بلینوستات

دوز توصیه شده Beleodaq 1000 میلی گرم بر متر مربع است که طی 30 دقیقه به صورت انفوزیون داخل وریدی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 سیکل 21 روزه تجویز می شود. چرخه ها را می توان تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تکرار کرد. (2.1) قطع یا قطع درمان با یا بدون کاهش دوز 25٪ ممکن است برای مدیریت عوارض جانبی مورد نیاز باشد (2.2) کاهش دوز در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی یا کلیوی. (2.3، 2.4، 8.6، 8.7) از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی یا کلیوی خودداری شود. (2.3، 2.4، 8.6، 8.7) دوز را در بیمارانی که برای آلل UGT1A1*28 هموزیگوت شناخته شده اند، تغییر دهید. (2.5) اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز مشاهده کنید. (2.7)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده Beleodaq 1000 میلی گرم بر متر مربع است که طی 30 دقیقه از طریق انفوزیون داخل وریدی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 سیکل 21 روزه تجویز می شود. چرخه ها را می توان هر 21 روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تکرار کرد.

2.2 اصلاح دوز برای سمیت های خونی و غیر هماتولوژیک جدول 1 تغییرات دوز توصیه شده Beleodaq را برای سمیت های خونی و غیر هماتولوژیک نشان می دهد. تنظیم دوز پایه برای ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی در تعداد پلاکت و نوتروفیل مطلق نادر (کمترین مقدار) در چرخه قبلی درمان.

• تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) باید بیشتر یا مساوی 1 × 10 9 / L و تعداد پلاکت ها باید بیشتر یا مساوی 50 x 10 9 / L قبل از شروع هر چرخه و قبل از شروع مجدد درمان پس از مسمومیت باشد. درمان بعدی با Beleodaq را طبق دستورالعمل های شرح داده شده در جدول 1 زیر از سر بگیرید. مصرف Beleodaq را در بیمارانی که نادرهای ANC راجعه کمتر از 0.5 x 109 /L و/یا تعداد پلاکت‌های مکرر نادر کمتر از 25 x 109 /L دارند، پس از دو کاهش دوز، قطع کنید.
• سایر سموم باید قبل از درمان مجدد NCI-CTCAE درجه 2 یا کمتر باشد. شمارش کامل خون را در ابتدا و هفتگی کنترل کنید. قبل از شروع اولین دوز هر چرخه آزمایشات شیمی سرم، از جمله عملکرد کلیه و کبد را انجام دهید. جدول 1: تغییرات دوز برای مسمومیت های خونی و غیر هماتولوژیک تغییر دوز تغییر دوز به دلیل مسمومیت های خونی تعداد پلاکت ≥ 25 x 10 9 / L و نادر ANC ≥ 0.5 x 10 9 / L بدون تغییر 0.9 پلاکت ANCL x1 کاهش دوز 25% (750 میلی گرم در متر مربع) تعداد پلاکت < 25 x 10 9 / L (هر گونه ANC نادری) تغییرات دوز به دلیل سمیت های غیر هماتولوژیک هر واکنش نامطلوب درجه 3 یا 4 CTCAE ª دوز را تا 25% کاهش دهید (750 میلی گرم بر متر مربع) عود واکنش نامطلوب درجه 3 یا 4 CTCAE پس از دو بار کاهش دوز، Beleodaq را قطع کنید. 2.3 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز Beleodaq در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 x ULN، هر آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)) 500 میلی گرم بر متر مربع است که طی 30 دقیقه به صورت انفوزیون داخل وریدی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 از یک چرخه 21 روزه تجویز می شود. از مصرف Beleodaq در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 x ULN، هر AST) خودداری کنید. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤ 1.5 x ULN، هر AST) توصیه نمی شود. نارسایی کبدی بر اساس گروه کاری اختلال عملکرد ارگان موسسه ملی سرطان تعریف شده است.

2.4 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز Beleodaq در بیماران با نارسایی متوسط ​​کلیوی (کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) 500 میلی گرم بر متر مربع است که طی 30 دقیقه با انفوزیون داخل وریدی 1 تا 1 روز یک بار در روز تجویز می شود. از مصرف Beleodaq در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CLcr 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه) هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

2.5 اصلاح دوز برای بیماران با کاهش فعالیت UGT1A1 دوز شروع Beleodaq را به 750 میلی گرم بر متر مربع در بیمارانی که هموزیگوت برای آلل UGT1A1*28 شناخته شده اند کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

2.6 تغییر دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های UGT1A1 از مصرف همزمان Beleodaq با مهارکننده‌های UGT1A1 خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از یک مهارکننده UGT1A1 اجتناب ناپذیر است، دوز Beleodaq را تا 25٪ کاهش دهید همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: تغییرات دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده UGT1A1 Beleodaq دوز شروع Beleodaq دوز اصلاح شده 1000 mg/m2 750 mg/m 2 750 mg/m 2 562.5 mg/m 2 500 mg/m 2 برای درمان قطعی Beleodaq 100 mg/m 2 استفاده از بازدارنده پس از قطع یک مهارکننده UGT1A1 با 5 نیمه عمر، دوز Beleodaq را که قبل از شروع مهارکننده UGT1A1 مصرف شده بود، از سر بگیرید.

2.7 تهیه و تجویز Beleodaq یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 آماده سازی: هر ویال Beleodaq را با افزودن 9 میلی لیتر آب استریل برای تزریق به داخل ویال Beleodaq با یک سرنگ مناسب به صورت آسپتیک بازسازی کنید تا غلظت 50 میلی گرم بلینوستات در هر میلی لیتر بدست آید. محتویات ویال را بچرخانید تا جایی که ذرات قابل رویت در محلول حاصل وجود نداشته باشد. اگر فوراً استفاده نشود، محصول بازسازی شده ممکن است تا 12 ساعت در دمای اتاق (15 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد؛ 59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. حجم مورد نیاز برای دوز مورد نیاز (بر اساس غلظت 50 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر و BSA [m2] بیمار) را به صورت آسپتیک برداشته و به کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی‌لیتر تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد منتقل کنید. اگر بلافاصله استفاده نشود، کیسه انفوزیون با محلول دارویی ممکن است در دمای اتاق (15 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد، 59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تا 36 ساعت با احتساب زمان انفوزیون نگهداری شود. محلول را از نظر وجود ذرات معلق بازرسی کنید. در صورت مشاهده کدر یا ذرات از استفاده نکنید. نحوه تجویز: کیسه تزریق حاوی محلول دارویی را به یک مجموعه انفوزیون با فیلتر 0.22 میکرونی در خط برای تجویز وصل کنید. به مدت 30 دقیقه به صورت داخل وریدی انفوزیون کنید. اگر درد محل انفوزیون یا سایر علائم بالقوه قابل انتساب به انفوزیون رخ دهد، زمان انفوزیون ممکن است تا 45 دقیقه افزایش یابد.

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده Beleodaq 1000 میلی گرم بر متر مربع است که طی 30 دقیقه از طریق انفوزیون داخل وریدی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 سیکل 21 روزه تجویز می شود. چرخه ها را می توان هر 21 روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تکرار کرد.

2.2 اصلاح دوز برای سمیت های خونی و غیر هماتولوژیک جدول 1 تغییرات دوز توصیه شده Beleodaq را برای سمیت های خونی و غیر هماتولوژیک نشان می دهد. تنظیم دوز پایه برای ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی در تعداد پلاکت و نوتروفیل مطلق نادر (کمترین مقدار) در چرخه قبلی درمان.

• تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) باید بیشتر یا مساوی 1 × 10 9 / L و تعداد پلاکت ها باید بیشتر یا مساوی 50 x 10 9 / L قبل از شروع هر چرخه و قبل از شروع مجدد درمان پس از مسمومیت باشد. درمان بعدی با Beleodaq را طبق دستورالعمل های شرح داده شده در جدول 1 زیر از سر بگیرید. مصرف Beleodaq را در بیمارانی که نادرهای ANC راجعه کمتر از 0.5 x 109 /L و/یا تعداد پلاکت‌های مکرر نادر کمتر از 25 x 109 /L دارند، پس از دو کاهش دوز، قطع کنید.
• سایر سموم باید قبل از درمان مجدد NCI-CTCAE درجه 2 یا کمتر باشد. شمارش کامل خون را در ابتدا و هفتگی کنترل کنید. قبل از شروع اولین دوز هر چرخه آزمایشات شیمی سرم، از جمله عملکرد کلیه و کبد را انجام دهید. جدول 1: تغییرات دوز برای مسمومیت های خونی و غیر هماتولوژیک تغییر دوز تغییر دوز به دلیل مسمومیت های خونی تعداد پلاکت ≥ 25 x 10 9 / L و نادر ANC ≥ 0.5 x 10 9 / L بدون تغییر 0.9 پلاکت ANCL x1 کاهش دوز 25% (750 میلی گرم در متر مربع) تعداد پلاکت < 25 x 10 9 / L (هر گونه ANC نادری) تغییرات دوز به دلیل سمیت های غیر هماتولوژیک هر واکنش نامطلوب درجه 3 یا 4 CTCAE ª دوز را تا 25% کاهش دهید (750 میلی گرم بر متر مربع) عود واکنش نامطلوب درجه 3 یا 4 CTCAE پس از دو بار کاهش دوز، Beleodaq را قطع کنید.

2.5 اصلاح دوز برای بیماران با کاهش فعالیت UGT1A1 دوز شروع Beleodaq را به 750 میلی گرم بر متر مربع در بیمارانی که هموزیگوت برای آلل UGT1A1*28 شناخته شده اند کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

2.7 تهیه و تجویز Beleodaq یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 آماده سازی: هر ویال Beleodaq را با افزودن 9 میلی لیتر آب استریل برای تزریق به داخل ویال Beleodaq با یک سرنگ مناسب به صورت آسپتیک بازسازی کنید تا غلظت 50 میلی گرم بلینوستات در هر میلی لیتر بدست آید. محتویات ویال را بچرخانید تا جایی که ذرات قابل رویت در محلول حاصل وجود نداشته باشد. اگر فوراً استفاده نشود، محصول بازسازی شده ممکن است تا 12 ساعت در دمای اتاق (15 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد؛ 59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. حجم مورد نیاز برای دوز مورد نیاز (بر اساس غلظت 50 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر و BSA [m2] بیمار) را به صورت آسپتیک برداشته و به کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی‌لیتر تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد منتقل کنید. اگر بلافاصله استفاده نشود، کیسه انفوزیون با محلول دارویی ممکن است در دمای اتاق (15 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد، 59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تا 36 ساعت با احتساب زمان انفوزیون نگهداری شود. محلول را از نظر وجود ذرات معلق بازرسی کنید. در صورت مشاهده کدر یا ذرات از استفاده نکنید. نحوه تجویز: کیسه تزریق حاوی محلول دارویی را به یک مجموعه انفوزیون با فیلتر 0.22 میکرونی در خط برای تجویز وصل کنید. به مدت 30 دقیقه به صورت داخل وریدی انفوزیون کنید. اگر درد محل انفوزیون یا سایر علائم بالقوه قابل انتساب به انفوزیون رخ دهد، زمان انفوزیون ممکن است تا 45 دقیقه افزایش یابد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت خونی: ترومبوسیتوپنی، لکوپنی (نوتروپنی و لنفوپنی) و کم خونی: شمارش خون را کنترل کنید و دوز را برای مسمومیت های خونی تغییر دهید. (2.2، 5.1) عفونت: عفونت های جدی و کشنده (مانند ذات الریه و سپسیس) (5.2) سمیت کبدی: Beleodaq ممکن است باعث سمیت کبدی و اختلالات تست عملکرد کبدی شود. آزمایشات عملکرد کبد را کنترل کنید و دوز را برای سمیت های کبدی حذف یا تغییر دهید. (2.2، 5.3) سندرم لیز تومور: بیماران با مرحله پیشرفته بیماری و/یا بار تومور بالا را تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید (5.4) مسمومیت گوارشی: تهوع، استفراغ و اسهال با Beleodaq رخ می دهد و ممکن است به داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال نیاز داشته باشد (5.5). مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. (5.6)

5.1 سمیت خونی Beleodaq می تواند باعث ترومبوسیتوپنی، لکوپنی (نوتروپنی و لنفوپنی) و/یا کم خونی شود. در طول درمان، شمارش خون را به صورت هفتگی کنترل کنید، و در صورت لزوم دوز را تغییر دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 عفونت ها عفونت های جدی و گاهی کشنده، از جمله ذات الریه و سپسیس، با Beleodaq رخ داده است. Beleodaq را در بیماران مبتلا به عفونت فعال تجویز نکنید. بیماران با سابقه شیمی درمانی گسترده یا فشرده ممکن است در معرض خطر بالاتر عفونت های تهدید کننده زندگی باشند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی Beleodaq می تواند باعث سمیت کبدی کشنده و ناهنجاری های تست عملکرد کبد شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تست های عملکرد کبد را قبل از درمان و قبل از شروع هر سیکل کنترل کنید. قطع یا تنظیم دوز تا زمان بهبودی، یا قطع دائمی Beleodaq بر اساس شدت سمیت کبدی [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور در بیماران تحت درمان با Beleodaq در کارآزمایی بالینی بیماران مبتلا به PTCL عودکننده یا مقاوم به درمان رخ داده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به مرحله پیشرفته بیماری و/یا بار بالای تومور را تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.5 سمیت دستگاه گوارش تهوع، استفراغ و اسهال با Beleodaq رخ می دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] و ممکن است نیاز به استفاده از داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال داشته باشد.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های سمیت ژنتیکی، Beleodaq می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطر جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Beleodaq و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Beleodaq و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

5.1 سمیت خونی Beleodaq می تواند باعث ترومبوسیتوپنی، لکوپنی (نوتروپنی و لنفوپنی) و/یا کم خونی شود. در طول درمان، شمارش خون را به صورت هفتگی کنترل کنید، و در صورت لزوم دوز را تغییر دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 عفونت ها عفونت های جدی و گاهی کشنده، از جمله ذات الریه و سپسیس، با Beleodaq رخ داده است. Beleodaq را در بیماران مبتلا به عفونت فعال تجویز نکنید. بیماران با سابقه شیمی درمانی گسترده یا فشرده ممکن است در معرض خطر بالاتر عفونت های تهدید کننده زندگی باشند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی Beleodaq می تواند باعث سمیت کبدی کشنده و ناهنجاری های تست عملکرد کبد شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تست های عملکرد کبد را قبل از درمان و قبل از شروع هر سیکل کنترل کنید. قطع یا تنظیم دوز تا زمان بهبودی، یا قطع دائمی Beleodaq بر اساس شدت سمیت کبدی [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور در بیماران تحت درمان با Beleodaq در کارآزمایی بالینی بیماران مبتلا به PTCL عودکننده یا مقاوم به درمان رخ داده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به مرحله پیشرفته بیماری و/یا بار بالای تومور را تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.5 سمیت دستگاه گوارش تهوع، استفراغ و اسهال با Beleodaq رخ می دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] و ممکن است نیاز به استفاده از داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال داشته باشد.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های سمیت ژنتیکی، Beleodaq می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطر جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Beleodaq و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Beleodaq و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در بخش های دیگر اطلاعات مربوط به تجویز توضیح داده شده است.

• سمیت خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• مسمومیت گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 25٪) تهوع، خستگی، تب، کم خونی و استفراغ است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Acrotech Biopharma Inc به شماره 1-888-292-9617 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 بالینی تماس بگیرید. Beleodaq ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به لنفوم سلول T محیطی ایمنی Beleodaq در 129 بیمار مبتلا به PTCL عودکننده یا مقاوم در کارآزمایی بالینی تک بازویی که در آن بیماران Beleodaq با دوز 1000 میلی‌گرم در متر مربع به مدت 1 بار در روز در 5 روز 30 دقیقه تجویز شدند، مورد ارزیابی قرار گرفت. چرخه 21 روزه [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 2 سیکل (محدوده 1 تا 33 سیکل) بود. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی بیماران مبتلا به PTCL عودکننده یا مقاوم که تحت درمان با Beleodaq قرار گرفتند، تهوع، خستگی، تب، کم خونی و استفراغ بود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14)]. جدول 3 واکنش های نامطلوب را بدون توجه به علیت حاصل از کارآزمایی در بیماران مبتلا به PTCL عودکننده یا مقاوم به درمان، خلاصه می کند. جدول 3: واکنش های نامطلوب در ≥ 10٪ از بیماران با PTCL عود کننده یا مقاوم به درمان (NCI CTC درجه 1-4) واکنش های نامطلوب درصد بیماران (٪) (N = 129) همه درجات درجه 3 یا 4 همه واکنش های نامطلوب 97 61 37 35 تهوع 2 کم خونی 32 11 استفراغ 29 1 یبوست 23 1 اسهال 23 2 تنگی نفس 22 6 راش 20 1 ادم محیطی 20 0 سرفه 19 0 ترومبوسیتوپنی 16 7 خارش 16 3 لرز 16 1 افزایش لاکتات دهیدروژناز خون 16 2 کاهش اشتها 15 2 سردرد 15 0 درد محل انفوزیون 14 0 هیپوکالمی 12 4 QT طولانی مدت 11 4 درد شکم 11 1 فشار خون بالا 10 فیزی 10 توجه 10 واکنش‌های جانبی به ترتیب بروز در دسته‌بندی «همه درجات» ابتدا، سپس بر اساس میزان بروز در دسته «درجه 3 یا 4» فهرست می‌شوند. اندازه‌گیری شده توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI-CTCAE) نسخه 3.0 واکنش‌های جانبی جدی شصت و یک بیمار (47.3%) در حین مصرف Beleodaq یا ظرف 30 روز پس از آخرین دوز Beleodaq، واکنش‌های جانبی جدی را تجربه کردند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (بیش از 2٪) پنومونی، تب، عفونت، کم خونی، افزایش کراتینین، ترومبوسیتوپنی و نارسایی چند اندام بود. یک مرگ مرتبط با درمان مرتبط با نارسایی کبدی در کارآزمایی گزارش شد. یک بیمار مبتلا به هیپراوریسمی پایه و بیماری حجیم، سندرم لیز تومور درجه 4 را در اولین سیکل درمان تجربه کرد و به دلیل نارسایی چند عضوی فوت کرد. در کارآزمایی بالینی تک درمانی دیگری با Beleodaq، مرگ ناشی از فیبریلاسیون بطنی ناشی از درمان گزارش شد. تجزیه و تحلیل ECG طولانی شدن QTc را شناسایی نکرد. قطع به دلیل عوارض جانبی بیست و پنج بیمار (19.4%) درمان با Beleodaq را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. عوارض جانبی اغلب به عنوان دلیل قطع درمان شامل کم خونی، نوتروپنی تب دار، خستگی و نارسایی چند عضوی گزارش شده است. تغییرات دوز به دلیل عوارض جانبی در کارآزمایی، تنظیم دوز به دلیل عوارض جانبی در 12 درصد از بیماران تحت درمان با Beleodaq رخ داد.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی Beleodaq ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل نباشد. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به لنفوم سلول T محیطی ایمنی Beleodaq در 129 بیمار مبتلا به PTCL عودکننده یا مقاوم در کارآزمایی بالینی تک بازویی که در آن بیماران Beleodaq با دوز 1000 میلی‌گرم در متر مربع به مدت 1 بار در روز در 5 روز 30 دقیقه تجویز شدند، مورد ارزیابی قرار گرفت. چرخه 21 روزه [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 2 سیکل (محدوده 1 تا 33 سیکل) بود. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی بیماران مبتلا به PTCL عودکننده یا مقاوم که تحت درمان با Beleodaq قرار گرفتند، تهوع، خستگی، تب، کم خونی و استفراغ بود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14)]. جدول 3 واکنش های نامطلوب را بدون توجه به علیت حاصل از کارآزمایی در بیماران مبتلا به PTCL عودکننده یا مقاوم به درمان، خلاصه می کند. جدول 3: واکنش های نامطلوب در ≥ 10٪ از بیماران با PTCL عود کننده یا مقاوم به درمان (NCI CTC درجه 1-4) واکنش های نامطلوب درصد بیماران (٪) (N = 129) همه درجات درجه 3 یا 4 همه واکنش های نامطلوب 97 61 37 35 تهوع 2 کم خونی 32 11 استفراغ 29 1 یبوست 23 1 اسهال 23 2 تنگی نفس 22 6 راش 20 1 ادم محیطی 20 0 سرفه 19 0 ترومبوسیتوپنی 16 7 خارش 16 3 لرز 16 1 افزایش لاکتات دهیدروژناز خون 16 2 کاهش اشتها 15 2 سردرد 15 0 درد محل انفوزیون 14 0 هیپوکالمی 12 4 QT طولانی مدت 11 4 درد شکم 11 1 فشار خون بالا 10 فیزی 10 توجه 10 واکنش‌های جانبی به ترتیب بروز در دسته‌بندی «همه درجات» ابتدا، سپس بر اساس میزان بروز در دسته «درجه 3 یا 4» فهرست می‌شوند. اندازه‌گیری شده توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (NCI-CTCAE) نسخه 3.0 واکنش‌های جانبی جدی شصت و یک بیمار (47.3%) در حین مصرف Beleodaq یا ظرف 30 روز پس از آخرین دوز Beleodaq، واکنش‌های جانبی جدی را تجربه کردند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (بیش از 2٪) پنومونی، تب، عفونت، کم خونی، افزایش کراتینین، ترومبوسیتوپنی و نارسایی چند اندام بود. یک مرگ مرتبط با درمان مرتبط با نارسایی کبدی در کارآزمایی گزارش شد. یک بیمار مبتلا به هیپراوریسمی پایه و بیماری حجیم، سندرم لیز تومور درجه 4 را در اولین سیکل درمان تجربه کرد و به دلیل نارسایی چند عضوی فوت کرد. در کارآزمایی بالینی تک درمانی دیگری با Beleodaq، مرگ ناشی از فیبریلاسیون بطنی ناشی از درمان گزارش شد. تجزیه و تحلیل ECG طولانی شدن QTc را شناسایی نکرد. قطع به دلیل عوارض جانبی بیست و پنج بیمار (19.4%) درمان با Beleodaq را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. عوارض جانبی اغلب به عنوان دلیل قطع درمان شامل کم خونی، نوتروپنی تب دار، خستگی و نارسایی چند عضوی گزارش شده است. تغییرات دوز به دلیل عوارض جانبی در کارآزمایی، تنظیم دوز به دلیل عوارض جانبی در 12 درصد از بیماران تحت درمان با Beleodaq رخ داد.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر، Beleodaq می تواند باعث تراتوژنیسیته و/یا مرگ جنینی جنین شود، زیرا ژنوتوکسیک است و سلول های در حال تقسیم فعال را هدف قرار می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از Beleodaq در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با Beleodaq انجام نشد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود بلینوستات در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با Beleodaq، شیردهی توصیه نمی‌شود، و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، 8.3 زن و مرد با پتانسیل باروری Beleodaq می‌تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. تست بارداری تست بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع Beleodaq توصیه می شود. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Beleodaq و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته‌های سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Beleodaq و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از روش‌های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، Beleodaq ممکن است باروری مردان را مختل کند. برگشت پذیری اثر بر باروری ناشناخته است [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.1)].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Beleodaq در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی تک دستی، 48% از بیماران (N = 62) ≥ 65 سال و 10% از بیماران (N = 13) ≥ 75 سال داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 63 سال بود. بیماران ≥ 65 ساله نسبت به بیماران کمتر از 65 سال (36 درصد در مقابل 16 درصد) نرخ پاسخ بالاتری به درمان بلئوداک داشتند، در حالی که هیچ تفاوت معنی‌داری در میزان پاسخ بین بیماران 75 سال و کمتر از 75 سال مشاهده نشد. هیچ تفاوت معناداری بالینی در عوارض جانبی جدی در بیماران بر اساس سن مشاهده نشد (<65 سال در مقایسه با ≥ 65 سال یا کمتر از 75 سال در مقایسه با سن ≥ 75 سال).

8.6 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی توصیه نمی شود (بیلی روبین کل ≤ 1.5 x ULN، هر AST). دوز Beleodaq را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 x ULN، هر AST) کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. از مصرف Beleodaq در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 x ULN، هر AST) خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بلینوستات در کبد متابولیزه می شود، نارسایی متوسط کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 x ULN، هر AST) و نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 x ULN، هر AST) قرار گرفتن در معرض بلینوستات را افزایش می دهد [به داروسازی بالینی مراجعه کنید. واکنش ها

8.7 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CLcr 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. دوز Beleodaq را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. از مصرف Beleodaq در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. نارسایی متوسط ​​کلیوی (CLcr 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) قرار گرفتن در معرض بلینوستات را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی Beleodaq را افزایش دهد. اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک بلینوستات ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی توصیه نمی شود (بیلی روبین کل ≤ 1.5 x ULN، هر AST). دوز Beleodaq را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 x ULN، هر AST) کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. از مصرف Beleodaq در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 x ULN، هر AST) خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بلینوستات در کبد متابولیزه می شود، نارسایی متوسط کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 x ULN، هر AST) و نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 x ULN، هر AST) قرار گرفتن در معرض بلینوستات را افزایش می دهد [به داروسازی بالینی مراجعه کنید. واکنش ها

8.7 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CLcr 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. دوز Beleodaq را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. از مصرف Beleodaq در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. نارسایی متوسط ​​کلیوی (CLcr 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) قرار گرفتن در معرض بلینوستات را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی Beleodaq را افزایش دهد. اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک بلینوستات ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل Beleodaq یک مهارکننده هیستون داستیلاز (HDAC) است. HDAC ها حذف گروه های استیل را از باقی مانده های لیزین هیستون ها و برخی پروتئین های غیر هیستونی کاتالیز می کنند. در شرایط آزمایشگاهی، بلینوستات باعث تجمع هیستون‌های استیله و سایر پروتئین‌ها می‌شود که باعث توقف چرخه سلولی و/یا آپوپتوز برخی از سلول‌های تبدیل شده می‌شود. Belinostat سمیت سلولی ترجیحی را نسبت به سلول های تومور در مقایسه با سلول های طبیعی نشان می دهد. بلینوستات فعالیت آنزیمی هیستون داستیلازها را در غلظت های نانومولاری (<250 نانومولار) مهار کرد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ Belinostat و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب کارآزمایی های بالینی متعددی با Beleodaq انجام شده است که در بسیاری از آنها داده های ECG توسط یک آزمایشگاه مرکزی جمع آوری و تجزیه و تحلیل شدند. تجزیه و تحلیل داده های ECG بالینی و غلظت پلاسمایی بلینوستات هیچ اثر معنی داری از Beleodaq بر رپلاریزاسیون قلبی را نشان نداد. هیچ یک از کارآزمایی‌ها هیچ تغییر بالینی مرتبط ناشی از Beleodaq را در ضربان قلب، مدت زمان PR یا مدت QRS به عنوان معیارهای حالت اتونومیک، هدایت دهلیزی-بطنی یا دپلاریزاسیون نشان ندادند. هیچ موردی از Torsades de Pointes وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک خصوصیات فارماکوکینتیک بلینوستات از داده های تلفیقی از مطالعات بالینی فاز 1/2 که از دوزهای بلینوستات در محدوده 150 تا 1200 میلی گرم بر متر مربع (0.15 تا 1.2 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) استفاده می کردند، تجزیه و تحلیل شد. توزیع متوسط ​​حجم توزیع بلینوستات به کل آب بدن نزدیک می شود، که نشان می دهد بلینوستات توزیع بافت بدن محدود است. مطالعات پلاسمایی آزمایشگاهی نشان داده است که بین 92.9٪ و 95.8٪ از بلینوستات در یک روش دیالیز تعادلی به پروتئین متصل می شود و مستقل از غلظت پلاسمایی بلینوستات از 500 تا 25000 نانوگرم در میلی لیتر است. نیمه عمر حذف بلینوستات 1.1 ساعت با میانگین کلیرانس پلاسمایی 1240 میلی لیتر در دقیقه است. کلیرانس کلی تقریباً به طور متوسط ​​​​جریان خون کبدی (1500 میلی لیتر در دقیقه) است، که نشان دهنده استخراج بالای کبدی است (کلیرانس وابسته به جریان است). متابولیسم Belinostat عمدتاً توسط UGT1A1 کبدی متابولیزه می شود. بلینوستات همچنین تحت متابولیسم کبدی توسط آنزیم های CYP2A6، CYP2C9 و CYP3A4 قرار می گیرد. دفع پس از تک دوز بلینوستات نشاندار شده با رادیواکتیو (100 μCi، 1500 میلی گرم) که به صورت انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه ای در بیماران مبتلا به بدخیمی عود کننده یا پیشرونده تجویز شد، دفع مدفوع میانگین (± انحراف معیار) 9.7 درصد (6.5 ± 6.5 ساعت رادیواکتیو بیش از حد رادیواکتیو) را به خود اختصاص داد. میانگین (± SD) دوز بلینوستات رادیواکتیو تجویز شده که در ادرار طی 168 ساعت دفع شد 84.8٪ (± 9.8٪) بود، که بلینوستات بدون تغییر تنها 1.7٪ را تشکیل می داد. جمعیت های خاص اختلال کبدی ترخیص کالا از گمرک حالت پایدار Belinostat کاهش یافت و AUC به عنوان تابعی از درجه اختلال عملکرد کبد افزایش یافت، اما برای Cmax، نیمه عمر و حجم ظاهری توزیع بدون تغییر بود. میانگین کلیرانس بلینوستات در موارد خفیف (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین کل ˃1 تا 1.5 x ULN)، 24 درصد در متوسط (بیلی روبین کل ˃ 1.5 تا 3 برابر ULN و هر مقدار برای بیلی روبین ≤ ULN و AST > ULN) و 24 درصد کاهش یافت. ˃ 3 تا 10 برابر ULN و هر مقدار برای AST). افزایش قرار گرفتن در معرض بلینوستات با بدتر شدن عملکرد کبد مرتبط بود، اما هیچ رابطه آشکاری بین قرار گرفتن در معرض و DLTs در طول اولین چرخه درمان وجود نداشت. نارسایی کلیوی Belinostat C max 1.7 برابر، AUC 0-∞ 1.3 برابر و CL tot در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی بدون تغییر بود (CLcr 60 تا <90 ml/min). Belinostat C max و AUC 0-∞ 1.7 برابر و CL tot 26٪ در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 < 60 میلی لیتر در دقیقه) کاهش یافت. اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک بلینوستات ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل مهارکننده‌های UGT1A1: Belinostat t 1/2 1.5 برابر، AUC 0-inf 1.4 برابر، Cmax 33% کاهش یافت و دفع کلیوی به دنبال مصرف همزمان با آتازاناویر (مهارکننده UGT1A1) 2.5 برابر افزایش یافت، اما تغییر در شفافیت حالت پایدار کمتر بود. حداقل تغییر در بلینوستات گلوکورونید C max، AUC 0-24 وجود داشت. با این حال، بلینوستات دفع گلوکورونید 48٪ کاهش یافته است. وارفارین: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک R- یا S-warfarin هنگام استفاده همزمان با بلینوستات مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: بلینوستات و متابولیت‌های آن مهارکننده‌های CYP2C8 و CYP2C9 هستند. سیستم های انتقال دهنده: بلینوستات یک سوبسترای گلیکوپروتئینی (P-gp) است اما یک مهارکننده P-gp نیست.

12.5 فارماکوژنومیک فعالیت UGT1A1 در افراد دارای پلی مورفیسم ژنتیکی کاهش می یابد که منجر به کاهش فعالیت آنزیمی مانند پلی مورفیسم UGT1A1*28 می شود. تقریباً 20 درصد از جمعیت سیاه پوست، 10 درصد از جمعیت سفیدپوست و 2 درصد از جمعیت آسیایی برای آلل UGT1A1*28 هموزیگوت هستند. آلل های با عملکرد کاهش یافته اضافی ممکن است در جمعیت های خاص شایع تر باشند. از آنجایی که بلینوستات عمدتاً (90-80٪) توسط UGT1A1 متابولیزه می شود، ترخیص کالا از گمرک بلینو استات را می توان در بیمارانی که فعالیت UGT1A1 کاهش یافته است (به عنوان مثال، بیماران با آلل UGT1A1*28) کاهش داد. دوز شروع Beleodaq را در بیمارانی که هموزیگوت شناخته شده برای آلل UGT1A1*28 هستند به 750 میلی گرم بر متر مربع کاهش دهید تا سمیت های محدود کننده دوز را به حداقل برسانید. [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

12.5 فارماکوژنومیک فعالیت UGT1A1 در افراد دارای پلی مورفیسم ژنتیکی کاهش می یابد که منجر به کاهش فعالیت آنزیمی مانند پلی مورفیسم UGT1A1*28 می شود. تقریباً 20 درصد از جمعیت سیاه پوست، 10 درصد از جمعیت سفیدپوست و 2 درصد از جمعیت آسیایی برای آلل UGT1A1*28 هموزیگوت هستند. آلل های با عملکرد کاهش یافته اضافی ممکن است در جمعیت های خاص شایع تر باشند. از آنجایی که بلینوستات عمدتاً (90-80٪) توسط UGT1A1 متابولیزه می شود، ترخیص کالا از گمرک بلینو استات را می توان در بیمارانی که فعالیت UGT1A1 کاهش یافته است (به عنوان مثال، بیماران با آلل UGT1A1*28) کاهش داد. دوز شروع Beleodaq را در بیمارانی که هموزیگوت شناخته شده برای آلل UGT1A1*28 هستند به 750 میلی گرم بر متر مربع کاهش دهید تا سمیت های محدود کننده دوز را به حداقل برسانید. [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].