بلاتاسپت

• استفاده از دوزهای بیشتر از حد توصیه شده یا مکرر به دلیل افزایش خطر عفونت های جدی و بدخیمی توصیه نمی شود. (5.1، 5.4، 6.1)
• برای دستورالعمل های کامل دوز، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.1) دوز NULOJIX برای گیرندگان پیوند کلیه (2.1) دوز برای فاز اولیه دوز روز 1 (روز پیوند، قبل از کاشت) و روز 5 (تقریباً 96 ساعت پس از دوز روز 1) 10 میلی گرم بر کیلوگرم در پایان هفته 2 و هفته 10 هفته پس از پیوند در پایان هفته 2 و هفته 4 هفته پس از پیوند. 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم دوز برای مرحله نگهداری دوز پایان هفته 16 بعد از آن پیوند و هر 4 هفته (به اضافه یا منهای 3 روز) پس از آن 5 میلی گرم در کیلوگرم
• فقط برای انفوزیون داخل وریدی؛ بیش از 30 دقیقه تجویز کنید. (2.1، 2.2)
• فقط از سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون در بسته برای آماده سازی برای تجویز استفاده کنید. (2.2)

2.1 دوز در گیرندگان پیوند کلیه بزرگسالان NULOJIX باید همراه با القای بازییلیکسیماب، مایکوفنولات موفتیل (MMF) و کورتیکواستروئیدها تجویز شود. در کارآزمایی‌های بالینی، میانگین دوزهای کورتیکواستروئید (صدک 25 تا 75) تا 6 هفته اول به 15 میلی‌گرم (10 تا 20 میلی‌گرم) در روز کاهش یافت و در 6 ماه اول پس از پیوند تقریباً 10 میلی‌گرم (5 تا 10 میلی‌گرم) در روز باقی ماند. استفاده از کورتیکواستروئید باید با تجربه کارآزمایی بالینی NULOJIX مطابقت داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. به دلیل افزایش خطر اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) که عمدتاً سیستم عصبی مرکزی (CNS) را درگیر می‌کند، لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) و عفونت‌های جدی CNS، تجویز دوزهای بالاتر از توصیه‌شده یا دوزهای مکرر NULOJIX توصیه نمی‌شود. واکنش های نامطلوب (6.1)] . NULOJIX فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. بیماران قبل از تجویز NULOJIX نیازی به پیش دارو ندارند. دستورالعمل دوز در جدول 1 ارائه شده است.

• دوز کلی انفوزیون NULOJIX باید بر اساس وزن واقعی بدن بیمار در زمان پیوند باشد و نباید در طول دوره درمان تغییر یابد، مگر اینکه تغییری در وزن بدن بیش از 10٪ ایجاد شود.
• دوز تجویز شده NULOJIX باید به طور مساوی بر 12.5 میلی گرم تقسیم شود تا دوز با استفاده از محلول بازسازی شده و سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون تهیه شود. افزایش های قابل تقسیم به طور مساوی 0، 12.5، 25، 37.5، 50، 62.5، 75، 87.5 و 100 می باشد. برای مثال: - وزن بیمار 64 کیلوگرم است. دوز 10 میلی گرم در کیلوگرم است. - دوز محاسبه شده: 64 کیلوگرم × 10 میلی گرم بر کیلوگرم = 640 میلی گرم - نزدیکترین دوزهای قابل تقسیم بر 12.5 میلی گرم زیر و بالاتر از 640 میلی گرم 637.5 میلی گرم و 650 میلی گرم است. - نزدیکترین دوز به 640 میلی گرم 637.5 میلی گرم است. - بنابراین دوز واقعی تجویز شده برای بیمار باید 637.5 میلی گرم باشد. جدول 1: دوز a،b از NULOJIX برای گیرندگان پیوند کلیه a [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] b دوز تجویز شده برای بیمار باید به طور مساوی بر 12.5 میلی گرم تقسیم شود (به دستورالعمل های بالا مراجعه کنید؛ به عنوان مثال، افزایش های قابل تقسیم به طور مساوی 0، 12.5، 25، 25، 25، 5، 0.5، 12.5، 25، 25، 5، 5، 12، 5، 7، 5، 5، 5، 0، 0، 0، 0، 5، 5، 0 87.5 و 100). دوز برای فاز اولیه دوز روز 1 (روز پیوند، قبل از کاشت) و روز 5 (تقریباً 96 ساعت پس از دوز روز 1) 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم پایان هفته 2 و هفته 4 پس از پیوند 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم پایان هفته 8 و هفته 12 پس از پیوند و هفته 12 پس از پیوند 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم پیوند هر دوز 10 میلی گرم در هر کیلوگرم پیوند. 4 هفته (به اضافه یا منهای 3 روز) پس از آن 5 میلی گرم per kg 2.2 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف NULOJIX فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. احتیاط: NULOJIX باید فقط با استفاده از سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون که با هر ویال ارائه می شود، بازسازی/تهیه شود. اگر سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون افتاد یا آلوده شد، از یک سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون جدید از موجودی استفاده کنید. آمادگی برای اداره 1. تعداد ویال های NULOJIX مورد نیاز برای تهیه دوز کلی انفوزیون را محاسبه کنید. هر ویال حاوی 250 میلی گرم پودر لیوفیلیزه بلاتاسپت است. 2. محتویات هر ویال NULOJIX را با 10.5 میلی لیتر رقیق کننده مناسب با استفاده از سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون که همراه با هر ویال و یک سوزن گیج 18 تا 21 ارائه می شود، دوباره بسازید. رقیق کننده های مناسب عبارتند از: آب استریل برای تزریق (SWFI)، 0.9٪ کلرید سدیم (NS)، یا 5٪ دکستروز در آب (D5W). توجه: اگر پودر NULOJIX به طور تصادفی با استفاده از سرنگی متفاوت از سرنگ ارائه شده بازسازی شود، ممکن است محلول چند ذره شفاف ایجاد کند. محلول های تهیه شده با استفاده از سرنگ های سیلیکونی را دور بریزید. 3. برای بازسازی پودر NULOJIX، فلیپ تاپ را از ویال خارج کرده و روی آن را با یک سواب الکل پاک کنید. سوزن سرنگ را از وسط درپوش لاستیکی داخل ویال قرار دهید و جریان رقیق کننده (10.5 میلی لیتر SWFI، NS یا D5W) را به دیواره شیشه ای ویال هدایت کنید. 4. برای به حداقل رساندن تشکیل کف، ویال را بچرخانید و با چرخش ملایم آن را برعکس کنید تا محتویات کاملاً حل شوند. از بی قراری طولانی یا شدید خودداری کنید. تکان نخورید. 5. محلول بازسازي شده حاوي غلظت بلاتاسپت 25 ميلي گرم در ميلي ليتر است و بايد شفاف تا كمي مادي و بي رنگ تا زرد كمرنگ باشد. در صورت وجود ذرات مات، تغییر رنگ یا سایر ذرات خارجی از آن استفاده نکنید. 6. حجم کل محلول 25 میلی گرم بر میلی لیتر NULOJIX بازسازی شده مورد نیاز برای تامین دوز کلی انفوزیون را محاسبه کنید. حجم 25 میلی گرم در میلی لیتر محلول NULOJIX (در میلی لیتر) = دوز تجویز شده (به میلی گرم) ÷ 25 میلی گرم در میلی لیتر 7. قبل از انفوزیون داخل وریدی، حجم مورد نیاز محلول NULOJIX بازسازی شده باید بیشتر با مایع انفوزیون مناسب (NS یا D5W) رقیق شود. NULOJIX بازسازی شده با:
• SWFI باید بیشتر با NS یا D5W رقیق شود
• NS باید بیشتر با NS رقیق شود
• D5W باید بیشتر با D5W 8 رقیق شود. از کیسه یا بطری انفوزیون با اندازه مناسب، حجمی از مایع انفوزیون را بردارید که برابر با حجم محلول بازسازی شده NULOJIX است که برای تهیه دوز تجویز شده لازم است. با همان سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون مورد استفاده برای بازسازی، مقدار مورد نیاز محلول بلاتاسپت را از ویال خارج کنید، آن را به کیسه یا بطری تزریق کنید و به آرامی کیسه یا بطری تزریق را بچرخانید تا از مخلوط شدن اطمینان حاصل کنید. غلظت نهایی بلاتاسپت در کیسه یا بطری انفوزیون باید از 2 میلی گرم در میلی لیتر تا 10 میلی گرم در میلی لیتر باشد. به طور معمول، حجم انفوزیون 100 میلی لیتر برای اکثر بیماران و دوزها مناسب است، اما حجم انفوزیون کل از 50 میلی لیتر تا 250 میلی لیتر ممکن است استفاده شود. هر محلول استفاده نشده باقی مانده در ویال ها باید دور ریخته شود. 9. قبل از تجویز، انفوزیون NULOJIX باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شود. در صورت مشاهده هرگونه ذرات یا تغییر رنگ، دم کرده را دور بریزید. 10. کل انفوزیون NULOJIX باید در مدت 30 دقیقه تجویز شود و باید با یک مجموعه انفوزیون و یک فیلتر استریل، غیر تب زا و با اتصال کم پروتئین (با اندازه منافذ 0.2 تا 1.2 میکرومتر) تجویز شود.
• محلول آماده شده باید بلافاصله از ویال به کیسه یا بطری تزریق منتقل شود. انفوزیون NULOJIX باید ظرف 24 ساعت پس از بازسازی پودر لیوفیلیزه NULOJIX تکمیل شود. اگر بلافاصله استفاده نشود، محلول تزریقی ممکن است در شرایط سرد نگهداری شود: 2 درجه سانتی گراد تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) و تا 24 ساعت از نور محافظت می شود (حداکثر 4 ساعت از کل 24 ساعت می تواند در دمای اتاق باشد: 20 درجه سانتی گراد تا 25 درجه سانتی گراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت] و نور اتاق).
• NULOJIX را در یک خط جداگانه از سایر داروهایی که همزمان انفوزیون می شوند، انفوزیون کنید. NULOJIX نباید به طور همزمان در یک خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون شود. هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی یا بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان NULOJIX با سایر عوامل انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

آماده سازی برای تجویز 1. تعداد ویال های NULOJIX مورد نیاز برای تامین دوز کلی انفوزیون را محاسبه کنید. هر ویال حاوی 250 میلی گرم پودر لیوفیلیزه بلاتاسپت است. 2. محتویات هر ویال NULOJIX را با 10.5 میلی لیتر رقیق کننده مناسب با استفاده از سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون که همراه با هر ویال و یک سوزن گیج 18 تا 21 ارائه می شود، دوباره بسازید. رقیق کننده های مناسب عبارتند از: آب استریل برای تزریق (SWFI)، 0.9٪ کلرید سدیم (NS)، یا 5٪ دکستروز در آب (D5W). توجه: اگر پودر NULOJIX به طور تصادفی با استفاده از سرنگی متفاوت از سرنگ ارائه شده بازسازی شود، ممکن است محلول چند ذره شفاف ایجاد کند. محلول های تهیه شده با استفاده از سرنگ های سیلیکونی را دور بریزید. 3. برای بازسازی پودر NULOJIX، فلیپ تاپ را از ویال خارج کرده و روی آن را با یک سواب الکل پاک کنید. سوزن سرنگ را از وسط درپوش لاستیکی داخل ویال قرار دهید و جریان رقیق کننده (10.5 میلی لیتر SWFI، NS یا D5W) را به دیواره شیشه ای ویال هدایت کنید. 4. برای به حداقل رساندن تشکیل کف، ویال را بچرخانید و با چرخش ملایم آن را برعکس کنید تا محتویات کاملاً حل شوند. از بی قراری طولانی یا شدید خودداری کنید. تکان نخورید. 5. محلول بازسازي شده حاوي غلظت بلاتاسپت 25 ميلي گرم در ميلي ليتر است و بايد شفاف تا كمي مادي و بي رنگ تا زرد كمرنگ باشد. در صورت وجود ذرات مات، تغییر رنگ یا سایر ذرات خارجی از آن استفاده نکنید. 6. حجم کل محلول 25 میلی گرم بر میلی لیتر NULOJIX بازسازی شده مورد نیاز برای تامین دوز کلی انفوزیون را محاسبه کنید. حجم 25 میلی گرم در میلی لیتر محلول NULOJIX (در میلی لیتر) = دوز تجویز شده (به میلی گرم) ÷ 25 میلی گرم در میلی لیتر 7. قبل از انفوزیون داخل وریدی، حجم مورد نیاز محلول NULOJIX بازسازی شده باید بیشتر با مایع انفوزیون مناسب (NS یا D5W) رقیق شود. NULOJIX بازسازی شده با:

• SWFI باید بیشتر با NS یا D5W رقیق شود
• NS باید بیشتر با NS رقیق شود
• D5W باید بیشتر با D5W 8 رقیق شود. از کیسه یا بطری انفوزیون با اندازه مناسب، حجمی از مایع انفوزیون را بردارید که برابر با حجم محلول بازسازی شده NULOJIX است که برای تهیه دوز تجویز شده لازم است. با همان سرنگ یکبار مصرف بدون سیلیکون مورد استفاده برای بازسازی، مقدار مورد نیاز محلول بلاتاسپت را از ویال خارج کنید، آن را به کیسه یا بطری تزریق کنید و به آرامی کیسه یا بطری تزریق را بچرخانید تا از مخلوط شدن اطمینان حاصل کنید. غلظت نهایی بلاتاسپت در کیسه یا بطری انفوزیون باید از 2 میلی گرم در میلی لیتر تا 10 میلی گرم در میلی لیتر باشد. به طور معمول، حجم انفوزیون 100 میلی لیتر برای اکثر بیماران و دوزها مناسب است، اما حجم انفوزیون کل از 50 میلی لیتر تا 250 میلی لیتر ممکن است استفاده شود. هر محلول استفاده نشده باقی مانده در ویال ها باید دور ریخته شود. 9. قبل از تجویز، انفوزیون NULOJIX باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شود. در صورت مشاهده هرگونه ذرات یا تغییر رنگ، دم کرده را دور بریزید. 10. کل انفوزیون NULOJIX باید در مدت 30 دقیقه تجویز شود و باید با یک مجموعه انفوزیون و یک فیلتر استریل، غیر تب زا و با اتصال کم پروتئین (با اندازه منافذ 0.2 تا 1.2 میکرومتر) تجویز شود.
• محلول آماده شده باید بلافاصله از ویال به کیسه یا بطری تزریق منتقل شود. انفوزیون NULOJIX باید ظرف 24 ساعت پس از بازسازی پودر لیوفیلیزه NULOJIX تکمیل شود. اگر بلافاصله استفاده نشود، محلول تزریقی ممکن است در شرایط سرد نگهداری شود: 2 درجه سانتی گراد تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) و تا 24 ساعت از نور محافظت می شود (حداکثر 4 ساعت از کل 24 ساعت می تواند در دمای اتاق باشد: 20 درجه سانتی گراد تا 25 درجه سانتی گراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت] و نور اتاق).
• NULOJIX را در یک خط جداگانه از سایر داروهایی که همزمان انفوزیون می شوند، انفوزیون کنید. NULOJIX نباید به طور همزمان در یک خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون شود. هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی یا بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان NULOJIX با سایر عوامل انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD): افزایش خطر که عمدتاً CNS را درگیر می کند. علائم و نشانه‌های عصبی، شناختی یا رفتاری جدید یا بدتر شدن را بررسی کنید. (هشدار در جعبه، 4، 5.1، 5.6)
• سایر بدخیمی ها: افزایش خطر با همه سرکوب کننده های ایمنی. به نظر می رسد مربوط به شدت و مدت استفاده است. از قرار گرفتن طولانی مدت در معرض نور UV و نور خورشید خودداری کنید. (5.3)
• لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): افزایش خطر. در تشخیص بیمارانی که علائم و نشانه های عصبی، شناختی یا رفتاری جدید یا بدتر شده را گزارش می کنند را در نظر بگیرید. از دوزهای توصیه شده داروهای سرکوب کننده ایمنی نباید تجاوز کرد. (5.4)
• سایر عفونت های جدی: افزایش خطر عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای، از جمله عفونت های فرصت طلب و سل. برخی از عفونت ها کشنده بودند. نفروپاتی مرتبط با ویروس پلیوما می تواند منجر به از دست دادن پیوند کلیه شود. کاهش سرکوب سیستم ایمنی را در نظر بگیرید. قبل از استفاده از NULOJIX، سل را ارزیابی کنید و درمان عفونت پنهان را شروع کنید. سیتومگالوویروس و پروفیلاکسی پنوموسیستیس پس از پیوند توصیه می شود. (5.1، 5.4، 5.5)
• پیوند کبد: استفاده توصیه نمی شود. (5.6)
• رد حاد و از دست دادن پیوند با به حداقل رساندن کورتیکواستروئید: استفاده از کورتیکواستروئید باید با تجربه کارآزمایی بالینی NULOJIX مطابقت داشته باشد. (2.1، 5.7، 14.1)
• ایمن سازی: از استفاده از واکسن های زنده در طول درمان خودداری کنید. (5.8)
• مصرف همزمان با گلوبولین ضد تیموسیت: در گیرندگان پیوند کلیه جدید، به ویژه آنهایی که سایر عوامل خطر مستعد کننده برای ترومبوز وریدی آلوگرافت کلیه را دارند، مصرف همزمان (همزمان یا تقریباً همزمان) با گلوبولین ضد تیموسیت ممکن است خطری برای ترومبوز وریدی پیوند مجدد کلیوی ایجاد کند. (5.9، 6.2، 7.3)
• خطر رد با تبدیل از یک رژیم نگهداری مبتنی بر CNI: تبدیل گیرندگان پیوند کلیه نگهدارنده از یک رژیم نگهدارنده مبتنی بر CNI به رژیم نگهداری مبتنی بر NULOJIX، خطر رد حاد را افزایش می‌دهد. تبدیل گیرندگان پیوند کلیه پایدار از یک درمان نگهدارنده مبتنی بر CNI به یک درمان نگهدارنده مبتنی بر بلاتاسپت توصیه نمی شود مگر اینکه بیمار به CNI عدم تحمل داشته باشد. (5.10)

5.1 اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند بیماران تحت درمان با NULOJIX در مقایسه با بیمارانی که از رژیم مبتنی بر سیکلوسپورین استفاده می کنند، خطر بیشتری برای ایجاد اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) دارند که عمدتاً CNS را درگیر می کند. از آنجایی که بار کلی سرکوب سیستم ایمنی یک عامل خطر برای PTLD است، بیشتر از دوزهای توصیه شده یا دوزهای مکرر NULOJIX و دوزهای بالاتر از دوزهای توصیه شده داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی همزمان توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. پزشکان باید PTLD را در بیمارانی که علائم و نشانه‌های عصبی، شناختی یا رفتاری جدید یا بدتر گزارش می‌کنند، در نظر بگیرند. سرواستاتوس EBV خطر PTLD در بیماران سرم منفی EBV در مقایسه با بیماران سرمی EBV بیشتر بود. بیماران سرمی مثبت EBV به عنوان داشتن شواهدی مبنی بر ایمنی اکتسابی که با وجود آنتی بادی های IgG در برابر آنتی ژن کپسید ویروسی (VCA) و آنتی ژن هسته ای EBV (EBNA) نشان داده شده است، تعریف می شوند. قبل از شروع تجویز NULOJIX باید سرولوژی ویروس Epstein-Barr بررسی شود و فقط بیمارانی که EBV مثبت هستند باید NULOJIX دریافت کنند. گیرندگان پیوندی که دارای سرم منفی EBV هستند، یا دارای وضعیت سرمی ناشناخته هستند، نباید NULOJIX دریافت کنند [به هشدارها و موارد منع مصرف در جعبه (4) مراجعه کنید]. سایر عوامل خطر دیگر عوامل خطر شناخته شده برای PTLD عبارتند از عفونت سیتومگالوویروس (CMV) و درمان تخریب سلول های T. درمان های تخریب سلول T برای درمان رد حاد باید با احتیاط استفاده شود. پروفیلاکسی CMV حداقل برای 3 ماه پس از پیوند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بیمارانی که EBV سرم مثبت و CMV منفی هستند ممکن است در مقایسه با بیمارانی که EBV سرم مثبت و CMV هستند در معرض خطر بیشتری برای PTLD باشند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. از آنجایی که بیماران CMV منفی در معرض خطر ابتلا به بیماری CMV هستند (یک عامل خطر شناخته شده برای PTLD)، اهمیت بالینی سرولوژی CMV برای PTLD هنوز مشخص نشده است. با این حال، این یافته ها باید در هنگام تجویز NULOJIX در نظر گرفته شوند.

5.2 مدیریت سرکوب سیستم ایمنی فقط پزشکانی با تجربه در مدیریت درمان سرکوبگر سیستمیک سیستمیک در پیوند باید NULOJIX را تجویز کنند. بیماران دریافت کننده دارو باید در مراکز مجهز و پرسنل آزمایشگاهی و منابع پزشکی حمایتی کافی اداره شوند. پزشک مسئول درمان نگهدارنده باید اطلاعات کامل مورد نیاز برای پیگیری بیمار را داشته باشد [به هشدار در جعبه مراجعه کنید].

5.3 سایر بدخیمی ها بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی، از جمله NULOJIX دریافت می کنند، علاوه بر PTLD، از جمله پوست، در معرض افزایش خطر ابتلا به بدخیمی ها هستند. قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش (UV) باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود.

5.4 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) یک عفونت فرصت طلب اغلب به سرعت پیشرونده و کشنده CNS است که توسط ویروس JC، یک ویروس پلیومای انسانی ایجاد می شود. در کارآزمایی‌های بالینی با NULOJIX، دو مورد PML در بیمارانی که NULOJIX با دوزهای تجمعی بالاتر و بیشتر از رژیم توصیه‌شده دریافت می‌کردند، همراه با مایکوفنولات موفتیل (MMF) و کورتیکواستروئیدها گزارش شد. یک مورد در گیرنده پیوند کلیه و مورد دوم در گیرنده پیوند کبد رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. از آنجایی که PML با سطوح بالای سرکوب کلی سیستم ایمنی همراه بوده است، از دوزها و دفعات توصیه شده NULOJIX و داروهای سرکوب کننده ایمنی همزمان، از جمله MMF، نباید تجاوز کرد. پزشکان باید PML را در تشخیص افتراقی در بیمارانی که علائم یا علائم عصبی، شناختی یا رفتاری جدید یا بدتر دارند، در نظر بگیرند. PML معمولاً با تصویربرداری مغز، آزمایش مایع مغزی نخاعی (CSF) برای DNA ویروسی JC توسط واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (PCR) و/یا بیوپسی مغز تشخیص داده می‌شود. برای هر مورد مشکوک یا تایید شده PML باید مشورت با یک متخصص (به عنوان مثال، متخصص مغز و اعصاب و/یا بیماری عفونی) در نظر گرفته شود. اگر PML تشخیص داده شود، باید کاهش یا قطع سرکوب سیستم ایمنی را با در نظر گرفتن خطر آلوگرافت در نظر گرفت.

5.5 سایر عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله NULOJIX دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی (سیتومگالوویروس [CMV] و تبخال)، قارچی و تک یاخته ای، از جمله عفونت های فرصت طلب هستند. این عفونت‌ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود [به هشدارهای جعبه‌ای و واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از سیتومگالوویروس حداقل تا 3 ماه پس از پیوند توصیه می شود. پیشگیری از پنوموسیستیس جیرووسی پس از پیوند توصیه می شود. سل در بیمارانی که NULOJIX دریافت می کردند بیشتر از سیکلوسپورین در کارآزمایی های بالینی مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع NULOJIX، بیماران باید از نظر سل بررسی شده و از نظر عفونت نهفته آزمایش شوند. درمان عفونت سل نهفته باید قبل از استفاده از NULOJIX شروع شود. نفروپاتی ویروس پلیوما علاوه بر موارد PML مرتبط با ویروس JC [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]، موارد نفروپاتی مرتبط با ویروس پلیوما (PVAN) که بیشتر به دلیل عفونت ویروس BK است، گزارش شده است. PVAN با پیامدهای جدی همراه است. از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نظارت بر بیمار ممکن است به شناسایی بیماران در معرض خطر PVAN کمک کند. برای بیمارانی که شواهدی از PVAN دارند باید کاهش در سرکوب سیستم ایمنی در نظر گرفته شود. پزشکان همچنین باید خطر کاهش سرکوب سیستم ایمنی را برای عملکرد آلوگرافت در نظر بگیرند.

5.6 پیوند کبد استفاده از NULOJIX در بیماران پیوند کبد توصیه نمی شود [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی روی بیماران پیوند کبد، استفاده از رژیم‌های NULOJIX با تجویز مکرر بلاتاسپت نسبت به رژیم‌های مورد مطالعه در پیوند کلیه، همراه با مایکوفنولات موفتیل (MMF) و کورتیکواستروئیدها، در مقایسه با گروه کنترل تاکرولیموس با نرخ بالاتری از دست دادن پیوند و مرگ همراه بود. علاوه بر این، دو مورد PTLD شامل آلوگرافت کبد (یک مورد کشنده) و یک مورد کشنده PML در بین 147 بیمار تصادفی شده به NULOJIX مشاهده شد. دو مورد PTLD در بین 140 بیمار سرم مثبت EBV (4/1%) گزارش شد. مورد کشنده PML در بیمار دریافت کننده دوزهای بالاتر از توصیه شده NULOJIX و MMF گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

5.7 رد حاد و از دست دادن پیوند با به حداقل رساندن کورتیکواستروئید در تجربه پس از بازاریابی، استفاده از NULOJIX همراه با القای باسیلیکسیماب، MMF و به حداقل رساندن کورتیکواستروئید به 5 میلی گرم در روز بین روز 3 و هفته 6 پس از پیوند با افزایش نرخ و درجه III مجدد پس از پیوند همراه بود. این ردهای درجه III در بیماران با 4 تا 6 عدم تطابق HLA رخ داده است. از دست دادن پیوند نتیجه رد درجه III در برخی از بیماران بود. استفاده از کورتیکواستروئید باید با تجربه کارآزمایی بالینی NULOJIX مطابقت داشته باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

5.8 ایمن‌سازی از استفاده از واکسن‌های زنده در طول درمان با NULOJIX، از جمله واکسن‌های آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال خوراکی، BCG، تب زرد، واریسلا و تیفوئید TY21a باید اجتناب شود.

5.9 تجویز همزمان با گلوبولین آنتی تیموسیتی در تجربه پس از بازاریابی در دریافت کنندگان پیوند کلیه جدید، برخی با سایر عوامل خطر مستعد کننده برای ترومبوز وریدی آلوگرافت کلیه، ترومبوز وریدی آلوگرافت کلیه زمانی رخ داده است که دوز اولیه ضد تیموسیت به عنوان گلوبولین ضد تیموسیت افزایش یافته است. همان زمان یا تقریباً یکسان) با اولین دوز بلاتاسپت. در چنین بیمارانی، مصرف همزمان (همزمان یا تقریباً همزمان) گلوبولین ضد تیموسیت و بلاتاسپت ممکن است خطری برای ترومبوز وریدی آلوگرافت کلیوی ایجاد کند. اگر گلوبولین ضد تیموسیت (یا هر درمان دیگر القای تخریب سلولی) و بلاتاسپت به طور همزمان تجویز شود، فاصله دوازده ساعته بین دو تجویز پیشنهاد می شود.

5.10 خطر رد شدن با تبدیل از یک رژیم نگهداری مبتنی بر CNI تبدیل بیمارانی که رژیم نگهداری مبتنی بر CNI را به رژیم نگهداری مبتنی بر NULOJIX دریافت می‌کنند، خطر رد حاد را افزایش می‌دهد. در دو مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، دریافت‌کنندگان پیوند کلیه حداقل شش ماه پس از پیوند و ثابت در یک رژیم مبتنی بر CNI که به رژیم مبتنی بر بلاتاسپت تبدیل شده‌اند، بیشتر در طول سال اول پس از تبدیل، نسبت به بیمارانی که رژیم‌های مبتنی بر CNI خود را حفظ کرده‌اند، نرخ رد بالاتری را تجربه کردند. تبدیل گیرندگان پیوند کلیه پایدار از یک درمان نگهدارنده مبتنی بر CNI به یک درمان نگهدارنده مبتنی بر بلاتاسپت توصیه نمی شود مگر اینکه بیمار به CNI عدم تحمل داشته باشد.

جدی ترین عوارض جانبی گزارش شده با NULOJIX عبارتند از:

• PTLD، عمدتاً PTLD CNS و سایر بدخیمی‌ها [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1، 5.3) مراجعه کنید]
• عفونت‌های جدی، از جمله PML مرتبط با ویروس JC و نفروپاتی ویروس پلیوما [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5، 5.6)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥20٪ در درمان NULOJIX) کم‌خونی، اسهال، عفونت پرفشاری دستگاه ادراری، پرفشاری خون، پرفشاری خون، کوفتگی محیطی است. اختلال عملکرد، سرفه، تهوع، استفراغ، سردرد، هیپوکالمی، هیپرکالمی و لکوپنی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌ها مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند عمدتاً از دو کارآزمایی سه ساله تصادفی‌سازی و کنترل‌شده فعال NULOJIX در بیماران پیوند کلیه جدید حاصل شده‌اند. در مطالعه 1 و مطالعه 2، NULOJIX در دوز و فرکانس توصیه شده [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1)] در مجموع 401 بیمار در مقایسه با رژیم کنترل سیکلوسپورین در مجموع 405 بیمار مورد مطالعه قرار گرفت. این دو کارآزمایی همچنین شامل مجموعاً 403 بیمار تحت درمان با رژیم NULOJIX با دوز تجمعی بالاتر و دوزهای مکرر تر از توصیه شده بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. همه بیماران همچنین القای بازیلیکسیماب، مایکوفنولات موفتیل و کورتیکواستروئیدها را دریافت کردند. بیماران به مدت سه سال تحت درمان و پیگیری قرار گرفتند. CNS PTLD، PML، و سایر عفونت های CNS اغلب در ارتباط با رژیم NULOJIX با دوز تجمعی بالاتر و دوز مکرر در مقایسه با رژیم توصیه شده مشاهده شد. بنابراین، تجویز دوزهای بالاتر از توصیه شده و/یا دوزهای مکرر NULOJIX توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین سنی بیماران در مطالعات 1 و 2 در رژیم های دوز توصیه شده و کنترل سیکلوسپورین NULOJIX 49 سال بود که از 18 تا 79 سال متغیر بود. تقریباً 70 درصد بیماران مرد بودند. 67 درصد سفیدپوست، 11 درصد سیاه پوست و 22 درصد سایر نژادها بودند. حدود 25 درصد از بیماران از ایالات متحده و 75 درصد از کشورهای دیگر بودند. شایعترین عوارض جانبی گزارش شده در 20% از بیماران تحت درمان با دوز و دفعات توصیه شده NULOJIX عبارتند از: کم خونی، اسهال، عفونت دستگاه ادراری، ادم محیطی، یبوست، فشار خون بالا، تب، اختلال عملکرد پیوند، سرفه، تهوع، هیپوکالمی، هیپوکالمی، سرفه، هیپوکالمی، و سرفه. نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند برای رژیم توصیه شده NULOJIX 13٪ و برای گروه کنترل سیکلوسپورین در طول سه سال درمان 19٪ بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با NULOJIX شد، عفونت سیتومگالوویروس (1.5%) و عوارض کلیه پیوندی (1.5%) بود. اطلاعات مربوط به منتخب واکنش های جانبی قابل توجه مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی در زیر خلاصه شده است. اختلال لنف پرولیفراتیو پس از پیوند موارد گزارش شده از اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) تا 36 ماه پس از پیوند برای NULOJIX با ادغام هر دو رژیم دوز NULOJIX در مطالعات 1 و 2 (804 بیمار) با داده های حاصل از پیوند 3 بیمار (1 مطالعه Study در 5 بیمار) به دست آمد. رژیم های دوز NULOJIX مشابه، اما کمی متفاوت از مطالعات 1 و 2 (به جدول 2 مراجعه کنید). تعداد کل بیماران NULOJIX از این سه مطالعه (949) با گروه های کنترل سیکلوسپورین تلفیقی از هر سه مطالعه (476 بیمار) مقایسه شد. در میان 401 بیمار در مطالعات 1 و 2 تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX و 71 بیمار در مطالعه 3 که با رژیم بسیار مشابه (اما غیر یکسان) NULOJIX تحت درمان قرار گرفتند، 5 مورد PTLD وجود داشت: 3 مورد در بیماران سرم مثبت EBV و 2 مورد در بیماران سرم منفی EBV. دو مورد از 5 مورد با درگیری CNS ارائه شده بودند. در بین 477 بیمار در مطالعات 1، 2 و 3 که با رژیم NULOJIX با دوز تجمعی بالاتر و دوزهای مکرر بیشتر از توصیه شده تحت درمان قرار گرفتند، 8 مورد PTLD وجود داشت: 2 مورد در بیماران سرمی مثبت EBV و 6 مورد در بیماران سرم منفی یا ناشناخته با EBV. شش مورد از 8 مورد با درگیری CNS ارائه شد. بنابراین، تجویز دوزهای بالاتر از توصیه شده یا دوزهای مکرر NULOJIX توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. یکی از 476 بیمار تحت درمان با سیکلوسپورین بدون درگیری CNS دچار PTLD شد. تمام موارد PTLD تا 36 ماه پس از پیوند در بیماران تحت درمان با NULOJIX یا سیکلوسپورین در 18 ماه پس از پیوند گزارش شده است. به طور کلی، میزان PTLD در 949 بیمار تحت درمان با هر یک از رژیم‌های NULOJIX در افرادی که دارای سرم منفی EBV یا سروستات EBV ناشناخته بودند (8/139) در مقایسه با افرادی که EBV مثبت بودند (5/810 بیمار) 9 برابر بیشتر بود. بنابراین NULOJIX فقط برای استفاده در بیمارانی که EBV مثبت هستند توصیه می شود [به هشدارها و موارد منع مصرف در جعبه (4) مراجعه کنید]. جدول 2: خلاصه PTLD گزارش شده در مطالعات 1، 2، و 3 در طی سه سال درمان NULOJIX رژیم غیرتوصیه شده a (N=477) رژیم توصیه شده NULOJIX b (N=472) سیکلوسپورین (N=476) کارآزمایی EBV مثبت (n=BV4) (n=28) EBV مثبت (n=404) EBV منفی (n=48) EBV نامشخص (n=20) EBV مثبت (n=399) EBV منفی (n=57) EBV ناشناخته (n=20) یک رژیم با تجمع بیشتر دوز و دوز مکررتر از رژیم توصیه شده NULOJIX. b در مطالعات 1 و 2، رژیم NULOJIX با رژیم توصیه شده یکسان است، اما در مطالعه 3 کمی متفاوت است. مطالعه 1 PTLD CNS 1 1 PTLD غیر CNS 1 2 1 مطالعه 2 PTLD CNS 1 1 1 1 PTLD غیر CNS 1 مطالعه 3 PTLD CNS 2 PTLD غیر CNS 1 مجموع (%) 2 (0.5) 5 (11.6) 13 (11.6) (11.6) 1 (13. 0 1 (1.8) 0 PTLD در زیرجمعیت سرمی مثبت EBV در میان 806 بیمار سرم مثبت EBV با سرواستاتوس CMV شناخته شده تحت درمان با هر یک از رژیم های NULOJIX در مطالعات 1، 2 و 3، 2٪ (4/210) از بیماران سرم منفی CMV دچار PTLD شدند. در مقایسه با 0.2٪ (1/596) از بیماران CMV مثبت سرمی. از بین 404 گیرنده سرمی EBV که با رژیم دوز توصیه شده NULOJIX تحت درمان قرار گرفتند، 3 مورد PTLD در بین 99 بیمار CMV سرم منفی (3٪) و هیچ موردی در بین 303 بیمار CMV مثبت مشاهده نشد. اهمیت بالینی سرولوژی CMV به عنوان یک عامل خطر برای PTLD هنوز مشخص نشده است. با این حال، این یافته ها باید هنگام تجویز NULOJIX در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سایر بدخیمی ها بدخیمی ها، به استثنای سرطان پوست غیر ملانوما و PTLD، در مطالعه 1 و مطالعه 2 در 3.5٪ (14/401) از بیماران تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX و 3.7٪ (15/405) از بیماران تحت درمان با رژیم کنترل سیکلوسپورین گزارش شد. سرطان پوست غیر ملانوما در 1.5٪ (6/401) از بیماران تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX و در 3.7٪ (15/405) از بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده دو مورد کشنده از لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بین 1096 بیمار تحت درمان با رژیم حاوی NULOJIX گزارش شده است: 1 بیمار در کارآزمایی های بالینی پیوند کلیه (مطالعات 1، 2 و 3 شرح داده شده در بالا) و 1 بیمار در یک کارآزمایی پیوندی 5 بیمار). هیچ موردی از PML در بیماران تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX یا رژیم کنترل در این کارآزمایی ها گزارش نشد. گیرنده پیوند کلیه با رژیم NULOJIX با دوز تجمعی بالاتر و دوز مکررتر از توصیه شده، مایکوفنولات موفتیل (MMF) و کورتیکواستروئیدها به مدت دو سال تحت درمان قرار گرفت. گیرنده پیوند کبد با 6 ماه رژیم دوز NULOJIX که فشرده‌تر از آنچه در گیرندگان پیوند کلیه مورد مطالعه قرار گرفته بود، MMF در دوزهای بالاتر از دوز توصیه شده و کورتیکواستروئیدها درمان شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عفونت های باکتریایی، مایکوباکتریایی، ویروسی و قارچی واکنش های نامطلوب علت عفونی بر اساس ارزیابی بالینی توسط پزشکان گزارش شد. ارگانیسم های مسبب این واکنش ها زمانی که توسط پزشک ارائه شود شناسایی می شوند. تعداد کلی عفونت‌ها، عفونت‌های جدی و عفونت‌های منتخب با علت مشخص گزارش‌شده در بیماران تحت درمان با رژیم توصیه‌شده NULOJIX یا کنترل سیکلوسپورین در مطالعات 1 و 2 در جدول 3 نشان داده شده است. عفونت قارچی در 18 درصد از بیماران دریافت کننده NULOJIX در مقایسه با 22 درصد دریافت کننده سیکلوسپورین گزارش شد که عمدتاً به دلیل عفونت های قارچی پوستی و پوستی مخاطی بود. عفونت های سل و تبخال در بیماران دریافت کننده NULOJIX بیشتر از سیکلوسپورین گزارش شده است. از بین بیمارانی که طی سه سال به سل مبتلا شدند، همه بیماران NULOJIX به جز یک بیمار در کشورهایی با شیوع بالای سل زندگی می کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. جدول 3: عفونت های کلی و عفونت های انتخابی با علت شناسایی شده بر اساس گروه درمان پس از یک و سه سال درمان در مطالعات 1 و 2 a تا سال 1 تا سال 3 b NULOJIX رژیم توصیه شده N=401 n (%) سیکلوسپورین N=405 n (%) N=405 n (%) a مطالعات 1 و 2 برای حمایت از ادعاهای مقایسه ای برای NULOJIX برای عوارض جانبی گزارش شده در این جدول b میانگین قرار گرفتن در معرض در روز برای مطالعات تلفیقی: 1203 برای رژیم توصیه شده NULOJIX و 1163 برای سیکلوسپورین در مطالعات 1 و 2. c همه عفونت ها شامل باکتری، ویروس، قارچ و سایر ارگانیسم ها هستند. برای واکنش‌های جانبی عفونی، ارگانیسم ایجادکننده در صورت مشخص شدن توسط پزشک در کارآزمایی‌های بالینی گزارش می‌شود. د یک رویداد مهم پزشکی که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد یا منجر به مرگ یا بستری شدن در بیمارستان یا طولانی شدن مدت بستری در بیمارستان شود. عفونت هایی که این معیارها را برآورده نمی کنند غیر جدی تلقی می شوند. نفروپاتی مرتبط با ویروس BK در 6 بیمار NULOJIX (4 نفر از آنها منجر به از دست دادن پیوند شد) و 6 بیمار سیکلوسپورین (که هیچ کدام منجر به از دست دادن پیوند نشد) تا سال 3 گزارش شد. f اکثر عفونت های تبخال غیر جدی بودند و 1 منجر به قطع درمان شد. همه عفونت‌ها c 287 (72) 299 (74) 329 (82) 327 (81) عفونت‌های جدی d 98 (24) 113 (28) 144 (36) 157 (39) CMV 44 (11) 52 (13) 553 (14) ویروس پوئوما (13) 23 (6) 17 (4) 27 (7) تبخال f 27 (7) 26 (6) 55 (14) 46 (11) سل 2 (1) 1 (<1) 6 (2) 1 (<1) عفونت های گزارش شده در CNS به دنبال سه سال درمان گزارش شده در مطالعات 1 و 1 cryptoccal منی بیمار از 401 بیمار تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX (0.2٪) و 1 بیمار از 405 تحت درمان با کنترل سیکلوسپورین (0.2٪). شش بیمار از 403 بیمار که با رژیم NULOJIX با دوز تجمعی بالاتر و دوزهای مکرر بیشتر از توصیه شده در مطالعات 1 و 2 (1.5٪) تحت درمان قرار گرفتند، دچار عفونت CNS، از جمله 2 مورد مننژیت کریپتوکوکال، 1 مورد آنسفالیت شاگاس همراه با کریپتوکوکوس مورد آسپرژی، مننژیت کریپتوکوکوس 11، مننژیت کریپتوکوکال وست. آنسفالیت نیل، و 1 مورد PML (در بالا بحث شد). واکنش های تزریقی هیچ گزارشی از آنافیلاکسی یا حساسیت به دارو در بیماران تحت درمان با NULOJIX در مطالعات 1 و 2 با حداکثر سه سال پیگیری وجود نداشته است. با این حال، واکنش‌های خفیف‌تر مربوط به انفوزیون طی یک ساعت پس از انفوزیون در 5 درصد از بیماران تحت درمان با دوز توصیه‌شده NULOJIX، مشابه میزان دارونما، گزارش شد. شایع ترین واکنش ها افت فشار خون و فشار خون بالا بود. یک مورد آنافیلاکسی در تجربه پس از بازاریابی گزارش شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. پروتئینوری در ماه 1 پس از پیوند در مطالعات 1 و 2، فراوانی پروتئینوری +2 بر روی نوار ادرار در بیماران تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX 33٪ (130/390) و 28٪ (107/384) در بیماران تحت درمان با رژیم کنترل سیکلوسپورین بود. فراوانی پروتئینوری +2 بین دو گروه درمانی بین یک تا سه سال پس از پیوند مشابه بود (<10٪ در هر دو مطالعه). هیچ تفاوتی در بروز پروتئینوری 3+ (<4٪ در هر دو مطالعه) در هیچ نقطه زمانی وجود نداشت و هیچ بیمار پروتئینوری 4+ را تجربه نکرد. اهمیت بالینی این افزایش در پروتئینوری اولیه ناشناخته است. ایمنی زایی آنتی بادی های ضد مولکول بلاتاسپت در 398 بیمار تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX در مطالعات 1 و 2 مورد ارزیابی قرار گرفت (212 نفر از این بیماران حداقل به مدت دو سال تحت درمان قرار گرفتند). از 372 بیمار با ارزیابی ایمنی زایی در ابتدا (قبل از دریافت درمان بلاتاسپت)، آزمایش 29 بیمار برای آنتی بادی های ضد بلاتاسپت مثبت بود. 13 نفر از این بیماران دارای آنتی بادی علیه آنتی ژن 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک اصلاح شده (CTLA-4) بودند. تیتر آنتی بادی ضد بلاتاسپت در طول درمان در این 29 بیمار افزایش نیافت. هشت بیمار (2%) در طول درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX آنتی بادی ایجاد کردند. در بیمارانی که در طول درمان آنتی بادی ایجاد کردند، تیتر میانه (به روش رقت) 8 بود، با دامنه 5 تا 80. از 56 بیمار که تست آنتی بادی آنها در طول درمان منفی بود و تقریباً 7 نیمه عمر پس از قطع NULOJIX دوباره ارزیابی شد، 1 مورد آنتی بادی مثبت بود. توسعه آنتی بادی ضد بلاتاسپت با تغییر کلیرانس بلاتاسپت ارتباطی نداشت. نمونه‌هایی از 6 بیمار با فعالیت اتصال تایید شده به ناحیه آنتی‌ژن 4 (CTLA-4) وابسته به لنفوسیت T اصلاح‌شده از مولکول بلاتاسپت توسط یک زیست‌سنجی آزمایشگاهی برای حضور آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ارزیابی شدند. سه نفر از این 6 بیمار برای آنتی بادی های خنثی کننده مثبت بودند. با این حال، توسعه آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ممکن است به دلیل عدم حساسیت سنجش کمتر گزارش شود. تأثیر بالینی آنتی بادی های ضد بلاتاسپت (از جمله آنتی بادی های ضد بلاتاسپت خنثی کننده) در مطالعات مشخص نشد. داده ها نشان دهنده درصد بیمارانی است که نتایج آزمایش آنها برای آنتی بادی های بلاتاسپت در سنجش های خاص مثبت بود. بروز مشاهده شده مثبت بودن آنتی بادی (از جمله آنتی بادی خنثی کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله حساسیت و ویژگی سنجش، روش سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه ای باشد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی برای بلاتاسپت با بروز آنتی بادی برای سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. دیابت با شروع جدید پس از پیوند بروز دیابت تازه شروع پس از پیوند (NODAT) در مطالعات 1 و 2 به عنوان استفاده از یک عامل ضد دیابت برای 30 روز ≥ یا ≥2 مقادیر گلوکز ناشتا ≥126 میلی گرم در دسی لیتر (7.0 میلی مول در لیتر) پس از پیوند تعریف شد. از بیماران تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX، 5٪ (14/304) NODAT را در پایان یک سال در مقایسه با 10٪ (27/280) از بیماران تحت رژیم کنترل سیکلوسپورین توسعه دادند. با این حال، در پایان سال سوم، بروز تجمعی NODAT 8٪ (24/304) در بیماران تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX و 10٪ (29/280) در بیماران تحت درمان با رژیم سیکلوسپورین بود. فشار خون فشار خون و استفاده از داروهای ضد فشار خون در مطالعات 1 و 2 گزارش شده است. تا سال 3، یک یا چند داروی ضد فشار خون در 85٪ از بیماران تحت درمان با NULOJIX و 92٪ از بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین استفاده شد. در یک سال پس از پیوند، فشار خون سیستولیک 8 میلی متر جیوه و فشار خون دیاستولیک 3 میلی متر جیوه کمتر در بیماران تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX در مقایسه با رژیم کنترل سیکلوسپورین بود. در سه سال پس از پیوند، فشار خون سیستولیک 6 میلی متر جیوه کمتر و فشار خون دیاستولیک 3 میلی متر جیوه در بیماران تحت درمان با NULOJIX در مقایسه با بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین کمتر بود. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش نامطلوب در 32 درصد از بیماران تحت درمان با NULOJIX و 37 درصد از بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین گزارش شده است (جدول 4 را ببینید). دیس لیپیدمی میانگین مقادیر کلسترول تام، HDL، LDL و تری گلیسیرید در مطالعات 1 و 2 گزارش شده است. این مقادیر در یک سال پس از پیوند به ترتیب 183 mg/dL، 50 mg/dL، 102 mg/dL و 151 mg/dL در 401 بیمار تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX و mg/dL 196، mg/dL 48، mg/dL 108، mg/dL 5، 108، mg/dL 5، و در بیماران تحت درمان به ترتیب mg/dL 183، mg/dL 50 و mg/dL 151 بود. با رژیم کنترل سیکلوسپورین. در سه سال پس از پیوند، کلسترول تام، HDL، LDL و تری گلیسیرید به ترتیب 176 میلی گرم در دسی لیتر، 49 میلی گرم در دسی لیتر، 100 میلی گرم در دسی لیتر و 141 میلی گرم در دسی لیتر در بیماران تحت درمان با NULOJIX در مقایسه با 193 میلی گرم در دسی لیتر، 41 میلی گرم در دسی لیتر، 48 میلی گرم در دسی لیتر، 48 میلی گرم در دسی لیتر، 6 میلی گرم در دسی لیتر، و 6 میلی گرم در دسی لیتر بود. بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین اهمیت بالینی مقادیر متوسط ​​تری گلیسیرید پایین در بیماران تحت درمان با NULOJIX در یک و سه سال ناشناخته است. سایر واکنش‌های جانبی واکنش‌های جانبی که با فرکانس ≥10% در بیماران تحت درمان با رژیم توصیه‌شده NULOJIX یا رژیم کنترل سیکلوسپورین در مطالعات 1 و 2 تا سه سال رخ داده‌اند، با عبارت ترجیحی به ترتیب کاهش فراوانی در جدول 4 خلاصه شده‌اند. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥10٪ از بیماران تحت درمان با رژیم توصیه شده NULOJIX یا شاهد در مطالعات 1 و 2 تا سه سال a,b واکنش نامطلوب رژیم توصیه شده NULOJIX N=401٪ سیکلوسپورین N=405٪ و همه بیماران پیوند شده در 2 مطالعه تصادفی. b مطالعات 1 و 2 برای حمایت از ادعاهای مقایسه ای برای NULOJIX برای واکنش های نامطلوب گزارش شده در این جدول طراحی نشده اند. عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه ادراری 37 36 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 15 16 نازوفارنژیت 13 16 عفونت سیتومگالوویروس 12 12 آنفولانزا 11 8 برونشیت 10 7 اختلالات گوارشی اسهال 39 36 36 36 23 22 20 درد شکم 19 16 درد شکم فوقانی 9 10 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپرکالمی 20 20 هیپوکالمی 21 14 هیپوفسفاتمی 19 13 دیس لیپیدمی 19 24 هیپرگلیسمی 16 17 هیپوکلسمی 13 11 هیپرکلسترولمی 11 11 هیپومنیزیمی 7 10 هیپراوریسمی 5 12 عوارض رویه ای اختلال عملکرد پیوند 25 اختلال در عملکرد پیوند 34 28 26 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 45 44 لکوپنی 20 23 اختلالات کلیوی و ادراری هماچوری 16 18 پروتئینوری 16 12 دیسوری 11 11 کلیوی نکروز توبولار 9 13 اختلالات عروقی فشار خون 32 37 فشار خون پایین 18 12 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 24 18 تنگی نفس 12 15 بررسی‌ها افزایش کراتینین خون 15 20 اختلالات اسکلتی عضلانی و کمردرد 1 13 13 اختلالات سیستم عصبی سردرد 21 18 سرگیجه 9 10 لرزش 8 17 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آکنه 8 11 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 15 18 اضطراب 10 11 واکنش های جانبی انتخابی که در کمتر از 10٪ از بیماران تحت درمان با NULOJIX در هر دو رژیم طی سه سال در مطالعات 1 و 2 رخ می دهد، در زیر فهرست شده اند: اختلالات سیستم ایمنی: سندرم گیلن باره عفونت ها و عفونت های قابل مشاهده در معده: استوماتیت، از جمله آسیب استوماتیت آفتی، مسمومیت، و عوارض عملی: نفروپاتی مزمن آلوگرافت، عوارض کلیه پیوندی، از جمله گشادی زخم، ترومبوز فیستول شریانی وریدی اختلالات خون و سیستم لنفاوی: نوتروپنی اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیوی، از جمله نارسایی حاد کلیه، تنگی شریان کلیوی، بی اختیاری ادرار، هیدرونفروز اختلالات عروقی: هماتوم، لنفوسل اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: درد عضلانی اسکلتی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آلوپسی، هیپرروزورس: آلوپسی، هیپرروزورک: فیبریلاسیون دهلیزی 6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلال سیستم ایمنی: آنافیلاکسی گزارشات خود به خودی در طول تجربه پس از بازاریابی شامل یک مورد آنافیلاکسی بود که در یک بیمار پیوند کلیه مشاهده شد که درمان با بلاتاسپت به مدت دو ماه در طول درمان عفونت واریسلا سیستمیک قطع شده بود. هنگامی که درمان بلاتاسپت از سر گرفته شد، در عرض پنج دقیقه پس از شروع تزریق بلاتاسپت، بیمار دچار بثورات عمومی، خارش، افت فشار خون، فیبریلاسیون دهلیزی، دیسترس تنفسی و سنکوپ شد که نیاز به درمان پزشکی داشت. یک ماه بعد تزریق بلاتاسپت دیگری انجام شد، اما زمانی که بیمار علائم واضح‌تری از آنافیلاکسی را تجربه کرد و نیاز به درمان پزشکی داشت، پایان یافت. اختلال عروقی: ترومبوز وریدی آلوگرافت کلیه در تجربه پس از بازاریابی در گیرندگان پیوند کلیه جدید، برخی با سایر عوامل خطر مستعد کننده برای ترومبوز وریدی آلوگرافت کلیه، ترومبوز وریدی آلوگرافت کلیه زمانی رخ داده است که دوز اولیه ضد تیموسیتی به همان اندازه که گلوبولین ضد تیموسیت تقریباً در اثر ایمونوستروسیون فشار می‌آورد، اتفاق افتاده است. در همان زمان) با اولین دوز بلاتاسپت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

6.3 مطالعات گسترش طولانی مدت پس از تکمیل مطالعات 36 ماهه، بیمارانی که تحت درمان تصادفی سازی شده در مطالعه 1 و مطالعه 2 باقی مانده بودند، واجد شرایط ثبت نام در مطالعات گسترش طولانی مدت بودند [به مطالعات بالینی (14.2، 14.3) مراجعه کنید]. هیچ واکنش نامطلوب جدیدی در مطالعات گسترش مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل Belatacept، یک مسدودکننده انتخابی تحریک سلولی T (لنفوسیت)، به CD80 و CD86 روی سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن متصل می‌شود و از این طریق تحریک همزمان لنفوسیت‌های T با واسطه CD28 را مسدود می‌کند. بلاتاسپت در شرایط آزمایشگاهی از تکثیر لنفوسیت های T و تولید سیتوکین های اینترلوکین-2، اینترفرون-γ، اینترلوکین-4 و TNF-α جلوگیری می کند. لنفوسیت های T فعال، واسطه های غالب رد ایمونولوژیک هستند. در مدل‌های پیوند کلیه غیر انسانی، تک‌تراپی بلاتاسپت بقای پیوند را طولانی‌تر کرد و تولید آنتی‌بادی‌های ضد اهداکننده را در مقایسه با وسیله نقلیه کاهش داد.

12.2 فارماکودینامیک بلوک تحریکی با واسطه Belatacept منجر به مهار تولید سیتوکین توسط سلول های T مورد نیاز برای تولید آنتی بادی خاص آنتی ژن توسط سلول های B می شود. در کارآزمایی‌های بالینی، کاهش بیشتری در غلظت میانگین ایمونوگلوبولین (IgG، IgM، و IgA) از ابتدا تا ماه 6 و ماه 12 پس از پیوند در بیماران تحت درمان با بلاتاسپت در مقایسه با بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین مشاهده شد. در یک تجزیه و تحلیل زیرمجموعه اکتشافی، روند کاهش غلظت IgG با افزایش غلظت پایین belatacept در ماه 6 مشاهده شد. همچنین در این تجزیه و تحلیل زیرمجموعه اکتشافی، بیماران تحت درمان با بلاتاسپت با PTLD CNS، عفونت‌های CNS از جمله PML، سایر عفونت‌های جدی و بدخیمی‌ها، در مقایسه با بیمارانی که این عوارض جانبی را تجربه نکردند، شیوع بالاتری از غلظت IgG زیر حد پایین‌تر محدوده طبیعی (<694 mg/dL) در ماه 6 مشاهده شد. این مشاهدات با دوز بالاتر از توصیه شده بلاتاسپت آشکارتر بود. روند مشابهی نیز برای بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین با عفونت ها و بدخیمی های جدی مشاهده شد. با این حال، مشخص نیست که آیا هیچ رابطه علّی بین غلظت IgG کمتر از سطح نرمال و این عوارض جانبی وجود دارد یا خیر، زیرا تجزیه و تحلیل ممکن است با عوامل دیگری (به عنوان مثال، سن بیشتر از 60 سال، دریافت کلیه اهداکننده معیارهای طولانی، قرار گرفتن در معرض عوامل کاهش دهنده لنفوسیت) که همچنین با سطح پایین تر Ig طبیعی مرتبط بودند، مخدوش شده باشد. ماه 6 در این آزمایشات.

12.3 فارماکوکینتیک جدول 5 پارامترهای فارماکوکینتیک بلاتاسپت را در افراد بالغ سالم پس از 10 میلی گرم در هر کیلوگرم انفوزیون داخل وریدی خلاصه می کند. و در بیماران پیوند کلیه پس از انفوزیون داخل وریدی 10 میلی گرم در کیلوگرم در هفته 12 و پس از 5 میلی گرم در کیلوگرم انفوزیون داخل وریدی هر چهار هفته در ماه 12 پس از پیوند یا بعد از آن. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار [محدوده]) بلاتاسپت در افراد سالم و بیماران پیوند کلیه پس از انفوزیون داخل وریدی 5 و 10 میلی گرم در کیلوگرم که بیش از 30 دقیقه انجام شد، پارامترهای فارماکوکینتیک افراد سالم (پس از 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم تک دوز (15 mgerAft) کیلوگرم دوزهای چندگانه) N=10 بیماران پیوند کلیه (بعد از 5 میلی گرم در کیلوگرم دوزهای چندگانه) N=14 a AUC=AUC (INF) بعد از تک دوز و AUC (TAU) بعد از چند دوز، که در آن TAU=4 هفته حداکثر غلظت (Cmax) [µg/mL] 300±77 (190-492) 247±68 (161-340) 139±28 (80-AU) a.

• h/mL] 26398±5175 (18964-40684) 22252±7868 (13575-42144) 14090±3860 (7906-20510) نیمه عمر پایانی (t 1/2 .6.8±2-9 روز) (6.8±2-5 روز). 9.8±3.2 (6.1-15.1) 8.2±2.4 (3.1-11.9) کلیرانس سیستمیک (CL) [mL/h/kg] 0.07±0.39 (0.25-0.53) 0.49±0.13 (0.23-0.70±0.70) 0.10 توزیع (Vss) [L/kg] 0.02±0.09 (0.07-0.15) 0.11±0.03 (0.067-0.17) 0.12±0.03 (0.09-0.17) در افراد سالم، فارماکوکینتیک بلاتاسپت خطی بود و قرار گرفتن در معرض بلاتاسپت به طور متناسب پس از یک دوز انفوزیون داخل وریدی منفرد 1 تا 20 میلی گرم در کیلوگرم افزایش یافت. فارماکوکینتیک بلاتاسپت در بیماران پیوند کلیه جدید و افراد سالم قابل مقایسه است. با پیروی از رژیم توصیه شده، میانگین غلظت سرمی بلاتاسپت در هفته 8 در مرحله اولیه پس از پیوند و در ماه 6 در طول مرحله نگهداری به حالت پایدار رسید. پس از انفوزیون وریدی ماهیانه 10 میلی گرم بر کیلوگرم و 5 میلی گرم بر کیلوگرم، تجمع سیستمیک بلاتاسپت در بیماران پیوند کلیه به ترتیب حدود 20 درصد و 10 درصد بود. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 924 بیمار پیوند کلیه تا یک سال پس از پیوند، فارماکوکینتیک بلاتاسپت در دوره های زمانی مختلف پس از پیوند مشابه بود. در کارآزمایی‌های بالینی، غلظت پایین بلاتاسپت به طور مداوم از ماه 6 تا سه سال پس از پیوند حفظ شد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران پیوند کلیه نشان داد که با افزایش وزن بدن، روندی به سمت کلیرانس بالاتر بلاتاسپت وجود دارد. سن، جنس، نژاد، عملکرد کلیوی (اندازه گیری شده توسط میزان فیلتراسیون گلومرولی محاسبه شده [GFR])، عملکرد کبدی (اندازه گیری شده با آلبومین)، دیابت و دیالیز همزمان تاثیری بر کلیرانس بلاتاسپت نداشتند. تداخلات دارویی مایکوفنولات موفتیل در یک مطالعه فرعی فارماکوکینتیک از مطالعات 1 و 2، غلظت MPA در پلاسمایی در 41 بیمار که دوزهای ثابت MMF 500 تا 1500 میلی گرم دو بار در روز با 5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم NULOJIX یا سیکلوسپورین دریافت کردند اندازه گیری شد. میانگین MPA Cmax و AUC 0-12 نرمال شده با دوز با تجویز همزمان NULOJIX به ترتیب تقریباً 20% و 40% بیشتر از مصرف همزمان سیکلوسپورین بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سوبستراهای سیتوکروم P450 پتانسیل NULOJIX برای تغییر غلظت سیستمیک داروهایی که سوبستراهای CYP450 هستند در افراد سالم پس از تجویز یک کوکتل از داروهای پروب که همزمان با، و در سه روز و در هفت روز پس از یک دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم NULOJIX داخل وریدی منفرد تجویز می‌شد، بررسی شد. NULOJIX فارماکوکینتیک داروهایی را که سوبستراهای CYP1A2 (کافئین)، CYP2C9 (لوزارتان)، CYP2D6 (دکسترومتورفان)، CYP3A (میدازولام) و CYP2C19 (امپرازول) هستند، تغییر نداد [به تداخل دارویی مراجعه کنید.