بلیموماب

• برای اطلاعات کامل آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.1، 2.2، 2.3)
• دوز داخل وریدی برای SLE فعال یا نفریت لوپوس: o mg/kg 10 در فواصل 2 هفته برای 3 دوز اول و در فواصل 4 هفته پس از آن. o بازسازی، رقیق و به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 1 ساعت تجویز شود. (2.2) o پیش داروی پیشگیرانه را برای واکنش های انفوزیون و واکنش های حساسیت مفرط در نظر بگیرید. (2.1، 2.2)
• دوز زیر جلدی برای SLE فعال یا نفریت لوپوس: (2.3) یک سرنگ از پیش پر شده در کودکان کمتر از 18 سال مطالعه نشده است. b دوز 400 میلی گرمی نیاز به تجویز دو تزریق 200 میلی گرمی دارد. موارد مصرف بزرگسالان (اتواتانژکتور یا سرنگ از پیش پر شده) کودکان 5 سال و بزرگتر (دوز بر اساس وزن) (فقط تزریق کننده خودکار) یک SLE فعال 200 میلی گرم یک بار در هفته
• ≥40 کیلوگرم: 200 میلی گرم یک بار در هفته
• 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم: 200 میلی گرم یک بار در هر 2 هفته نفریت فعال لوپوس 400 میلی گرم b یک بار در هفته برای 4 دوز، به دنبال آن 200 میلی گرم یک بار در هفته.
• ≥40 کیلوگرم: 400 میلی گرم ب یک بار در هفته برای 4 دوز، به دنبال آن 200 میلی گرم یک بار در هفته
• 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم: 200 میلی گرم یک بار در هفته برای 4 دوز، به دنبال آن 200 میلی گرم هر 2 هفته یک بار. ویال ها فقط برای استفاده داخل وریدی (نه برای استفاده زیر جلدی) و اتوانژکتورها و سرنگ های از پیش پر شده فقط برای استفاده زیر جلدی (نه برای استفاده داخل وریدی) در نظر گرفته شده اند. اقدامات احتیاطی قبل از مصرف داخل وریدی BENLYSTA باید توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که برای مدیریت آنافیلاکسی آماده شده اند تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قبل از دوز وریدی BENLYSTA، تجویز پیش دارو برای پیشگیری از واکنش های انفوزیون و واکنش های حساسیت مفرط را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده داخل وریدی و دستورالعمل های آماده سازی و مصرف BENLYSTA برای استفاده داخل وریدی باید قبل از تجویز مجدداً ساخته و رقیق شود. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید. دوز توصیه شده و نحوه تجویز دوز توصیه شده BENLYSTA داخل وریدی در بیماران 5 سال و بالاتر با SLE فعال یا نفریت لوپوس 10 میلی گرم بر کیلوگرم در فواصل 2 هفته برای 3 دوز اول و در فواصل 4 هفته پس از آن است. مجدداً ساخته، رقیق شده و به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 1 ساعت تجویز شود. از تزریق همزمان BENLYSTA در همان خط داخل وریدی با سایر داروها خودداری کنید. هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی یا بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان BENLYSTA با سایر عوامل انجام نشده است. در صورت بروز واکنش انفوزیون، سرعت انفوزیون ممکن است کاهش یابد یا قطع شود. در صورتی که بیمار یک واکنش حساسیت شدید شدید را تجربه کرد، انفوزیون باید فوراً قطع شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. آماده سازی محلول داخل وریدی BENLYSTA برای استفاده داخل وریدی به صورت پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز ارائه می شود و باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از تکنیک آسپتیک به شرح زیر بازسازی و رقیق شود. استفاده از سوزن گیج 21 تا 25 هنگام سوراخ کردن درب ویال برای بازسازی و رقیق شدن توصیه می شود. دستورالعمل بازسازی برای استفاده داخل وریدی: 1. ویال BENLYSTA را از یخچال خارج کرده و اجازه دهید 10 تا 15 دقیقه بماند تا ویال به دمای اتاق برسد. 2. پودر BENLYSTA را با آب استریل برای تزریق، USP، به شرح زیر بازسازی کنید. محلول بازسازی شده حاوی غلظت 80 میلی گرم بر میلی لیتر بلیموماب خواهد بود.

• ویال 120 میلی گرمی را با 1.5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بازسازی کنید.
• ویال 400 میلی گرمی را با 4.8 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بازسازی کنید. 3. جریان آب استریل را به سمت کنار ویال هدایت کنید تا کف کردن به حداقل برسد. ویال را به آرامی به مدت 60 ثانیه بچرخانید. اجازه دهید ویال در دمای اتاق بماند و هر 5 دقیقه یکبار ویال را به آرامی به مدت 60 ثانیه بچرخانید تا پودر حل شود. تکان نخورید. بازسازی معمولاً در عرض 10 تا 15 دقیقه پس از اضافه شدن آب استریل کامل می شود، اما ممکن است تا 30 دقیقه طول بکشد. محلول بازسازی شده را از نور خورشید محافظت کنید. 4. اگر از دستگاه بازسازی مکانیکی (چرخش) برای بازسازی BENLYSTA استفاده می شود، از 500 دور در دقیقه تجاوز نکنید یا ویال را بیش از 30 دقیقه بچرخانید. 5. پس از تکمیل، محلول باید مات و بی رنگ تا زرد کم رنگ و بدون ذرات باشد. با این حال، حباب های هوای کوچک قابل انتظار و قابل قبول هستند. دستورالعمل رقت برای استفاده داخل وریدی: 1. محلول های داخل وریدی دکستروز با BENLYSTA ناسازگار است. BENLYSTA فقط باید در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (سالین نرمال)، 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP (نیمه نرمال سالین)، یا Lactated Ringer's Injection، USP تا حجم 250 میلی لیتر برای انفوزیون داخل وریدی رقیق شود. برای تهیه محلول انفوزیون داخل وریدی برای بیمارانی که وزن بدن آنها کمتر یا مساوی 40 کیلوگرم است، ممکن است از یک کیسه یا بطری 100 میلی لیتری نرمال سالین، سالین نیمه نرمال یا تزریق رینگر Lactated استفاده شود به طوری که غلظت بلیموماب حاصل در کیسه انفوزیون از 4 میلی گرم در میلی لیتر تجاوز نکند. از یک کیسه یا بطری انفوزیون 250 میلی لیتری (یا 100 میلی لیتری) نرمال سالین، سالین نیمه نرمال، یا تزریق رینگر لاکتات، حجمی برابر با حجم محلول بازسازی شده BENLYSTA مورد نیاز برای دوز بیمار را بردارید و دور بریزید. سپس حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده BENLYSTA را به محلول انفوزیون داخل وریدی در کیسه یا بطری انفوزیون اضافه کنید. به آرامی کیسه یا بطری را برعکس کنید تا محلول انفوزیون داخل وریدی مخلوط شود. هر محلول استفاده نشده در ویال ها باید دور ریخته شود. 2. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ قبل از تجویز بصری بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ محلول را دور بریزید. 3. اگر محلول بازسازی شده BENLYSTA بلافاصله استفاده نشد، نگهداری کنید، از نور مستقیم خورشید محافظت کنید و در یخچال در دمای 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید. محلول های BENLYSTA رقیق شده در نرمال سالین، نیمه نرمال سالین یا تزریق رینگر Lactated را در دمای 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتیگراد) یا دمای اتاق نگهداری کنید. کل زمان از بازسازی BENLYSTA تا اتمام انفوزیون نباید بیش از 8 ساعت باشد. 4. هیچ ناسازگاری بین BENLYSTA و کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اولفین مشاهده نشده است.

2.3 دوز زیر جلدی توصیه شده، و دستورالعمل های آماده سازی و تجویز دوز توصیه شده زیر جلدی BENLYSTA در بیماران 5 ساله و بالاتر با SLE فعال یا نفریت لوپوس در جدول 1 ارائه شده است. BENLYSTA را به صورت زیر جلدی در شکم یا ران تجویز کنید. برای بیماران کمتر از 10 سال، BENLYSTA باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی یا مراقب آموزش دیده تجویز شود. جدول 1. دوز زیر جلدی توصیه شده BENLYSTA a سرنگ از پیش پر شده در کودکان زیر 18 سال مطالعه نشده است. b دوز 400 میلی گرمی نیاز به تجویز دو تزریق 200 میلی گرمی دارد. اندیکاسیون بزرگسالان (اتانژکتور یا سرنگ از پیش پر شده) کودکان 5 سال و بزرگتر (دوز بر اساس وزن) (فقط تزریق کننده خودکار) یک SLE فعال 200 میلی گرم یک بار در هفته

• بیماران بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم: 200 میلی گرم یک بار در هفته
• بیماران 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم: 200 میلی گرم یک بار در هر 2 هفته نفریت فعال لوپوس 400 میلی گرم در هفته یک بار در 4 دوز، به دنبال آن 200 میلی گرم یک بار در هفته.
• بیماران بزرگتر یا مساوی 40 کیلوگرم: 400 میلی گرم در هفته یک بار در هفته برای 4 دوز، و سپس 200 میلی گرم یک بار در هفته.
• بیماران 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم: 200 میلی گرم یک بار در هفته برای 4 دوز، و به دنبال آن 200 میلی گرم یک بار هر 2 هفته دستورالعمل تجویز برای تزریق زیر جلدی 1. اولین تزریق زیر جلدی BENLYSTA را تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی انجام دهید. به بیماران یا مراقبان آموزش مناسب در مورد تجویز زیر جلدی و آموزش در مورد علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد ارائه دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. برای بزرگسالان و بیماران کودکان 10 سال و بالاتر، در صورت تشخیص مناسب، تجویز زیر جلدی BENLYSTA ممکن است توسط بیمار یا مراقب آموزش دیده انجام شود. برای بیماران اطفال کمتر از 10 سال، تزریق زیر جلدی BENLYSTA باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا یک مراقب آموزش دیده انجام شود. 2. به بیمار یا مراقب دستور دهید که دستورالعمل های تجویز شده در دستورالعمل استفاده را دنبال کند. 3. به بیمار یا مراقب خود آموزش دهید که تزریق خودکار یا سرنگ از پیش پر شده را از یخچال خارج کند و اجازه دهد تا 30 دقیقه قبل از تزریق زیر جلدی در دمای اتاق بماند. BENLYSTA را به هیچ وجه گرم نکنید. 4. قبل از تجویز، به بیمار یا مراقب خود دستور دهید که پنجره اتوانژکتور یا سرنگ از پیش پر شده را از نظر وجود ذرات یا تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی کند. BENLYSTA باید شفاف تا مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. اگر محصول تغییر رنگ یا ذرات معلق داشت از BENLYSTA استفاده نکنید. به بیمار یا مراقب خود آموزش دهید که در صورت افتادن روی سطح سخت از تزریق خودکار BENLYSTA یا سرنگ از پیش پر شده استفاده نکند. 5. هنگام تزریق در همان ناحیه بدن، به بیمار یا مراقب خود توصیه کنید که برای هر تزریق از محل تزریق متفاوتی استفاده کند. هرگز در مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است، تزریق نکنید. هنگام تجویز دوز 400 میلی گرمی، هر تزریق 200 میلی گرمی را حداقل با فاصله 5 سانتی متری (تقریباً 2 اینچ) از هم تزریق کنید. 6. به بیمار یا مراقب خود دستور دهید که BENLYSTA را ترجیحاً در همان روز هر هفته یا همان روز هفته های متناوب تجویز کند. 7. اگر یک دوز فراموش شد، به بیمار یا مراقب خود دستور دهید تا به محض اینکه بیمار به یاد آورد، یک دوز تجویز کند. پس از آن، بیمار می تواند دوز را در روز معمول مصرف خود از سر بگیرد یا از روزی که دوز فراموش شده تجویز شده، برنامه جدیدی را شروع کند.

2.4 تغییر از BENLYSTA داخل وریدی به زیر جلدی استفاده از SLE فعال اولین دوز زیر جلدی BENLYSTA را 1 تا 4 هفته پس از آخرین دوز داخل وریدی تجویز کنید. برای تعویض:

• بزرگسالان و بیماران اطفال بزرگتر یا مساوی 40 کیلوگرم، اولین دوز زیر جلدی 200 میلی گرم را 1 تا 4 هفته پس از آخرین دوز داخل وریدی تجویز کنند، سپس دوز 200 میلی گرم زیر جلدی را یک بار در هفته ادامه دهند.
• بیماران کودکان 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم، اولین دوز زیر جلدی 200 میلی گرم را 1 تا 4 هفته پس از آخرین دوز وریدی تجویز می کنند، سپس دوز زیر جلدی 200 میلی گرم را هر 2 هفته یکبار ادامه می دهند. نفریت فعال لوپوس بیماران ممکن است پس از تکمیل حداقل 2 دوز داخل وریدی از درمان BENLYSTA داخل وریدی به درمان BENLYSTA زیر جلدی تغییر مکان دهند. برای تعویض:
• بزرگسالان و بیماران اطفال بزرگتر یا مساوی 40 کیلوگرم، اولین دوز زیر جلدی 200 میلی گرم را 1 تا 2 هفته پس از آخرین دوز داخل وریدی تجویز کنند، سپس دوز 200 میلی گرم زیر جلدی را یک بار در هفته ادامه دهند.
• بیماران کودکان 15 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم، اولین دوز زیر جلدی 200 میلی گرم را 1 تا 2 هفته پس از آخرین دوز وریدی تجویز می کنند، سپس دوز 200 میلی گرم زیر جلدی را هر 2 هفته یکبار ادامه می دهند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت های جدی: در بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله BENLYSTA دریافت می کنند، عفونت های جدی و گاهی کشنده رخ داده است. در بیماران مبتلا به عفونت های شدید یا مزمن با احتیاط مصرف شود. اگر بیماران در طول درمان با BENLYSTA دچار عفونت جدید شدند، درمان با BENLYSTA را قطع کنید. (5.1)
• لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): بیماران با علائم و نشانه های عصبی جدید شروع شده یا رو به وخامت برای PML را ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن به PML، درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله BENLYSTA، باید تا زمانی که PML حذف نشود، متوقف شود. در صورت تایید PML، درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله BENLYSTA، باید قطع شود. (5.1)
• واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی: واکنش های جدی و کشنده گزارش شده است. (5.2)
• سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی (SJS/TEN): در صورت بروز علائم یا علائم SJS/TEN فوراً مصرف BENLYSTA را قطع کنید. (5.3)
• افسردگی و خودکشی: افسردگی و خودکشی در کارآزمایی با BENLYSTA گزارش شد. افسردگی و خطر خودکشی را قبل از درمان با BENLYSTA ارزیابی کنید و در طول درمان نظارت کنید. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز افسردگی جدید یا بدتر، افکار خودکشی یا سایر تغییرات خلقی با پزشک خود تماس بگیرند. (5.4)
• ایمن سازی: واکسن های زنده نباید همزمان با BENLYSTA تجویز شوند. (5.6)

5.1 عفونت های جدی عفونت های جدی و گاهی کشنده در بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله BENLYSTA دریافت می کنند گزارش شده است. به طور کلی، بروز عفونت‌های جدی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در افراد دریافت‌کننده BENLYSTA در مقایسه با دارونما مشابه بود، در حالی که عفونت‌های کشنده بیشتر در افراد دریافت‌کننده BENLYSTA اتفاق افتاد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با BENLYSTA در بیماران مبتلا به عفونت های شدید یا مزمن، خطر و فواید آن را در نظر بگیرید. قطع درمان با BENLYSTA را در بیمارانی که در حین دریافت آن دچار عفونت جدید می شوند در نظر بگیرید و این بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) موارد PML مرتبط با ویروس JC که منجر به نقایص عصبی، از جمله موارد کشنده، در بیماران مبتلا به SLE دریافت کننده سرکوب کننده های ایمنی، از جمله BENLYSTA، گزارش شده است. عوامل خطر برای PML شامل درمان با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی و اختلال در عملکرد سیستم ایمنی است. تشخیص PML را در هر بیماری که با علائم و نشانه های عصبی تازه شروع شده یا بدتر مراجعه می کند، در نظر بگیرید و با یک متخصص مغز و اعصاب یا سایر متخصصان مناسب مطابق با علائم بالینی مشورت کنید. در بیماران مشکوک به PML، درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله BENLYSTA، باید تا زمانی که PML حذف نشود، متوقف شود. در صورت تایید PML، درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی، از جمله BENLYSTA، باید قطع شود.

5.2 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط حاد، از جمله آنافیلاکسی و مرگ، و واکنش های مربوط به انفوزیون در ارتباط با BENLYSTA گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. این رویدادها به طور کلی در چند ساعت پس از تزریق رخ می دهد. با این حال، آنها ممکن است بعدا رخ دهند. واکنش‌های حساسیت غیر حاد شامل بثورات، حالت تهوع، خستگی، میالژی، سردرد و ادم صورت گزارش شده‌اند و معمولاً تا یک هفته پس از آخرین انفوزیون رخ می‌دهند. در بیمارانی که قبلاً انفوزیون BENLYSTA را تحمل کرده‌اند، حساسیت مفرط، از جمله واکنش‌های جدی رخ داده است. داده های محدود نشان می دهد که بیماران با سابقه آلرژی های دارویی متعدد یا حساسیت بیش از حد قابل توجه ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. به دلیل همپوشانی در علائم و نشانه‌ها، تمایز بین واکنش‌های حساسیت مفرط و واکنش‌های مربوط به انفوزیون در همه موارد ممکن نبود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده BENLYSTA که به صورت داخل وریدی در بزرگسالان مبتلا به SLE تجویز شد، برخی از افراد (13%) پیش دارو دریافت کردند، که ممکن است پاسخ حساسیت مفرط یا واکنش مربوط به انفوزیون را کاهش داده یا پنهان کرده باشد. با این حال، شواهد کافی برای تعیین اینکه آیا پیش‌دارو باعث کاهش فراوانی یا شدت واکنش‌های حساسیت مفرط یا واکنش‌های مربوط به انفوزیون می‌شود، وجود ندارد. BENLYSTA برای استفاده داخل وریدی باید توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی آماده برای مدیریت آنافیلاکسی و واکنش های مربوط به انفوزیون تجویز شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید از خطر واکنش های حساسیت مفرط، که ممکن است به عنوان واکنش های مربوط به انفوزیون ظاهر شوند، آگاه باشند. در صورت بروز یک واکنش جدی، فورا مصرف BENLYSTA را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را انجام دهید. با تزریق داخل وریدی، در صورت بروز واکنش انفوزیون در بیمار، سرعت انفوزیون ممکن است کاهش یابد یا قطع شود. بیماران را در طول انفوزیون و برای مدت زمان مناسب پس از تجویز داخل وریدی BENLYSTA تحت نظر بگیرید. تجویز پیش دارو را به عنوان پیشگیری قبل از دوز داخل وریدی در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. بیماران دریافت کننده BENLYSTA را از علائم و نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد آگاه کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز واکنش فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.3 سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) در بیماران تحت درمان با BENLYSTA گزارش شده است. در طول درمان با BENLYSTA، علائم و نشانه‌های SJS/TEN را تحت نظر داشته باشید و به بیماران توصیه کنید. در صورت بروز علائم یا نشانه هایی که حاکی از SJS/TEN هستند، مصرف BENLYSTA را فوراً قطع کنید. برای اطمینان از دقت تشخیصی بیشتر و مدیریت مناسب، مشاوره اولیه با یک متخصص پوست یا سایر متخصصان مناسب توصیه می شود. اگر علت مرتبط با BENLYSTA در نظر گرفته شود، مصرف آن را برای همیشه قطع کنید و مجدداً BENLYSTA را وارد نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 افسردگی و خودکشی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، افسردگی و خودکشی در افراد دریافت کننده BENLYSTA گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر افسردگی و خودکشی را با در نظر گرفتن سابقه پزشکی و وضعیت روانی فعلی بیمار قبل از درمان با BENLYSTA ارزیابی کنید و در طول درمان به نظارت بر بیماران ادامه دهید. به بیماران دریافت کننده BENLYSTA (و مراقبان، در صورت وجود) آموزش دهید که در صورت تجربه افسردگی جدید یا بدتر شدن، افکار یا رفتار خودکشی، یا سایر تغییرات خلقی، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. خطر و مزیت ادامه درمان با BENLYSTA را برای بیمارانی که چنین علائمی دارند در نظر بگیرید.

5.5 بدخیمی خطر ابتلا به بدخیمی ها با استفاده از سرکوب کننده های ایمنی افزایش می یابد. تأثیر درمان با BENLYSTA بر توسعه بدخیمی ها مشخص نیست [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از تجویز BENLYSTA، مزایا-خطر فردی را در بیماران با عوامل خطر شناخته شده برای ایجاد یا عود بدخیمی در نظر بگیرید. در بیمارانی که دچار بدخیمی می شوند، خطر و مزایای ادامه درمان با BENLYSTA را در نظر بگیرید.

5.6 ایمن سازی به دلیل مکانیسم اثر، BENLYSTA ممکن است در پاسخ به ایمن سازی تداخل ایجاد کند. واکسن های زنده نباید به مدت 30 روز قبل یا همزمان با BENLYSTA تزریق شوند زیرا ایمنی بالینی ثابت نشده است. هیچ اطلاعاتی در مورد انتقال ثانویه عفونت از افرادی که واکسن زنده دریافت می کنند به بیماران دریافت کننده BENLYSTA یا تأثیر BENLYSTA بر ایمن سازی های جدید در دسترس نیست.

5.7 مصرف همزمان با سایر درمان های بیولوژیک داده های موجود از ایمنی و اثربخشی مصرف همزمان BENLYSTA با ریتوکسیماب در بیماران مبتلا به SLE پشتیبانی نمی کند. افزایش بروز عفونت های جدی و واکنش های سیستمیک پس از تزریق در افراد دریافت کننده BENLYSTA همزمان با ریتوکسیماب در مقایسه با افراد دریافت کننده BENLYSTA به تنهایی مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی BENLYSTA همزمان با سایر درمان‌های بیولوژیک، از جمله درمان‌های هدفمند سلول‌های B، ثابت نشده است. اگر BENLYSTA همراه با سایر درمان های بیولوژیک تجویز می شود باید احتیاط کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است:

• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• افسردگی و خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• بدخیمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی رایج (≥5%): تهوع، اسهال، تب، نازوفارنژیت، برونشیت، بی‌خوابی، درد در اندام‌ها، افسردگی، میگرن، فارنژیت، و واکنش‌های تزریق در محل تزریق. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با گلکسو اسمیت کلاین به شماره 1-877-423-6597 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجویز داخل وریدی در افراد بالغ مبتلا به SLE فعال داده های شرح داده شده در جدول 2 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض BENLYSTA به صورت داخل وریدی به همراه درمان استاندارد در مقایسه با دارونما به همراه درمان استاندارد در 2133 فرد بزرگسال مبتلا به SLE فعال در 3 کارآزمایی کنترل شده است (کارآزمایی های 1، 2 و 3). آزمودنی ها BENLYSTA به همراه درمان استاندارد را در دوزهای 1 میلی گرم بر کیلوگرم (673 نفر)، 4 میلی گرم بر کیلوگرم (111 نفر) دریافت کردند. کارآزمایی 1 فقط)، یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم (674=n)، یا دارونما به همراه درمان استاندارد (675=n) به صورت داخل وریدی طی یک دوره 1 ساعته در روزهای 0، 14، 28 و سپس هر 28 روز. در 2 کارآزمایی (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 3)، درمان به مدت 48 هفته انجام شد، در حالی که در کارآزمایی دیگر (کارآزمایی 2) درمان به مدت 72 هفته انجام شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که هیچ افزایش آشکار مرتبط با دوز در اکثر عوارض جانبی مشاهده شده با BENLYSTA وجود نداشت، داده های ایمنی خلاصه شده در زیر برای 3 دوز داخل وریدی ادغام شده ارائه شده است، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. جدول عوارض جانبی نتایج را برای دوز توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم در مقایسه با دارونما نشان می دهد. در کارآزمایی‌های 1، 2 و 3، 93 درصد از افراد تحت درمان با BENLYSTA به همراه درمان استاندارد، یک عارضه جانبی را گزارش کردند در مقایسه با 92 درصدی که با دارونما به همراه درمان استاندارد درمان شدند. شایع ترین عوارض جانبی جدی عفونت های جدی بود (به ترتیب 6% و 5.2% در گروه های دریافت کننده BENLYSTA و دارونما به همراه درمان استاندارد) که برخی از آنها کشنده بودند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده که در 5% از افراد در کارآزمایی های 1، 2 و 3 رخ داد، تهوع، اسهال، تب، نازوفارنژیت، برونشیت، بی خوابی، درد در اندام ها، افسردگی، میگرن و فارنژیت بود. نسبت افرادی که در طول کارآزمایی‌های 1، 2 و 3 درمان را به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب قطع کردند، 6.2% برای افراد دریافت کننده BENLYSTA به همراه درمان استاندارد و 7.1% برای افراد دریافت کننده دارونما به همراه درمان استاندارد بود. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان شد (≥1٪ از افراد دریافت کننده BENLYSTA یا دارونما) واکنش های انفوزیون (1.6٪ BENLYSTA و 0.9٪ دارونما)، نفریت لوپوس (0.7٪ BENLYSTA و 1.2٪ دارونما) و عفونت ها (0.7٪ BENLYSTA 1٪ و پلاسبو) بودند. جدول 2 عوارض جانبی را، صرف نظر از علت، فهرست می‌کند که در حداقل 3 درصد از افراد مبتلا به SLE فعال که BENLYSTA 10 میلی‌گرم/کیلوگرم به همراه درمان استاندارد دریافت کرده‌اند و با بروز حداقل 1 درصد بیشتر از میزان بروز دارونما به همراه درمان استاندارد در 3 کارآزمایی کنترل‌شده (کارآزمایی‌های 1، 2 و 3) رخ می‌دهد. جدول 2. بروز عوارض جانبی در حداقل 3 درصد از افراد بالغ مبتلا به SLE فعال که با BENLYSTA 10 میلی گرم بر کیلوگرم به همراه درمان استاندارد و حداقل 1 درصد بیشتر از افراد دریافت کننده دارونما به همراه درمان استاندارد (کارآزمایی های 1، 2، و 3 استاندارد BENLYSTAg) درمان شده اند. (n = 674) % دارونما + درمان استاندارد (n = 675) % تهوع 15 12 اسهال 12 9 پیرکسی 10 8 نازوفارنژیت 9 7 برونشیت 9 5 بی خوابی 7 5 درد در اندام ها 6 4 افسردگی 5 4 میگرن 5 4 فارنژیت 5 3 سیستیت 4 3 لکوپنی 4 2 گاستروانتریت ویروسی 3 1 عوارض جانبی خاص با عوارض جانبی SLE عفونت ها: در کارآزمایی‌های 1، 2 و 3، بروز کلی عفونت‌ها در افراد دریافت‌کننده BENLYSTA 71 درصد در مقایسه با افراد دریافت‌کننده دارونما 67 درصد بود. شایع ترین عفونت ها (بیش از 5% از افراد دریافت کننده BENLYSTA) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، نازوفارنژیت، سینوزیت، برونشیت و آنفولانزا بود. عفونت هایی که منجر به قطع درمان شد در 0.7 درصد از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 1.0 درصد از افراد دریافت کننده دارونما رخ داد. عفونت های جدی: در کارآزمایی های 1، 2 و 3، بروز عفونت های جدی در افراد دریافت کننده BENLYSTA 6.0 درصد و در افراد دریافت کننده دارونما 5.2 درصد بود. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، عفونت های دستگاه ادراری، سلولیت و برونشیت بود. عفونت های کشنده در 0.3٪ (4/1458) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و در 0.1٪ (1/675) از افراد دریافت کننده دارونما رخ داد. در یک کارآزمایی ایمنی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، 52 هفته‌ای، BENLYSTA که به صورت داخل وریدی در بزرگسالان مبتلا به SLE فعال انجام شد (4003=N)، بروز عفونت‌های جدی در افراد دریافت کننده BENLY1STA در مقایسه با 4 مورد، 3.7 درصد بود. عفونت های جدی منجر به قطع درمان در 1.0٪ از افراد دریافت کننده BENLYSTA و در 0.9٪ از افراد دریافت کننده دارونما رخ داد. عفونت های کشنده در 0.45٪ (9/2002) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و در 0.15٪ (3/2001) از افراد دریافت کننده دارونما رخ داد، که در آن بروز مرگ و میر به هر علتی 0.50٪ (10/2002) در افراد دریافت کننده BENLYSTA، 1.40٪ در افراد دریافت کننده BENLYSTA، 1.40٪ (0.8٪) بود. واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی: در کارآزمایی‌های 1، 2 و 3، واکنش‌های حساسیت مفرط (که در همان روز انفوزیون رخ داد) در 13% (191/1458) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 11% (76/675) از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. آنافیلاکسی در 0.6٪ (9/1458) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 0.4٪ (3/675) از افراد دریافت کننده دارونما مشاهده شد. تظاهرات شامل افت فشار خون، آنژیوادم، کهیر یا سایر بثورات، خارش و تنگی نفس بود. واکنش‌های مرتبط با انفوزیون: در کارآزمایی‌های 1، 2 و 3، عوارض جانبی مرتبط با انفوزیون (که در همان روز انفوزیون رخ می‌دهد) در 17٪ (1458/251) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 15٪ (99/675) از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. واکنش‌های انفوزیون جدی (به استثنای واکنش‌های حساسیت مفرط) در 0.5٪ از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 0.4٪ از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد و شامل برادی کاردی، میالژی، سردرد، بثورات پوستی، کهیر و افت فشار خون بود. شایع ترین واکنش های انفوزیون (بیش از 3٪ از افراد دریافت کننده BENLYSTA) سردرد، تهوع و واکنش های پوستی بود. افسردگی و خودکشی: در کارآزمایی‌های 1، 2 و 3، رویدادهای روان‌پزشکی بیشتر با BENLYSTA (16%) نسبت به دارونما (12%) گزارش شد که عمدتاً مربوط به رویدادهای مرتبط با افسردگی (6.3% BENLYSTA؛ 4.7% دارونما)، بی‌خوابی (6% BENLYSTA؛ 5.3% BENLYSTA؛ 5.3%؛ BENLYSTA 5.3%؛ B.9% ENY) و دارونما (12%) بود. حوادث روانپزشکی جدی در 0.8٪ (12/1458) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 0.4٪ (3/675) از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. افسردگی شدید در 0.4٪ (6/1458) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 0.1٪ (1/675) از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. دو خودکشی (0.1%) در افراد دریافت کننده BENLYSTA گزارش شد (یکی با mg/kg 10 و دیگری با mg/kg 1). در یک کارآزمایی ایمنی 52 هفته ای پس از فروش BENLYSTA (N = 4003)، حوادث روانپزشکی جدی در 1٪ (20/2002) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 0.3٪ (6/2001) از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. افسردگی شدید در 0.3٪ (7/2002) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و در <0.1٪ (1/2001) دریافت کننده دارونما گزارش شد. بروز کلی افکار یا رفتار جدی خودکشی یا آسیب به خود بدون قصد خودکشی 0.7٪ (15/2002) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 0.2٪ (5/2001) از افراد دریافت کننده دارونما بود. در مقیاس درجه بندی شدت خودکشی کلمبیا (C-SSRS)، 2.4٪ (48/1974) از افراد دریافت کننده BENLYSTA افکار یا رفتار خودکشی را گزارش کردند در مقایسه با 2٪ (39/1988) از افراد دریافت کننده دارونما. هیچ خودکشی در هر دو گروه گزارش نشده است. کارآزمایی‌های داخل وریدی فوق، افراد با سابقه اختلالات روانپزشکی را حذف نکردند. بدخیمی: در کارآزمایی‌های 1، 2 و 3، بدخیمی‌ها (از جمله سرطان‌های پوست غیرملانومی) در 0.4 درصد از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 0.4 درصد از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده داخل وریدی، بدخیمی‌ها، به استثنای سرطان‌های پوست غیرملانومایی، به ترتیب در 0.2٪ (3/1458) و 0.3٪ (2/675) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و دارونما مشاهده شد. تجویز داخل وریدی در افراد سیاه پوست/آفریقایی-آمریکایی با SLE فعال ایمنی BENLYSTA 10 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز داخل وریدی در بزرگسالان به همراه درمان استاندارد (n = 331) در مقایسه با دارونما به همراه درمان استاندارد (n = 165) در افراد سیاه پوست مبتلا به SLE فعال (کارآزمایی 4) با مشخصات حداقل ایمنی استاندارد BEN در STAven شناخته شده مطابقت داشت. به طور کلی جمعیت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. تجویز داخل وریدی در افراد بالغ مبتلا به نفریت لوپوس فعال ایمنی BENLYSTA 10 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز داخل وریدی به همراه درمان استاندارد (224 = n) در مقایسه با دارونما به همراه درمان استاندارد (n = 224) در بزرگسالان مبتلا به نفریت لوپوس فعال برای حداکثر 104 هفته مورد بررسی قرار گرفت (3 آزمایشی) . عوارض جانبی مشاهده شده با مشخصات ایمنی شناخته شده BENLYSTA که به صورت داخل وریدی تجویز می شود و درمان استاندارد در بیماران مبتلا به SLE فعال مطابقت دارد. مواردی از سرکوب میلو، از جمله نوتروپنی تب دار، لکوپنی و پان سیتوپنی، در افرادی مشاهده شد که درمان القایی با سیکلوفسفامید و سپس درمان نگهدارنده با آزاتیوپرین یا مایکوفنولات دریافت کردند. عوارض جانبی خاص در افراد بالغ مبتلا به عفونت نفریت لوپوس فعال (تزریق داخل وریدی): در کارآزمایی 5، بروز کلی عفونت در افراد دریافت کننده BENLYSTA 82 درصد در مقایسه با 76 درصد در افراد دریافت کننده دارونما بود. عفونت های جدی: در کارآزمایی 5، عفونت های جدی در 14 درصد از افراد دریافت کننده BENLYSTA و در 17 درصد از افراد دریافت کننده دارونما رخ داد. عفونت های کشنده در 0.9٪ (2/224) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و در 0.9٪ (2/224) از افراد دریافت کننده دارونما رخ داد. تجویز داخل وریدی در کودکان 5 سال و بالاتر با SLE فعال ایمنی BENLYSTA که به صورت داخل وریدی به همراه درمان استاندارد (53 نفر) در مقایسه با دارونما به همراه درمان استاندارد (40 نفر) در 93 کودک مبتلا به SLE فعال مورد ارزیابی قرار گرفت (کارآزمایی 6). عوارض جانبی مشاهده شده با آنهایی که در بزرگسالان مبتلا به SLE مشاهده شد مطابقت داشت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. تجویز زیر جلدی در افراد بالغ مبتلا به SLE فعال داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض BENLYSTA به صورت زیر جلدی به همراه درمان استاندارد در مقایسه با دارونما به همراه درمان استاندارد در 836 فرد بزرگسال مبتلا به SLE فعال در یک کارآزمایی کنترل شده است (کارآزمایی 7). علاوه بر درمان استاندارد، افراد BENLYSTA 200 میلی گرم (n = 556) یا دارونما (n = 280) (تصادفی 2:1) را یک بار در هفته به مدت حداکثر 52 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. در کارآزمایی، 81 درصد از افراد تحت درمان با BENLYSTA به همراه درمان استاندارد، یک عارضه جانبی را گزارش کردند در مقایسه با 84 درصدی که با دارونما به همراه درمان استاندارد درمان شدند. نسبت افرادی که درمان را به دلیل هرگونه واکنش جانبی در طول کارآزمایی بالینی کنترل شده قطع کردند، 7.2 درصد از افراد دریافت کننده BENLYSTA به همراه درمان استاندارد و 8.9 درصد از افراد دریافت کننده دارونما به همراه درمان استاندارد بود. مشخصات ایمنی مشاهده شده برای BENLYSTA که به صورت زیر جلدی به همراه درمان استاندارد تجویز می شود، با مشخصات ایمنی شناخته شده BENLYSTA که به صورت داخل وریدی تجویز می شود و درمان استاندارد، به استثنای واکنش های موضعی در محل تزریق، مطابقت دارد. عفونت ها: در کارآزمایی 7، بروز کلی عفونت در افراد دریافت کننده BENLYSTA 55 درصد در مقایسه با افراد دریافت کننده دارونما 57 درصد بود. شایع ترین عفونت های گزارش شده با BENLYSTA که به صورت زیر جلدی تجویز می شود مشابه موارد گزارش شده با BENLYSTA به صورت داخل وریدی بود. عفونت های جدی: در کارآزمایی 7، بروز عفونت های جدی در افراد دریافت کننده BENLYSTA 4.1 درصد و در افراد دریافت کننده دارونما 5.4 درصد بود. عفونت های کشنده در 0.5٪ (3/556) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و در هیچ یک از افراد دریافت کننده دارونما (0/280) رخ داد. افسردگی و خودکشی: در کارآزمایی 7، که افراد با سابقه اختلالات روانپزشکی را حذف کرد، رویدادهای روانپزشکی در 6٪ از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 11٪ از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. رویدادهای مرتبط با افسردگی در 2.7٪ (15/556) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و 3.6٪ (10/280) از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. حوادث روانپزشکی جدی در 0.2٪ (1/556) از افراد دریافت کننده BENLYSTA و در هیچ یک از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. هیچ رویداد جدی مرتبط با افسردگی یا خودکشی در هر دو گروه گزارش نشده است. در C-SSRS، 1.3٪ (7/554) از افراد دریافت کننده BENLYSTA افکار یا رفتار خودکشی را در مقایسه با 0.7٪ (2/277) از افراد دریافت کننده دارونما گزارش کردند. بدخیمی: در کارآزمایی 7، گزارش های بدخیمی مشابه گزارش های گزارش شده با BENLYSTA به صورت داخل وریدی بود. واکنش های محل تزریق: در کارآزمایی 7، فراوانی واکنش‌های محل تزریق 6.1٪ (34/556) برای افراد دریافت کننده BENLYSTA به همراه درمان استاندارد و 2.5٪ (7/280) برای افراد دریافت کننده دارونما به همراه درمان استاندارد بود. این واکنش‌های محل تزریق (شایع‌ترین درد، اریتم، هماتوم، خارش و سفتی) از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. اکثریت (94%) نیازی به قطع درمان نداشتند. استفاده همزمان از BENLYSTA زیر جلدی و ریتوکسیماب داخل وریدی در افراد بزرگسال مبتلا به SLE فعال BENLYSTA که به صورت زیر جلدی در ترکیب با ریتوکسیماب داخل وریدی تجویز می‌شود، در فاز 3، تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 104 فرد بالغ SLE فعال در یک هفته مطالعه شد. آزمودنی ها به صورت تصادفی در 1 از 3 گروه درمانی قرار گرفتند: BENLYSTA با یک چرخه ریتوکسیماب (تعداد = 144)؛ BENLYSTA با دارونما (n = 72)؛ BENLYSTA به علاوه درمان استاندارد (n = 76). به طور کلی، عوارض جانبی با مشخصات ایمنی شناخته شده BENLYSTA و rituximab مطابقت داشت. در مقایسه با BENLYSTA و دارونما یا BENLYSTA به علاوه درمان استاندارد، BENLYSTA در ترکیب با ریتوکسیماب با فراوانی بالاتری از عوارض جانبی جدی (به ترتیب 13.9٪، 19.7٪، 22.2٪)، عفونت های جدی (به ترتیب 2.8٪، 5.3٪، 9.0٪)، و 0.2٪، واکنش های سیستمیک پس از تزریق همراه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید BENLYSTA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• آنافیلاکسی کشنده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنان مبتلا به لوپوس در معرض BENLYSTA در دوران بارداری ارزیابی می کند. به متخصصان مراقبت های بهداشتی توصیه می شود که بیماران را ارجاع دهند و از زنان باردار توصیه می شود با شماره تلفن 1-877-311-8972 تماس بگیرند یا به https://mothertobaby.org/ongoing-study/benlysta-belimumab/ مراجعه کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود در مورد استفاده از BENLYSTA در زنان باردار، از مطالعات مشاهده‌ای، گزارش‌های مورد منتشر شده، و نظارت پس از بازاریابی، برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین وجود دارد کافی نیست. خطرات مرتبط با SLE برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). آنتی بادی های مونوکلونال، مانند بلیموماب، در طول سه ماهه سوم بارداری به طور فعال در جفت منتقل می شوند و ممکن است بر پاسخ ایمنی در نوزاد در معرض رحم تأثیر بگذارند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در یک مطالعه ترکیبی رویان و جنین و قبل و بعد از تولد روی حیوانات با میمون‌هایی که بلیموماب را با تزریق داخل وریدی دریافت کردند، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 9 بار (بر اساس تجویز داخل وریدی) و 20 بار (بر اساس تجویز زیر جلدی) قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) وجود نداشت. یافته‌های مرتبط با بلیموماب در جنین‌های میمون و/یا نوزادان شامل کاهش تعداد سلول‌های B، کاهش تراکم لنفوسیت‌های B بافت لنفاوی در طحال و غدد لنفاوی، و تغییر تیتر IgG و IgM بود. سطح بدون اثر نامطلوب (NOAEL) برای این یافته ها شناسایی نشد. با این حال، آنها در عرض 3 تا 12 ماه پس از قطع دارو برگشت پذیر بودند (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر بلیموماب، سیستم ایمنی در نوزادان مادران تحت درمان ممکن است تحت تأثیر نامطلوب قرار گیرد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که آیا اثرات ایمنی، در صورت شناسایی، برگشت پذیر هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: زنان باردار مبتلا به SLE در معرض افزایش خطر پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله بدتر شدن بیماری زمینه‌ای، زایمان زودرس، سقط جنین و محدودیت رشد داخل رحمی هستند. نفریت لوپوس مادر خطر ابتلا به فشار خون بالا و پره اکلامپسی/اکلامپسی را افزایش می دهد. عبور اتوآنتی بادی های مادر از جفت ممکن است منجر به پیامدهای نامطلوب نوزادی از جمله لوپوس نوزادی و بلوک مادرزادی قلب شود. عوارض جانبی جنین/نوزادان: با پیشرفت بارداری، آنتی بادی های مونوکلونال به طور فزاینده ای در جفت منتقل می شوند و بیشترین مقدار در سه ماهه سوم بارداری منتقل می شود. خطرات و فواید باید قبل از تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض BENLYSTA قرار دارند در نظر گرفته شود. نوزاد مادر تحت درمان را از نظر کاهش سلول های B و سایر اختلالات ایمنی زیر نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. داده های حیوانی: در یک مطالعه ترکیبی رشد جنینی و جنینی و قبل و بعد از تولد، میمون‌های سینومولگوس باردار بلیموماب را با دوزهای 0، 5 یا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته از تایید بارداری در روزهای بارداری (GD) 20 تا 22، در طول دوره‌ی اندام‌زایی و تقریباً از 5 تا 0 روز، دریافت کردند. سزارین (GD 150 [اواخر سوم سه ماهه]) یا روز زایمان. هیچ شواهدی مبنی بر سمیت مادری، تأثیر بر بقای جنین و نوزاد، یا ناهنجاری‌های ساختاری در مواجهه تقریباً 9 برابر MRHD 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی یا 20 برابر MRHD از 200 میلی‌گرم زیر جلدی (در ناحیه زیر منحنی [AUC] بر اساس 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم مادر) وجود نداشت. یافته‌های مرتبط با بلیموماب در مادران شامل کاهش تعداد سلول‌های B نابالغ و بالغ و در جنین‌ها و/یا نوزادان شامل کاهش تعداد سلول‌های B نابالغ و بالغ، کاهش تراکم لنفوسیت‌های B بافت لنفاوی در طحال و گره‌های لنفاوی، کاهش وزن‌های Ig و کاهش وزن‌های Ig، کاهش تیغه‌های Ig در طحال بود. شمارش سلول‌های B در میمون‌های شیرخواری که در رحم در معرض بلیموماب قرار گرفتند تا 3 ماهگی و در مادران پس از 1 سال بهبود یافت. سطح ایمونوگلوبولین G (IgG) و IgM در میمون های شیرخوار تا 6 ماهگی بهبود یافت و کاهش لنفوسیت های B در غدد لنفاوی و طحال تا 1 سالگی معکوس شد. بلیموماب از جفت عبور کرد، زیرا در خون بند ناف جنین و مایع آمنیوتیک در GD 150 شناسایی شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود بلیموماب در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. بلیموماب در شیر میمون‌های سینومولگوس شناسایی شد. با این حال، به دلیل تفاوت‌های گونه‌های خاص در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های حیوانی ممکن است سطوح دارو را در شیر انسان پیش‌بینی نکنند. IgG مادر در شیر انسان وجود دارد. اگر بلیموماب به شیر انسان منتقل شود، اثرات قرار گرفتن در معرض موضعی در دستگاه گوارش و قرار گرفتن در معرض محدود سیستمیک در نوزاد با بلیموماب ناشناخته است. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر BENLYSTA برای نوزاد در دوران شیردهی می شود. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به BENLYSTA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از BENLYSTA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری پس از ارزیابی فایده در مقابل خطر، اگر پیشگیری از بارداری ضروری باشد، زنان دارای پتانسیل باروری باید در طول درمان و حداقل تا 4 ماه پس از درمان نهایی از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BENLYSTA برای درمان SLE فعال و نفریت لوپوس فعال در کودکان 5 سال به بالا که درمان استاندارد دریافت می کنند ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی BENLYSTA در کودکان زیر 5 سال ثابت نشده است. استفاده داخل وریدی استفاده از BENLYSTA به صورت داخل وریدی در کودکان 5 سال و بالاتر با SLE فعال با شواهد فارماکوکینتیک (PK)، ایمنی و اثربخشی نتایج حاصل از یک کارآزمایی اطفال (کارآزمایی 6) و همچنین قرار گرفتن در معرض PK و برون یابی اثر ثابت شده SLE در مطالعات استاندارد Phyvenous Phyvenous در بزرگسالان در 3 مورد حمایت قرار گرفته است. (آزمایشات 2 و 3). در کارآزمایی 6، نسبت کودکانی که به پاسخ SRI-4 دست یافتند در افراد دریافت کننده BENLYSTA به همراه درمان استاندارد در مقایسه با دارونما به همراه درمان استاندارد بیشتر بود. افراد اطفال دریافت کننده BENLYSTA به همراه درمان استاندارد نیز در مقایسه با دارونما به همراه درمان استاندارد در معرض خطر کمتری برای تجربه شعله ور شدن شدید بودند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک در مجموع 53 کودک مورد بررسی قرار گرفت (کارآزمایی 6) و با جمعیت بزرگسال مبتلا به SLE فعال مطابقت داشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از BENLYSTA به صورت داخل وریدی در کودکان 5 سال و بالاتر با نفریت لوپوس فعال بر اساس برون یابی اثربخشی کارآزمایی داخل وریدی (کارآزمایی 5) در بزرگسالان (n = 224) مبتلا به نفریت لوپوس فعال است، و با داده های فارماکوکینتیک از نفریت لوپوس فعال (4 نفریت داخل وریدی و 2 مطالعه داخل وریدی در بزرگسالان) پشتیبانی می شود. افراد اطفال (53 نفر) با SLE فعال (محاکمه 6). قرار گرفتن در معرض تخمینی بلیموماب برای بیماران اطفال با بزرگسالان مبتلا به نفریت لوپوس فعال قابل مقایسه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده زیر جلدی استفاده از BENLYSTA به صورت زیر جلدی در بیماران اطفال 5 سال و بالاتر با وزن حداقل 15 کیلوگرم مبتلا به SLE فعال، با شواهدی از یک کارآزمایی فارماکوکینتیک برچسب باز (تجویز زیر جلدی BENLYSTA در کودکان مبتلا به SLE فعال) و Trial , eafection, eafetic و trial 6 دوز وریدی در کودکان با SLE فعال). تخمین زده می شود که فارماکوکینتیک بلیموماب به دنبال تجویز زیر جلدی در بیماران اطفال با بزرگسالانی که BENLYSTA را به صورت زیر جلدی دریافت می کنند و بیماران کودکانی که BENLYSTA را به صورت داخل وریدی دریافت می کنند، قابل مقایسه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از BENLYSTA که به صورت زیر جلدی در بیماران اطفال 5 ساله و بالاتر با وزن حداقل 15 کیلوگرم مبتلا به نفریت لوپوس فعال تجویز می شود، بر اساس برون یابی اثربخشی از کارآزمایی داخل وریدی در بزرگسالان (224 = نفر) مبتلا به نفریت لوپوس فعال (کارآزمایی 5) است و از داده های دارویی سه گانه بزرگسالان حمایت می شود. 5)، فارماکوکینتیک، اثربخشی و ایمنی کارآزمایی داخل وریدی در کودکان مبتلا به SLE فعال (n = 53) (کارآزمایی 6)، و یک کارآزمایی زیر جلدی با برچسب باز در کودکان مبتلا به SLE فعال (n = 25). قرار گرفتن در معرض بلیموماب برای بیماران اطفال مبتلا به نفریت لوپوس فعال پس از تجویز زیر جلدی با بزرگسالان مبتلا به نفریت لوپوس فعال که BENLYSTA را به صورت داخل وریدی دریافت می کنند قابل مقایسه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی BENLYSTA شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله یا بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. در بیماران سالمند با احتیاط مصرف شود.

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی BENLYSTA در مطالعاتی که شامل افراد مبتلا به SLE با خفیف (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥60 و <90 میلی‌لیتر در دقیقه)، متوسط (CrCl ≥30 و <60 میلی‌لیتر در دقیقه) یا شدید (CrCl ≥ 15) و شدید (CrCl ≥30 و <60 میلی‌لیتر در دقیقه) مورد ارزیابی قرار گرفت. اختلال در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کبدی هیچ کارآزمایی رسمی برای بررسی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بلیموماب انجام نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تنظیم دوز توصیه نمی شود.

8.8 گروه‌های نژادی در کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3 (دوز وریدی)، میزان پاسخ شاخص SLE-4 (SRI-4) برای افراد سیاه‌پوست دریافت‌کننده BENLYSTA به علاوه درمان استاندارد نسبت به افراد سیاه‌پوست دریافت‌کننده دارونما به همراه درمان استاندارد کمتر بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 4 (دوز داخل وریدی)، یک کارآزمایی تصادفی 2:1 کنترل شده با دارونما در افراد سیاه پوست، نرخ پاسخ شاخص SLE (SRI-S2K) برای افراد سیاه پوست دریافت کننده BENLYSTA به همراه درمان استاندارد (49%) نسبت به افراد سیاه پوست دریافت کننده دارونما به همراه درمان استاندارد (42%) بیشتر بود. با این حال، تفاوت درمان از نظر آماری معنی‌دار نبود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 7 (دوز زیر جلدی)، پاسخ SRI-4 در افراد سیاه پوست دریافت کننده BENLYSTA به علاوه درمان استاندارد، 45 درصد (58/26) در مقایسه با 39 درصد (33/13) در افراد سیاه پوست دریافت کننده دارونما به همراه درمان استاندارد بود [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. مشخصات ایمنی BENLYSTA در افراد سیاه پوست با مشخصات ایمنی شناخته شده BENLYSTA که در کل جمعیت تجویز می شود مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action BENLYSTA is a BLyS-specific inhibitor that blocks the binding of soluble BLyS, a B-cell survival factor, to its receptors on B cells. BENLYSTA does not bind B cells directly, but by binding BLyS, BENLYSTA inhibits the survival of B cells, including autoreactive B cells, and reduces the differentiation of B cells into immunoglobulin-producing plasma cells.

12.2 Pharmacodynamics Treatment with BENLYSTA in adult subjects significantly reduced circulating CD19+, CD20+, naïve, and activated B cells, and the SLE B‑cell subset at Week 52. Reductions in naïve and the SLE B‑cell subset were observed as early as Week 8 and sustained to Week 52. Memory cells increased initially and slowly declined toward baseline levels by Week 52. Treatment with BENLYSTA in adult subjects led to reductions in IgG and anti‑double‑stranded DNA antibodies (anti‑dsDNA) which were observed as early as Week 8 and sustained through Week 52. In subjects with low complement levels at baseline, treatment led to increases in complement C3 and C4 as early as Week 12 and were sustained through Week 52. The pharmacodynamic response observed in Black subjects (Trial 4) was consistent with the previous studies. In subjects with active lupus nephritis (Trial 5), following treatment with BENLYSTA, there was a decrease in serum IgG as early as Week 4, and subsequently there was an increase in serum IgG levels which was associated with decreased proteinuria. Reductions in autoantibodies, increases in complement, and reductions in circulating total B cells and B‑cell subsets observed were consistent with the SLE studies. In Trial 6 (pediatric dosing), the pharmacodynamic response was consistent with the adult data. The clinical relevance of above mentioned pharmacodynamic biomarkers has not been established.

12.3 Pharmacokinetics Intravenous Infusion in Adults Systemic Lupus Erythematosus: The pharmacokinetic parameters displayed in Table 3 are based on population parameter estimates from 563 adult subjects with active SLE who received BENLYSTA 10 mg/kg . Table 3. Population Pharmacokinetic Parameters in Adult Subjects with Active SLE after Intravenous Infusion of BENLYSTA 10 mg/kg a a Intravenous infusions were administered at 2‑week intervals for the first 3 doses and at 4‑week intervals thereafter. Pharmacokinetic Parameter Population Estimates (n = 563) Peak concentration at steady state (C max,ss , mcg/mL) 313 Area under the curve (AUC 0-∞ , day

• mcg/mL) 3,083 Distribution half-life (t ½ , days)

1.8 Terminal half-life (t ½ , days)

19.4 Systemic clearance (CL, mL/day) 215 Volume of distribution at steady state (Vss, L) 5 Lupus Nephritis: A population pharmacokinetic analysis was conducted in 224 adult subjects with active lupus nephritis who received belimumab 10 mg/kg intravenously (Days 0, 14, 28, and then every 28 days up to 104 weeks) plus standard therapy in Trial 5 [see Clinical Studies ( 14.3 )] . In these subjects, due to additional clearance associated with proteinuria, belimumab exposure was initially lower than observed in SLE studies and lower belimumab exposure was observed in subjects with higher proteinuria. When the proteinuria was decreased to approximately ≤1 g/g after treatment, belimumab clearance and exposure were similar to that observed in subjects with active SLE who received belimumab 10 mg/kg intravenously. The available data do not support a dose adjustment in patients with high proteinuria. Subcutaneous Injection in Adults Systemic Lupus Erythematosus: The pharmacokinetic parameters displayed in Table 4 are based on population parameter estimates from 661 adult subjects with active SLE after subcutaneous administration of belimumab 200 mg once weekly. The time to reach maximum serum concentration (C max ) was 2.6 days (T max ) after administration at steady state. The bioavailability of belimumab was approximately 74%. With weekly subcutaneous administration there were minor fluctuations around the steady‑state average concentration (C avg,ss 104 mcg/mL), with the steady‑state trough concentration (C min,ss ) (97 mcg/mL) being only slightly below C avg,ss . Table 4. Population Pharmacokinetic Parameters in Adults with Active SLE after Subcutaneous Administration of BENLYSTA 200 mg Once Weekly Pharmacokinetic Parameter Population Estimates (n = 661) Peak concentration at steady state (C max,ss , mcg/mL) 108 Area under the curve (AUC 0-∞ , day

• mcg/mL) 726 Distribution half-life (t ½ , days)

1.1 Terminal half-life (t ½ , days)

18.3 Systemic clearance (CL, mL/day) 204 Volume of distribution at steady state (Vss, L) 5 Lupus Nephritis: Based on population pharmacokinetic modeling and simulation of the subcutaneous 400-mg weekly loading dose, the average belimumab concentration during the first 12 weeks was predicted to be 78 mcg/mL, which is similar to the estimated concentration of 89 mcg/mL for intravenous administration. The loading dose of 400 mg weekly provides steady-state concentrations from Week 2 of dosing. The steady-state average concentrations of subcutaneous administration of belimumab 200 mg once weekly in adults with active lupus nephritis are predicted to be similar to those observed in adults with active lupus nephritis receiving belimumab 10 mg/kg intravenously every 4 weeks. Specific Populations The following information is based on the population pharmacokinetic analyses of intravenous administration and subcutaneous administration of BENLYSTA. Age: Age did not significantly influence the pharmacokinetics of belimumab, where the majority of subjects were between 18 and 45 years of age (70% with intravenous dosing; 74% with subcutaneous dosing). Geriatric Patients : Limited pharmacokinetic data are available for elderly patients as less than 2% of the subjects included in the pharmacokinetic analysis were 65 years of age or older [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatric Patients :

• Intravenous Administration in Pediatric Patients with Active SLE: The pharmacokinetic parameters of belimumab after intravenous administration in pediatric subjects with active SLE are based on individual parameter estimates from a population pharmacokinetic analysis of 53 pediatric subjects with active SLE (Trial 6). Following intravenous administration of 10 mg/kg on Days 0, 14, and 28, and at 4‑week intervals thereafter, belimumab exposures were similar between pediatric and adult subjects with active SLE. Steady‑state geometric mean C max , C min , C avg , and AUC values were 305, 42, 92 mcg/mL, and 2,569 day
• mcg/mL in the 5‑year to 11‑year‑old group, and 317, 52, 112 mcg/mL and 3,126 day
• mcg/mL in the 12‑year to 17‑year‑old group [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] .
• Subcutaneous Administration in Pediatric Patients with Active SLE: The pharmacokinetic parameters of belimumab, following subcutaneous administration in pediatric subjects with active SLE, are based on a population pharmacokinetic analysis derived from 25 pediatric subjects with active SLE who received BENLYSTA subcutaneously and Trial 6 (a Phase 2 trial in pediatric subjects with active SLE receiving BENLYSTA intravenously). Following subcutaneous administration of 200 mg of BENLYSTA in pediatric subjects 5 years to less than 18 years of age, either weekly (subjects weighing greater than or equal to 40 kg) or every 2 weeks (subjects weighing 15 to less than 40 kg), the steady state average belimumab concentration is estimated to be similar to that of adult subjects with active SLE following subcutaneous administration of BENLYSTA 200 mg weekly and similar to that of pediatric subjects with active SLE following intravenous administration of 10 mg/kg BENLYSTA on Days 0, 14, and 28, and at 4‑week intervals thereafter. Simulated steady‑state geometric mean C max and AUC are estimated to be 110 mcg/mL and 1,328 day
• mcg/mL for pediatric subjects (weighing 15 to less than 40 kg) receiving BENLYSTA 200 mg every 2 weeks, and 134 mcg/mL and 899 day
• mcg/mL for pediatric subjects (weighing greater than or equal to 40 kg) receiving BENLYSTA 200 mg once weekly [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] .
• Intravenous Administration in Pediatric Patients with Active Lupus Nephritis: The pharmacokinetics of belimumab, following intravenous administration in pediatric patients with active lupus nephritis, were estimated based on a population pharmacokinetic model developed from intravenous pharmacokinetics data from 224 adults with active lupus nephritis in Trial 5 and validated using intravenous pharmacokinetics data from 53 pediatric subjects with active SLE in Trial 6. Based on modeling and simulation results, with intravenous administration of 10 mg/kg on Days 0, 14, and 28 and at 4‑week intervals thereafter, the simulated belimumab exposures for both the 5‑year to 11‑year‑old group and the 12‑year to 17‑year‑old group of pediatric subjects were estimated to be comparable to adults with active lupus nephritis [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] .
• Subcutaneous Administration in Pediatric Patients with Active Lupus Nephritis: The pharmacokinetics of belimumab, following subcutaneous administration in pediatric patients with active lupus nephritis, were extrapolated from previously developed pediatric and adult pharmacokinetic models (Trials 5 and 6) and validated using data from pediatric subjects with active SLE who received BENLYSTA intravenously (Trial 6) and subcutaneously. Based on the modeling and simulation results, following subcutaneous administration of BENLYSTA in pediatric subjects with active lupus nephritis aged 5 years to less than 18 years, receiving either 400 mg once weekly for 4 doses, then 200 mg every week thereafter (subjects weighing greater than or equal to 40 kg) or 200 mg once weekly for 4 doses then 200 mg once every 2 weeks (subjects weighing 15 to less than 40 kg), the simulated belimumab exposures were estimated to be comparable to that of adults with active lupus nephritis [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Male and Female Patients: Gender did not significantly influence belimumab pharmacokinetics in the largely female trial population (94% with intravenous dosing; 85% with subcutaneous dosing). Racial Groups: Race did not significantly influence belimumab pharmacokinetics. The racial distribution with intravenous administration was 53% White, 16% Asian, 16% Alaska native/American Indian, and 14% Black in Trials 1, 2, and 3. Trial 4 enrolled only Black subjects. The racial distribution with subcutaneous administration (Trial 7) was 61% White, 20% Asian, 11% Black, and 6% Alaska native/American Indian. Weight: Body weight and body mass index (BMI) had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of belimumab administered subcutaneously in adults. No dose adjustment is recommended in adults based on weight or BMI for subcutaneous administration. The effects of body weight on belimumab exposure, after subcutaneous administration in pediatric patients, have been determined using a population pharmacokinetic model. Pediatric patients with lower body weight have lower belimumab clearance and volume of distribution. To ensure belimumab exposures remain within acceptable limits and are consistent across the pediatric weight range, patients with lower body weight are given a lower dose of BENLYSTA or administered BENLYSTA less frequently [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Patients with Renal Impairment: No formal trials were conducted to examine the effects of renal impairment on the pharmacokinetics of belimumab. BENLYSTA was studied in a limited number of adult subjects with SLE who had mild (CrCl ≥60 and <90 mL/min), moderate (CrCl ≥30 and <60 mL/min), or severe (CrCl ≥15 and <30 mL/min) renal impairment: 770 subjects with mild renal impairment, 261 subjects with moderate renal impairment, and 14 subjects with severe renal impairment received belimumab intravenously; 121 subjects with mild renal impairment and 30 subjects with moderate renal impairment received belimumab subcutaneously [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment: No formal trials were conducted to examine the effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of belimumab. Baseline alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels did not significantly influence belimumab pharmacokinetics [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Drug Interaction Studies No formal drug interaction studies have been conducted with BENLYSTA. Concomitant use of mycophenolate, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, antimalarials, NSAIDs, aspirin, and/or HMG‑CoA reductase inhibitors did not significantly influence belimumab pharmacokinetics. Coadministration of steroids and angiotensin‑converting enzyme (ACE) inhibitors resulted in an increase of systemic clearance of belimumab that was not clinically significant because the magnitude was well within the range of normal variability of clearance. The effect of belimumab on the pharmacokinetics of other drugs has not been evaluated.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti‑drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti‑drug antibodies in other studies, including those of BENLYSTA or of other belimumab products. In Trials 2 and 3 (intravenous dosing in adults with active SLE), anti‑belimumab antibodies were assessed during the respective 52‑week and 76‑week, placebo‑controlled periods and detected in 4 of 563 (0.7%) subjects receiving BENLYSTA 10 mg/kg and in 27 of 559 (4.8%) subjects receiving BENLYSTA 1 mg/kg. The reported frequency for the group receiving 10 mg/kg may underestimate the actual frequency due to lower assay sensitivity in the presence of high drug concentrations. Neutralizing antibodies were detected in 3 subjects receiving BENLYSTA 1 mg/kg. Three subjects with anti‑belimumab antibodies experienced mild infusion reactions of nausea, erythematous rash, pruritus, eyelid edema, headache, and dyspnea; none of the reactions were life‑threatening. In Trial 4 (intravenous dosing in adult Black subjects), anti‑belimumab antibodies were detected in 2 of 321 (0.6%) subjects receiving BENLYSTA 10 mg/kg during the 52‑week, placebo‑controlled period. In Trial 5 (intravenous dosing in adults with active lupus nephritis), there was no formation of anti‑belimumab antibodies in 224 subjects receiving BENLYSTA 10 mg/kg plus standard therapy during the 104‑week, placebo‑controlled period. In Trial 6 (intravenous dosing in pediatric subjects with active SLE), there was no formation of anti‑belimumab antibodies in 53 subjects receiving BENLYSTA 10 mg/kg plus standard therapy during the 52‑week, placebo‑controlled period. In Trial 7 (subcutaneous dosing in adults with active SLE), there was no formation of anti‑belimumab antibodies in 556 subjects receiving BENLYSTA 200 mg during the 52‑week, placebo‑controlled period. In a 52‑week, open‑label, pediatric pharmacokinetic trial (subcutaneous dosing in pediatric subjects with active SLE), none of the 25 subjects developed anti‑belimumab antibodies. The clinical relevance of the presence of anti‑belimumab antibodies is not known.

Intravenous Infusion in Adults Systemic Lupus Erythematosus: The pharmacokinetic parameters displayed in Table 3 are based on population parameter estimates from 563 adult subjects with active SLE who received BENLYSTA 10 mg/kg . Table 3. Population Pharmacokinetic Parameters in Adult Subjects with Active SLE after Intravenous Infusion of BENLYSTA 10 mg/kg a a Intravenous infusions were administered at 2‑week intervals for the first 3 doses and at 4‑week intervals thereafter. Pharmacokinetic Parameter Population Estimates (n = 563) Peak concentration at steady state (C max,ss , mcg/mL) 313 Area under the curve (AUC 0-∞ , day

• mcg/mL) 3,083 Distribution half-life (t ½ , days)

1.8 Terminal half-life (t ½ , days)

19.4 Systemic clearance (CL, mL/day) 215 Volume of distribution at steady state (Vss, L) 5 Lupus Nephritis: A population pharmacokinetic analysis was conducted in 224 adult subjects with active lupus nephritis who received belimumab 10 mg/kg intravenously (Days 0, 14, 28, and then every 28 days up to 104 weeks) plus standard therapy in Trial 5 [see Clinical Studies ( 14.3 )] . In these subjects, due to additional clearance associated with proteinuria, belimumab exposure was initially lower than observed in SLE studies and lower belimumab exposure was observed in subjects with higher proteinuria. When the proteinuria was decreased to approximately ≤1 g/g after treatment, belimumab clearance and exposure were similar to that observed in subjects with active SLE who received belimumab 10 mg/kg intravenously. The available data do not support a dose adjustment in patients with high proteinuria. Subcutaneous Injection in Adults Systemic Lupus Erythematosus: The pharmacokinetic parameters displayed in Table 4 are based on population parameter estimates from 661 adult subjects with active SLE after subcutaneous administration of belimumab 200 mg once weekly. The time to reach maximum serum concentration (C max ) was 2.6 days (T max ) after administration at steady state. The bioavailability of belimumab was approximately 74%. With weekly subcutaneous administration there were minor fluctuations around the steady‑state average concentration (C avg,ss 104 mcg/mL), with the steady‑state trough concentration (C min,ss ) (97 mcg/mL) being only slightly below C avg,ss . Table 4. Population Pharmacokinetic Parameters in Adults with Active SLE after Subcutaneous Administration of BENLYSTA 200 mg Once Weekly Pharmacokinetic Parameter Population Estimates (n = 661) Peak concentration at steady state (C max,ss , mcg/mL) 108 Area under the curve (AUC 0-∞ , day

• mcg/mL) 726 Distribution half-life (t ½ , days)

1.1 Terminal half-life (t ½ , days)

18.3 Systemic clearance (CL, mL/day) 204 Volume of distribution at steady state (Vss, L) 5 Lupus Nephritis: Based on population pharmacokinetic modeling and simulation of the subcutaneous 400-mg weekly loading dose, the average belimumab concentration during the first 12 weeks was predicted to be 78 mcg/mL, which is similar to the estimated concentration of 89 mcg/mL for intravenous administration. The loading dose of 400 mg weekly provides steady-state concentrations from Week 2 of dosing. The steady-state average concentrations of subcutaneous administration of belimumab 200 mg once weekly in adults with active lupus nephritis are predicted to be similar to those observed in adults with active lupus nephritis receiving belimumab 10 mg/kg intravenously every 4 weeks. Specific Populations The following information is based on the population pharmacokinetic analyses of intravenous administration and subcutaneous administration of BENLYSTA. Age: Age did not significantly influence the pharmacokinetics of belimumab, where the majority of subjects were between 18 and 45 years of age (70% with intravenous dosing; 74% with subcutaneous dosing). Geriatric Patients : Limited pharmacokinetic data are available for elderly patients as less than 2% of the subjects included in the pharmacokinetic analysis were 65 years of age or older [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatric Patients :

• Intravenous Administration in Pediatric Patients with Active SLE: The pharmacokinetic parameters of belimumab after intravenous administration in pediatric subjects with active SLE are based on individual parameter estimates from a population pharmacokinetic analysis of 53 pediatric subjects with active SLE (Trial 6). Following intravenous administration of 10 mg/kg on Days 0, 14, and 28, and at 4‑week intervals thereafter, belimumab exposures were similar between pediatric and adult subjects with active SLE. Steady‑state geometric mean C max , C min , C avg , and AUC values were 305, 42, 92 mcg/mL, and 2,569 day
• mcg/mL in the 5‑year to 11‑year‑old group, and 317, 52, 112 mcg/mL and 3,126 day
• mcg/mL in the 12‑year to 17‑year‑old group [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] .
• Subcutaneous Administration in Pediatric Patients with Active SLE: The pharmacokinetic parameters of belimumab, following subcutaneous administration in pediatric subjects with active SLE, are based on a population pharmacokinetic analysis derived from 25 pediatric subjects with active SLE who received BENLYSTA subcutaneously and Trial 6 (a Phase 2 trial in pediatric subjects with active SLE receiving BENLYSTA intravenously). Following subcutaneous administration of 200 mg of BENLYSTA in pediatric subjects 5 years to less than 18 years of age, either weekly (subjects weighing greater than or equal to 40 kg) or every 2 weeks (subjects weighing 15 to less than 40 kg), the steady state average belimumab concentration is estimated to be similar to that of adult subjects with active SLE following subcutaneous administration of BENLYSTA 200 mg weekly and similar to that of pediatric subjects with active SLE following intravenous administration of 10 mg/kg BENLYSTA on Days 0, 14, and 28, and at 4‑week intervals thereafter. Simulated steady‑state geometric mean C max and AUC are estimated to be 110 mcg/mL and 1,328 day
• mcg/mL for pediatric subjects (weighing 15 to less than 40 kg) receiving BENLYSTA 200 mg every 2 weeks, and 134 mcg/mL and 899 day
• mcg/mL for pediatric subjects (weighing greater than or equal to 40 kg) receiving BENLYSTA 200 mg once weekly [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] .
• Intravenous Administration in Pediatric Patients with Active Lupus Nephritis: The pharmacokinetics of belimumab, following intravenous administration in pediatric patients with active lupus nephritis, were estimated based on a population pharmacokinetic model developed from intravenous pharmacokinetics data from 224 adults with active lupus nephritis in Trial 5 and validated using intravenous pharmacokinetics data from 53 pediatric subjects with active SLE in Trial 6. Based on modeling and simulation results, with intravenous administration of 10 mg/kg on Days 0, 14, and 28 and at 4‑week intervals thereafter, the simulated belimumab exposures for both the 5‑year to 11‑year‑old group and the 12‑year to 17‑year‑old group of pediatric subjects were estimated to be comparable to adults with active lupus nephritis [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] .
• Subcutaneous Administration in Pediatric Patients with Active Lupus Nephritis: The pharmacokinetics of belimumab, following subcutaneous administration in pediatric patients with active lupus nephritis, were extrapolated from previously developed pediatric and adult pharmacokinetic models (Trials 5 and 6) and validated using data from pediatric subjects with active SLE who received BENLYSTA intravenously (Trial 6) and subcutaneously. Based on the modeling and simulation results, following subcutaneous administration of BENLYSTA in pediatric subjects with active lupus nephritis aged 5 years to less than 18 years, receiving either 400 mg once weekly for 4 doses, then 200 mg every week thereafter (subjects weighing greater than or equal to 40 kg) or 200 mg once weekly for 4 doses then 200 mg once every 2 weeks (subjects weighing 15 to less than 40 kg), the simulated belimumab exposures were estimated to be comparable to that of adults with active lupus nephritis [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Male and Female Patients: Gender did not significantly influence belimumab pharmacokinetics in the largely female trial population (94% with intravenous dosing; 85% with subcutaneous dosing). Racial Groups: Race did not significantly influence belimumab pharmacokinetics. The racial distribution with intravenous administration was 53% White, 16% Asian, 16% Alaska native/American Indian, and 14% Black in Trials 1, 2, and 3. Trial 4 enrolled only Black subjects. The racial distribution with subcutaneous administration (Trial 7) was 61% White, 20% Asian, 11% Black, and 6% Alaska native/American Indian. Weight: Body weight and body mass index (BMI) had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of belimumab administered subcutaneously in adults. No dose adjustment is recommended in adults based on weight or BMI for subcutaneous administration. The effects of body weight on belimumab exposure, after subcutaneous administration in pediatric patients, have been determined using a population pharmacokinetic model. Pediatric patients with lower body weight have lower belimumab clearance and volume of distribution. To ensure belimumab exposures remain within acceptable limits and are consistent across the pediatric weight range, patients with lower body weight are given a lower dose of BENLYSTA or administered BENLYSTA less frequently [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Patients with Renal Impairment: No formal trials were conducted to examine the effects of renal impairment on the pharmacokinetics of belimumab. BENLYSTA was studied in a limited number of adult subjects with SLE who had mild (CrCl ≥60 and <90 mL/min), moderate (CrCl ≥30 and <60 mL/min), or severe (CrCl ≥15 and <30 mL/min) renal impairment: 770 subjects with mild renal impairment, 261 subjects with moderate renal impairment, and 14 subjects with severe renal impairment received belimumab intravenously; 121 subjects with mild renal impairment and 30 subjects with moderate renal impairment received belimumab subcutaneously [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment: No formal trials were conducted to examine the effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of belimumab. Baseline alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels did not significantly influence belimumab pharmacokinetics [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Drug Interaction Studies No formal drug interaction studies have been conducted with BENLYSTA. Concomitant use of mycophenolate, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, antimalarials, NSAIDs, aspirin, and/or HMG‑CoA reductase inhibitors did not significantly influence belimumab pharmacokinetics. Coadministration of steroids and angiotensin‑converting enzyme (ACE) inhibitors resulted in an increase of systemic clearance of belimumab that was not clinically significant because the magnitude was well within the range of normal variability of clearance. The effect of belimumab on the pharmacokinetics of other drugs has not been evaluated.