طور قابل توجهی فعالیت آنزیم های CYP450 زیر را که مورد آزمایش قرار گرفتند، مهار نکرد: CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8/9/10، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4، CYP3A4/5 و CYP4A، و فعالیت های CYP1A2، CYP2C9، CYP2CA، CYP239، یا CYP2C9 را القا نمی کند. Bedaquiline یک سوبسترای آزمایشگاهی CYP3A4 است و به همین دلیل، مطالعات تداخل دارویی بالینی زیر انجام شد. مطالعات بالینی کتوکونازول: تجویز همزمان بداکیلین با دوز چندگانه (400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز) و کتوکونازول با دوز چندگانه (یک بار در روز 400 میلی گرم به مدت 4 روز) در افراد بالغ سالم، AUC 24 ساعته، C max و Cmin را به میزان 22% افزایش داد [90% فاصله اطمینان (CI) (90% CI (2، 2% و 32% [20] و 2% 33% [90% فاصله اطمینان (CI) (24، 43)] به ترتیب [به تداخلات دارویی (7.1) و (7.3) مراجعه کنید]. کلاریترومایسین: تجویز همزمان یک دوز 100 میلی گرمی SIRTURO با کلاریترومایسین در حالت پایدار در بزرگسالان سالم، میانگین [90% CI] AUC قرار گرفتن در معرض بداکیلین را 240 ساعت تا 14% [9%؛ 19%] افزایش داد. کلوفازیمین: در مطالعه 3، مصرف طولانی مدت کلوفازیمین و SIRTURO به عنوان بخشی از درمان ترکیبی تا 24 هفته، بر قرار گرفتن در معرض بداکیلین تأثیری نداشت. ریفامپین: در یک مطالعه تداخل دارویی تک دوز 300 میلی گرم بداکیلین و ریفامپین با دوز چندگانه (یک بار در روز 600 میلی گرم به مدت 21 روز) در افراد بالغ سالم، قرار گرفتن در معرض (AUC) با بداکیلین تا 52% کاهش یافت [90% فاصله اطمینان (CI (-57؛ -46))] [به تداخلات دارویی مراجعه کنید. عوامل ضد میکروبی: ترکیب دوزهای چندگانه بداکیلین 400 میلی گرم یک بار در روز با دوزهای چندگانه ایزونیازید/پیرازینامید (300 میلی گرم/2000 میلی گرم یک بار در روز) در افراد بالغ سالم منجر به تغییرات مرتبط بالینی در مواجهه (AUC) با بداکیلین، ایزونیازید یا پیرازینامید نشد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به، هیچ تاثیر عمده ای از مصرف همزمان بداکیلین بر فارماکوکینتیک اتامبوتول، کانامایسین، پیرازین آمید، افلوکساسین یا سیکلوسرین مشاهده نشد. لوپیناویر/ریتوناویر: در یک مطالعه تداخل دارویی در بزرگسالان سالم تک دوز بداکیلین (400 میلی‌گرم) و لوپیناویر با دوز چندگانه (400 میلی‌گرم)/ریتوناویر (100 میلی‌گرم) که دو بار در روز به مدت 24 روز تجویز شد، میانگین AUC بداکیلین 22 درصد افزایش یافت [90 درصد فاصله اطمینان (CI) (11؛ 34)] در حالی که کمتر از حد متوسط ​​بود. در مطالعه 4، تجویز همزمان SIRTURO با لوپیناویر/ریتوناویر در بیمارانی که همزمان با HIV آلوده شده بودند، قرار گرفتن در معرض بداکیلین را افزایش داد، با افزایش 68% [90% فاصله اطمینان (CI) (29%؛ 117%)] در میانگین AUC 168 ساعت در هفته 24 و 72% [90% فاصله اطمینان (CI) (32%؛ 123%)] در هفته 40، در بیماران سیاه پوست HIV مثبت تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر (N=16) در مقایسه با بیماران سیاه پوست HIV مثبت و منفی بدون درمان با لوپیناویر/ریتوناویر (N=67) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نویراپین: تجویز همزمان نویراپین با دوز چندگانه 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 هفته در بیماران بالغ مبتلا به HIV با یک دوز 400 میلی گرمی بداکیلین منجر به تغییرات بالینی مرتبط در مواجهه با بداکیلین نشد. در مطالعه 4، تجویز همزمان nevirapine و SIRTURO به عنوان بخشی از درمان ترکیبی تا 40 هفته در بیماران مبتلا به HIV منجر به 29٪ [90٪ CI (0; 50٪] کاهش قرار گرفتن در معرض بداکیلین (AUC 168h). Efavirenz: مصرف همزمان یک دوز bedaquiline 400 mg و efavirenz 600 mg روزانه به مدت 27 روز به داوطلبان بالغ سالم منجر به کاهش تقریباً 20٪ در AUC inf bedaquiline شد. C max از bedaquiline تغییر نکرده است. AUC و C max متابولیت اولیه بداکیلین (M2) به ترتیب 70% و 80% افزایش یافت. اثر افاویرنز بر فارماکوکینتیک بداکیلین و M2 به دنبال تجویز بیداکیلین در حالت پایدار ارزیابی نشده است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی SIRTURO یک داروی ضد مایکوباکتری دی آریل کینولین است که با اتصال به زیرواحد c از آنزیم که برای تولید انرژی در M. tuberculosis ضروری است، سنتاز مایکوباکتریوم ATP (آدنوزین 5'- تری فسفات) را مهار می کند. مقاومت پتانسیل ایجاد مقاومت به بداکیلین در M. tuberculosis وجود دارد. اصلاح ژن هدف atpE، و/یا تنظیم دگرگونی پمپ خروجی MmpS5-MmpL5 (جهش‌های Rv0678) با افزایش مقادیر MIC bedaquiline در جدایه‌های M. tuberculosis همراه بوده است. جهش های مبتنی بر هدف ایجاد شده در مطالعات پیش بالینی منجر به افزایش 8 تا 133 برابری در MIC bedaquiline می شود که در نتیجه MIC ها از 0.25 تا 4 میکروگرم در میلی لیتر است. جهش های مبتنی بر جریان در ایزوله های پیش بالینی و بالینی دیده شده است. اینها منجر به افزایش 2 تا 8 برابری MICهای بداکیلین می شود که در نتیجه MIC های بداکیلین از 0.25 تا 0.5 میکروگرم در میلی لیتر متغیر است. م. ایزوله های سل که حداقل 4 برابر افزایش در MIC bedaquiline ایجاد کرده بودند، با جهش در ژن Rv0678 همراه بودند که منجر به تنظیم مثبت پمپ خروجی MmpS5-MmpL5 می شود. ایزوله های دارای این جهش های مبتنی بر جریان کمتر به کلوفازیمین حساس هستند. ایزوله هایی که از نظر فنوتیپی نسبت به بداکیلین مقاوم هستند باید از نظر مقاومت متقاطع به کلوفازیمین آزمایش شوند، اگر کلوفازیمین به عنوان بخشی از رژیم درمانی در نظر گرفته شود. در مطالعات 2، 3 و 4 هیچ رابطه واضحی بین وجود جهش Rv0678 در ابتدا و نتیجه درمان وجود نداشت. فعالیت ضد میکروبی نشان داده شده است که SIRTURO در شرایط آزمایشگاهی و در عفونت های بالینی در برابر بیشتر ایزوله های M. tuberculosis فعال است [به موارد مصرف و استفاده (1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. MIC های تست حساسیت برای M. ایزوله های سل از بیماران در مطالعات 1 و 3 و نرخ تبدیل کشت خلط آنها در هفته 24 و از بیماران در بازوی 40 هفته ای SIRTURO مطالعه 4 در هفته 76 در جدول 7 در زیر نشان داده شده است. بر اساس داده‌های موجود، هیچ رابطه‌ای بین پیامدهای میکروبیولوژیکی ضعیف و MIC پایه بداکیلین وجود نداشت. جدول 7: نرخ تبدیل فرهنگ در گروه های درمانی SIRTURO در هفته 24 (مطالعه 1 و 3) و در هفته 76 (مطالعه 4)، توسط Bedaquiline MIC پایه (جمعیت mITT) 7H11 آگار. بیمارانی که زودتر از موعد قطع شده بودند، بر اساس داده های موجود به عنوان کشت تبدیل شده (یا نه) طبقه بندی شدند. تمام داده های موجود بدون توجه به تغییرات در درمان استفاده شد. سطح پایه Bedaquiline MIC (میکروگرم / میلی لیتر) گروه درمانی SIRTURO نرخ تبدیل کشت 24 هفته ای (مطالعه 1 و مطالعه 3) n/N (%) گروه درمانی SIRTURO نرخ تبدیل فرهنگ 76 هفته ای (مطالعه 4، بازوی 40 هفته ای) علاوه بر این، بازوی 4-7 هفته ای SIRTURO، در بازوی 4 هفته IR نیز وجود داشت. 6 بیمار که هیچ داده اولیه MIC برای آنها در دسترس نبود. کشت هر 6 بیمار تبدیل شد. n/N (%) N=تعداد بیماران با داده‌ها در هر دسته BDQ MIC پایه. n=تعداد بیماران با تبدیل کشت. MIC=حداقل غلظت مهاری ≤ 0.008 2/2 (100) 5/5 (100) 0.015 13/15 (86.7) 26/26 (100) 0.03 36/46 (78.3) 67/69 (97.1) (97.1) 67/69 (97.1) 51/51 (100) 0.12 36/42 (85.7) 20/20 (100) 0.25 3/4 (75.0) 2/2 (100) 0.5 5/6 (83.3) 0 ≥ 1 0/1 (0) جمعیت دانش آموز در 0.3 نفر نتایج تست حساسیت جفتی (پایه و پس از پایه، که همه آنها در هفته 24 یا بعد از آن) جدایه های M. tuberculosis از نظر ژنوتیپی یکسان بودند. 12 نفر از 19 نفر یک افزایش ≥4 برابری پس از خط پایه در MIC بداکیلین داشتند. توالی یابی کل ژنوم 9 مورد از این 12 ایزوله پس از خط پایه انجام شد و هیچ جهشی در اپرون سنتاز ATP یافت نشد. هر 9 نفر دارای جهش در Rv0678 بودند. یازده مورد از دوازده افزایش (11/12) در MIC bedaquiline در بیماران با ایزوله‌ها مشاهده شد که MIC‌های افزایش یافته به فلوروکینولون‌ها و/یا تزریقی‌های خط دوم را نیز نشان دادند. بر اساس داده های موجود، نرخ پاسخ (تبدیل کشت در نقطه پایانی هفته 120) در بیماران با افزایش ≥4 برابری در MIC bedaquiline (5/12) و بیماران با افزایش <4 برابری (3/7) مشابه بود. در بازوی 40 هفته‌ای SIRTURO از مطالعه 4، نتایج آزمایش حساسیت (MIC) جدایه‌های جفت (پایه و پس از خط پایه، از نظر ژنوتیپی یکسان) برای 30 بیمار از 196 بیمار در جمعیت mITT در دسترس بود. در هفته 132، سه نفر از پنج بیمار با افزایش ≥4 برابری در MIC bedaquiline و 25 بیمار از 25 بیمار با افزایش کمتر از 4 برابر، کشت را تغییر دادند. به طور مشابه، در بازوی 28 هفته‌ای مطالعه 4، برای 25 بیمار از 134 بیمار در جمعیت mITT با ایزوله‌های جفت، دو نفر از چهار بیمار با افزایش بیش از 4 برابری در MIC bedaquiline و 20 بیمار از 21 بیمار با افزایش کمتر از 4 برابر، کشت را تغییر دادند. بر اساس داده های محدود، هیچ رابطه واضحی بین MIC bedaquiline و پیامدهای میکروبیولوژیکی وجود نداشت. برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تست حساسیت و روش‌های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت که توسط FDA برای این دارو به رسمیت شناخته شده است، لطفاً به: www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) خواص فارماکوکینتیک بداکیلین در جدول 5 به عنوان میانگین (SD) در بیماران بالغ خلاصه شده است. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک مشتق شده از مدل Bedaquiline و M2 (میانگین [SD]) پس از دوزهای چندگانه SIRTURO در رژیم دوز توصیه شده پارامترهای فارماکوکینتیک Bedaquiline SD=انحراف استاندارد جذب اثر غذا کنجاله با چربی بالا (22 گرم چربی، 558 برابر کل C.C. SIRTURO باید همراه با غذا مصرف شود تا فراهمی زیستی خوراکی آن افزایش یابد. T max حدود 5 ساعت پس از تجویز تک دوز خوراکی SIRTURO C max از bedaquiline در هفته 2: 3060 (1124) نانوگرم بر میلی لیتر در هفته 24: 1838 (684) نانوگرم در میلی لیتر در هفته 40: 1787 (666) نانوگرم / میلی لیتر ng/mL 2 ng/mL حداکثر هفته 2: 1:35 میلی لیتر هفته 24: 234 (85) نانوگرم بر میلی لیتر هفته 40: 246 (103) نانوگرم در میلی لیتر قرار گرفتن در معرض AUC 168 ساعت بداکیلین (AUC 24 ساعت برای هفته 2) هفته 2: 41510 (15064) ng.h/mL 1506: 24: 1539 هفته (ng.h/mL) هفته 40: 168376 (74476) ng.h/mL AUC 168 ساعت از M2 (AUC 24h برای هفته 2) هفته 2: 7267 (3029) ng.h/mL هفته 24: 37255 (13998) ng.h/mL هفته 24: 13998 ng.h/mL توزیع درصد متصل به پروتئین پلاسمای انسانی بیش از 99.9٪. حجم مرکزی ظاهری توزیع تقریباً 117 لیتر. تناسب C max و AUC به نسبت 700 میلی گرم (1.75 برابر دوز بارگیری 400 میلی گرم) افزایش یافت. حذف پس از رسیدن به Cmax، غلظت بداکیلین به طور سه نمایی کاهش می یابد. کلیرانس ظاهری بداکیلین 2.62 L/h ترخیص کالا از گمرک ظاهری M2 4.95 L/h نیمه عمر پایانی ~ 5.5 ماه برای هر دو متابولیت bedaquiline و N monodesmethyl (M2) متابولیسم متابولیزه شده به M2 توسط CYP3A4. مواجهه نسبی M2 در مقابل بداکیلین: 23% تا 31% دفع راه اصلی دفع دفع مدفوع اصلی ترین راه دفع است. پس از تجویز تک دوز 400 میلی گرم SIRTURO به 8 بیمار بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B)، میانگین قرار گرفتن در معرض bedaquiline و M2 (AUC 672h) تقریباً 20٪ کمتر از بزرگسالان سالم بود. SIRTURO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: SIRTURO عمدتاً در بیماران بالغ با عملکرد کلیوی طبیعی مورد مطالعه قرار گرفته است. دفع کلیوی بداکیلین بدون تغییر قابل توجه نیست (کمتر یا مساوی 0.001٪). در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سل بالغ تحت درمان با SIRTURO 200 میلی گرم سه بار در هفته، کلیرانس کراتینین تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک بداکیلین پیدا نکرد. بنابراین انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​تأثیر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض بداکیلین داشته باشد. با این حال، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی که نیاز به همودیالیز یا دیالیز صفاقی دارند، غلظت بداکیلین ممکن است به دلیل تغییر در جذب، توزیع و متابولیسم دارو ثانویه به اختلال عملکرد کلیوی افزایش یابد. از آنجایی که بداکیلین بسیار به پروتئین های پلاسما متصل است، بعید است که به طور قابل توجهی توسط همودیالیز یا دیالیز صفاقی از پلاسما حذف شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سل بزرگسالان تحت درمان با SIRTURO، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در مواجهه بین مردان و زنان مشاهده نشد. نژاد یا قومیت: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سل بالغ تحت درمان با SIRTURO، مواجهه سیستمیک (AUC) با بداکیلین در بیماران سیاهپوست 34 درصد کمتر از بیماران سایر گروه‌های نژادی بود. این قرار گرفتن در معرض کمتر bedaquiline در بیماران سیاه پوست با اثربخشی کمتر در کارآزمایی‌های بالینی مرتبط نبود. عفونت HIV: قرار گرفتن در معرض Bedaquiline در بیماران همزمان با HIV مشابه بیمارانی بود که به HIV آلوده نشده بودند. بیماران سالمند: اطلاعات محدودی در مورد استفاده از SIRTURO در بیماران سل 65 سال و بالاتر وجود دارد. در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سل بالغ تحت درمان با SIRTURO، سن تأثیری بر فارماکوکینتیک بداکیلین پیدا نکرد. در پنج بیمار 65 تا 69 ساله، مواجهه سیستمیک با بداکیلین مشابه سایر بزرگسالان بود. بیماران اطفال: بیماران اطفال 12 سال تا کمتر از 18 سال مبتلا به سل به دلیل M. tuberculosis مقاوم به حداقل ریفامپین پارامترهای فارماکوکینتیک بداکیلین در 15 بیمار کودک (وزن بدن در ابتدا: 38 تا 75 کیلوگرم) که همان رژیم دوز بزرگسالان SIRTURO (400 میلی گرم یک بار در روز برای دو هفته اول و 200 میلی گرم سه بار در هفته برای 22 هفته بعد) را همراه با یک رژیم پس زمینه دریافت کردند، با رژیم بزرگسالان قابل مقایسه بودند. هیچ تاثیری از وزن بدن بر فارماکوکینتیک بداکیلین در این گروه وجود نداشت. بیماران اطفال 5 سال تا کمتر از 12 سال مبتلا به سل به دلیل M. tuberculosis مقاوم به حداقل ریفامپین پانزده بیمار کودک (وزن بدن در ابتدا: 14 تا 36 کیلوگرم) SIRTURO (200 میلی گرم یک بار در روز برای دو هفته اول و 100 میلی گرم سه بار در هفته برای 22 هفته پس زمینه به صورت ترکیبی) دریافت کردند. از این 15 بیمار کودک، اطلاعات کامل فارماکوکینتیک برای 10 بیمار در رژیم دوز فوق الذکر SIRTURO به دست آمد. در 9 نفر از این 10 بیمار کودک که در ابتدا حداقل 15 کیلوگرم وزن داشتند، میانگین C max و AUC 24h bedaquiline مشابه بیماران بزرگسالی بود که رژیم دوز توصیه شده بزرگسالان را دریافت می کردند. در یکی از این 10 بیمار کودک که در ابتدا 14 کیلوگرم وزن داشتند، میانگین Cmax و AUC 24h bedaquiline به ترتیب 3.8 برابر و 2.6 برابر بیشتر از میانگین Cmax و AUC 24h در بیماران بزرگسالی بود که رژیم دوز توصیه شده بزرگسالان را تجویز کردند. اهمیت بالینی این قرار گرفتن در معرض پلاسمایی فارماکوکینتیک بالاتر در این یک بیمار کودک شناخته شده نیست. بیماران اطفال 2 سال تا کمتر از 5 سال مبتلا به سل به دلیل M. tuberculosis مقاوم به حداقل ریفامپین 15 بیمار کودک (وزن بدن در ابتدا: 10 تا 16 کیلوگرم) SIRTURO را با دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 2 هفته (محدوده دوز: 80 تا 120 میلی گرم در هفته تایید نشده) دریافت کردند. (محدوده دوز: 40 تا 60 میلی گرم؛ یک رژیم دوز تایید شده نیست) در ترکیب با یک رژیم پس زمینه. نتایج نشان داد که بیماران اطفال دریافت کننده رژیم های دوز مورد استفاده در این مطالعه اطفال دارای میانگین C max و AUC بداکیلین 24 ساعت بودند که با بیماران بزرگسال دریافت کننده رژیم دوز توصیه شده بزرگسالان قابل مقایسه است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. رژیم های دوز توصیه شده برای بیماران کودکان با وزن 8 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم با رژیم های مورد استفاده در مطالعه بالینی کودکان متفاوت است. برای بیماران اطفال با وزن 8 کیلوگرم تا کمتر از 15 کیلوگرم، رژیم‌های دوز توصیه شده [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید] با استفاده از مدل‌سازی و شبیه‌سازی فارماکوکینتیک بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک بالینی تعیین شد تا به مواجهه‌هایی که با بزرگسالانی که قرص‌های SIRTURO مصرف می‌کنند، مقایسه شود. جدول 6 را برای خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک در هفته 12 در بیماران کودکان 2 سال تا کمتر از 18 سال ببینید. جدول 6: پارامترهای فارماکوکینتیک Bedaquiline پس از تجویز دوز مکرر SIRTURO به بیماران کودکان 2 تا کمتر از 18 سال در هفته 12 تجویز شده با پارامتر فارماکوکینتیک غذایی Bedaquiline میانگین (SD) 14 سال تا کمتر از 18 سال (N=15 سال) (N=15 تا 15) 5 سال (N=15) SD=انحراف استاندارد AUC 24 ساعت (ng∙h/mL) 26300 (10300) 32200 (16300) 26700 (7270) N=10 C max (ng/mL) 1800 (736) 2430 (1670) 1810 (872) T max (h) میانه (محدوده) 4 (2 تا 8) 4 (2 تا 8 L) 4 (2 تا 8 لیتر) 4 (2 تا 8 لیتر) 544 (263) 461 (173) 486 (161) مطالعات تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی، bedaquiline به طور قابل توجهی فعالیت آنزیم های CYP450 زیر را که مورد آزمایش قرار گرفتند، مهار نکرد: CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8/9/10، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4، CYP3A4/5 و CYP4A، و فعالیت های CYP1A2، CYP2C9، CYP2CA، CYP239، یا CYP2C9 را القا نمی کند. Bedaquiline یک سوبسترای آزمایشگاهی CYP3A4 است و به همین دلیل، مطالعات تداخل دارویی بالینی زیر انجام شد. مطالعات بالینی کتوکونازول: تجویز همزمان بداکیلین با دوز چندگانه (400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز) و کتوکونازول با دوز چندگانه (یک بار در روز 400 میلی گرم به مدت 4 روز) در افراد بالغ سالم، AUC 24 ساعته، C max و Cmin را به میزان 22% افزایش داد [90% فاصله اطمینان (CI) (90% CI (2، 2% و 32% [20] و 2% 33% [90% فاصله اطمینان (CI) (24، 43)] به ترتیب [به تداخلات دارویی (7.1) و (7.3) مراجعه کنید]. کلاریترومایسین: تجویز همزمان یک دوز 100 میلی گرمی SIRTURO با کلاریترومایسین در حالت پایدار در بزرگسالان سالم، میانگین [90% CI] AUC قرار گرفتن در معرض بداکیلین را 240 ساعت تا 14% [9%؛ 19%] افزایش داد. کلوفازیمین: در مطالعه 3، مصرف طولانی مدت کلوفازیمین و SIRTURO به عنوان بخشی از درمان ترکیبی تا 24 هفته، بر قرار گرفتن در معرض بداکیلین تأثیری نداشت. ریفامپین: در یک مطالعه تداخل دارویی تک دوز 300 میلی گرم بداکیلین و ریفامپین با دوز چندگانه (یک بار در روز 600 میلی گرم به مدت 21 روز) در افراد بالغ سالم، قرار گرفتن در معرض (AUC) با بداکیلین تا 52% کاهش یافت [90% فاصله اطمینان (CI (-57؛ -46))] [به تداخلات دارویی مراجعه کنید. عوامل ضد میکروبی: ترکیب دوزهای چندگانه بداکیلین 400 میلی گرم یک بار در روز با دوزهای چندگانه ایزونیازید/پیرازینامید (300 میلی گرم/2000 میلی گرم یک بار در روز) در افراد بالغ سالم منجر به تغییرات مرتبط بالینی در مواجهه (AUC) با بداکیلین، ایزونیازید یا پیرازینامید نشد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به، هیچ تاثیر عمده ای از مصرف همزمان بداکیلین بر فارماکوکینتیک اتامبوتول، کانامایسین، پیرازین آمید، افلوکساسین یا سیکلوسرین مشاهده نشد. لوپیناویر/ریتوناویر: در یک مطالعه تداخل دارویی در بزرگسالان سالم تک دوز بداکیلین (400 میلی‌گرم) و لوپیناویر با دوز چندگانه (400 میلی‌گرم)/ریتوناویر (100 میلی‌گرم) که دو بار در روز به مدت 24 روز تجویز شد، میانگین AUC بداکیلین 22 درصد افزایش یافت [90 درصد فاصله اطمینان (CI) (11؛ 34)] در حالی که کمتر از حد متوسط ​​بود. در مطالعه 4، تجویز همزمان SIRTURO با لوپیناویر/ریتوناویر در بیمارانی که همزمان با HIV آلوده شده بودند، قرار گرفتن در معرض بداکیلین را افزایش داد، با افزایش 68% [90% فاصله اطمینان (CI) (29%؛ 117%)] در میانگین AUC 168 ساعت در هفته 24 و 72% [90% فاصله اطمینان (CI) (32%؛ 123%)] در هفته 40، در بیماران سیاه پوست HIV مثبت تحت درمان با لوپیناویر/ریتوناویر (N=16) در مقایسه با بیماران سیاه پوست HIV مثبت و منفی بدون درمان با لوپیناویر/ریتوناویر (N=67) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. نویراپین: تجویز همزمان نویراپین با دوز چندگانه 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 هفته در بیماران بالغ مبتلا به HIV با یک دوز 400 میلی گرمی بداکیلین منجر به تغییرات بالینی مرتبط در مواجهه با بداکیلین نشد. در مطالعه 4، تجویز همزمان nevirapine و SIRTURO به عنوان بخشی از درمان ترکیبی تا 40 هفته در بیماران مبتلا به HIV منجر به 29٪ [90٪ CI (0; 50٪] کاهش قرار گرفتن در معرض بداکیلین (AUC 168h). Efavirenz: مصرف همزمان یک دوز bedaquiline 400 mg و efavirenz 600 mg روزانه به مدت 27 روز به داوطلبان بالغ سالم منجر به کاهش تقریباً 20٪ در AUC inf bedaquiline شد. C max از bedaquiline تغییر نکرده است. AUC و C max متابولیت اولیه بداکیلین (M2) به ترتیب 70% و 80% افزایش یافت. اثر افاویرنز بر فارماکوکینتیک بداکیلین و M2 به دنبال تجویز بیداکیلین در حالت پایدار ارزیابی نشده است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].