سولفات آباکاویر، سدیم دولوتگراویر، لامیوودین

• قبل از شروع TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD، آلل HLA‑B*5701 را غربال کنید زیرا TRIUMEQ و TRIUMEQ PD حاوی آباکاویر هستند. (2.1).
• قبل یا هنگام شروع TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD، بیماران را برای عفونت HBV آزمایش کنید. (2.2)
• TRIUMEQ و TRIUMEQ PD ممکن است با یا بدون غذا مصرف شوند. (2.4، 2.5)
• بزرگسالان: روزانه یک قرص TRIUMEQ. (2.4) ABC = آباکاویر، DTG = دولوتگراویر، 3TC = لامیوودین. وزن بدن جمعیت اطفال تعداد قرص (یک بار در روز) دوز توصیه شده روزانه قرص TRIUMEQ PD (6 کیلوگرم تا <25 کیلوگرم) 6 کیلوگرم تا <10 کیلوگرم 3، 180 میلی گرم ABC، 15 میلی گرم DTG، و 90 میلی گرم 3TC 10 کیلوگرم تا <14 کیلوگرم 4 240 میلی گرم BC، 240 میلی گرم ABC 14 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم، 5 300 میلی گرم ABC، 25 میلی گرم DTG، و 150 میلی گرم 3TC 20 کیلوگرم تا <25 کیلوگرم، 6، 360 میلی گرم ABC، 30 میلی گرم DTG، و 180 میلی گرم 3TC TRIUMEQ قرص (≥25 کیلوگرم) ≥ 25 میلی گرم BC، 50 میلی گرم ABC1 DTG و 300 میلی گرم 3TC
• TRIUMEQ و TRIUMEQ PD را بر اساس میلی گرم در میلی گرم جایگزین نکنید. (2.3)
• اگر دوز با برخی از القاء کننده های UGT1A یا CYP3A تجویز می شود، رژیم دوز دولوتگراویر توصیه شده باید تنظیم شود. برای توصیه های دوز کامل به جدول 2 مراجعه کنید. (2.6)
• از آنجایی که TRIUMEQ و TRIUMEQ PD قرص‌هایی با دوز ثابت هستند و نمی‌توانند دوز را تنظیم کنند، TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه و کودکان با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی بر اساس ارزیابی مناسب سنی از نارسایی کلیوی یا بیماران مبتلا به نارسایی کبد توصیه نمی‌شوند. ( 2.7 , 4 )

2.1 غربالگری آلل HLA-B*5701 قبل از شروع غربالگری TRIUMEQ برای آلل HLA-B*5701 قبل از شروع درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 آزمایش قبل یا هنگام شروع درمان با TRIUMEQ قبل یا هنگام شروع TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD، بیماران را برای عفونت HBV آزمایش کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.3 مروری بر اشکال دارویی TRIUMEQ TRIUMEQ در دو شکل دارویی موجود است. قرص‌های TRIUMEQ و قرص‌های TRIUMEQ PD را بر اساس میلی‌گرم در میلی‌گرم به‌دلیل پروفایل‌های فارماکوکینتیک متفاوت برای جزء دولوتگراویر جایگزین سوسپانسیون خوراکی نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

• قرص TRIUMEQ: 600 میلی گرم آباکاویر، 50 میلی گرم دولوتگراویر و 300 میلی گرم لامیوودین. TRIUMEQ در بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 25 کیلوگرم توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4، 2.5)].
• قرص TRIUMEQ PD برای سوسپانسیون خوراکی: 60 میلی گرم آباکاویر، 5 میلی گرم دولوتگراویر و 30 میلی گرم لامیوودین. TRIUMEQ PD در بیماران اطفال با وزن 6 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].
• از آنجایی که TRIUMEQ PD یک قرص با دوز ثابت است و دوز اجزای جداگانه قابل تنظیم نیست، ممکن است برای بیماران با وزن بیش از 25 کیلوگرم به دوز کمتر از حد مطلوب منجر شود. TRIUMEQ PD در بیماران با وزن 25 کیلوگرم یا بیشتر توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) مراجعه کنید].

2.4 دوز توصیه شده در بزرگسالان TRIUMEQ یک محصول ترکیبی با دوز ثابت است که حاوی 600 میلی گرم آباکاویر، 50 میلی گرم دولوتگراویر و 300 میلی گرم لامیوودین است. رژیم دوز توصیه شده TRIUMEQ در بزرگسالان یک قرص یک بار در روز خوراکی با یا بدون غذا است. از TRIUMEQ PD در بزرگسالان استفاده نکنید.

2.5 دوز و دستورالعمل های تجویز توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن حداقل 6 کیلوگرم دوز و شکل دوز توصیه شده برای بیماران اطفال بر اساس وزن متفاوت است همانطور که در جدول 1 زیر نشان داده شده است. جدول 1. دوز توصیه شده قرص TRIUMEQ و قرص TRIUMEQ PD برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران اطفال TRIUMEQ یک محصول ترکیبی با دوز ثابت حاوی 600 میلی گرم آباکاویر، 50 میلی گرم دولوتگراویر و 300 میلی گرم لامیوودین است. b TRIUMEQ PD یک محصول ترکیبی با دوز ثابت حاوی 60 میلی گرم آباکاویر، 5 میلی گرم دولوتگراویر و 30 میلی گرم لامیوودین است. وزن بدن قرص TRIUMEQ a TRIUMEQ PD b تعداد قرص مجموع دوز روزانه 6 کیلوگرم تا کمتر از 10 کیلوگرم توصیه نمی شود 3 قرص یک بار در روز 180 میلی گرم آباکاویر، 15 میلی گرم دولوتگراویر و 90 میلی گرم لامیوودین یک بار در روز 10 کیلوگرم تا <14 کیلوگرم، توصیه نمی شود 4 قرص یک بار در روز 20 میلی گرم 20 میلی گرم در روز دولوتگراویر و 120 میلی گرم لامیوودین یک بار در روز 14 کیلوگرم تا 20 کیلوگرم کمتر توصیه نمی شود 5 قرص یک بار در روز 300 میلی گرم آباکاویر، 25 میلی گرم دولوتگراویر و 150 میلی گرم لامیوودین یک بار در روز 20 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم توصیه نمی شود 6 قرص یک بار در روز 360 میلی گرم آباکاویر، 30 میلی گرم دولوتگراویر و 180 میلی گرم لامیوودین یک بار در روز ≥25 کیلوگرم 1 قرص یک بار در روز توصیه نمی شود. لامیوودین قرص TRIUMEQ PD را برای سوسپانسیون خوراکی با یا بدون غذا تجویز کنید. به بیماران (یا به مراقبان دستور دهید) تا قرص های سوسپانسیون خوراکی را به طور کامل در 20 میلی لیتر آب آشامیدنی (در صورت استفاده از 4، 5 یا 6 قرص برای سوسپانسیون خوراکی) یا 15 میلی لیتر (در صورت استفاده از 3 قرص برای سوسپانسیون خوراکی) در فنجان عرضه شده پراکنده کنند. سوسپانسیون را بچرخانید تا هیچ توده ای باقی نماند. پس از پراکندگی کامل، سوسپانسیون خوراکی را ظرف 30 دقیقه پس از مخلوط کردن مصرف کنید [دستورالعمل مصرف را ببینید]. قرص های سوسپانسیون خوراکی را به طور کامل قورت ندهید و از جویدن، بریدن یا خرد کردن قرص ها خودداری کنید. برای کودکانی که قادر به استفاده از فنجان ارائه شده نیستند، ممکن است از یک سرنگ با اندازه مناسب برای تجویز سوسپانسیون خوراکی استفاده شود. قرص TRIUMEQ را با یا بدون غذا مصرف کنید. قرص را نجوید، نبرید یا خرد نکنید.

2.6 توصیه دوز با برخی از داروهای همزمان، دوز دولوتگراویر در TRIUMEQ (50 میلی گرم) و TRIUMEQ PD (5 میلی گرم) در صورت مصرف همزمان با داروهای ذکر شده در جدول 2 که ممکن است غلظت دولوتگراویر را کاهش دهند، کافی نیست. رژیم دوز دولوتگراویر زیر توصیه می شود. جدول 2. توصیه های دوز برای TRIUMEQ و TRIUMEQ PD با داروهای تجویز شده همزمان با دارو توصیه دوز مصرفی Efavirenz، fosamprenavir/ritonavir، tipranavir/ritonavir، carbamazepine یا rifampin در بزرگسالان و در بیماران اطفال با وزن حداقل 25 mg دوبرابر کیلوگرم توصیه می شود. روزانه بنابراین، یک قرص 50 میلی گرمی TIVICAY اضافی، با فاصله 12 ساعت از TRIUMEQ، باید مصرف شود. در بیماران اطفال با وزن 6 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم، یک دوز اضافی بر اساس وزن دولوتگراویر باید به فاصله 12 ساعت از TRIUMEQ PD داده شود.

• 6 تا 10 کیلوگرم کمتر: یک دوز 15 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (3 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 10 تا 14 کیلوگرم کمتر: دوز 20 میلی گرمی اضافی دولوتگراویر (4 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز شود.
• 14 تا 20 کیلوگرم کمتر: یک دوز 25 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (5 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 20 تا کمتر از 25 کیلوگرم: یک دوز 30 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (6 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.

2.7 به دلیل عدم تنظیم دوز توصیه نمی شود زیرا TRIUMEQ و TRIUMEQ PD قرص هایی با دوز ثابت هستند و نمی توانند دوز را تنظیم کنند، TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در موارد زیر توصیه نمی شوند:

• بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و بیماران کودکان با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی بر اساس ارزیابی عملکرد کلیه مناسب سن. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از lamivudine، جزء TRIUMEQ و TRIUMEQ PD، در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4، 8.6) مراجعه کنید].
• بیماران با نارسایی خفیف کبدی TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر دریافت می کنند گزارش شده است. نظارت بر سمیت کبدی توصیه می شود. (5.3)
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی گزارش شده است. (5.4)
• سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي درمان شده اند گزارش شده است. (5.6)
• قرص TRIUMEQ و قرص TRIUMEQ PD برای سوسپانسیون خوراکی قابل تعویض نیستند. ( 2.3 , 5.7 )

5.1 واکنش های حساسیتی واکنش های افزایش حساسیت با استفاده از آباکاویر یا دولوتگراویر، اجزای TRIUMEQ و TRIUMEQ PD گزارش شده است. Abacavir واکنش‌های حساسیت مفرط جدی و گاهی کشنده با رژیم‌های حاوی آباکاویر رخ داده است. اطلاعات کامل تجویز زیاژن (اباکاویر) را ببینید. واکنش‌های حساسیت به آباکاویر شامل نارسایی چند عضوی و آنافیلاکسی بوده و معمولاً در 6 هفته اول درمان با آباکاویر رخ می‌دهد (زمان متوسط ​​تا شروع 9 روز بود). اگرچه واکنش های حساسیت مفرط به آباکاویر در هر زمان در طول درمان رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که حامل آلل HLA-B*5701 هستند، در معرض خطر بیشتری برای واکنش‌های حساسیت به آباکاویر هستند. اگرچه، بیمارانی که حامل آلل HLA-B*5701 نیستند، واکنش های حساسیتی ایجاد کرده اند. حساسیت مفرط به آباکاویر در تقریباً 206 (8%) از 2670 بیمار در 9 کارآزمایی بالینی با محصولات حاوی آباکاویر گزارش شد که در آن غربالگری HLA-B*5701 انجام نشد. بروز واکنش‌های حساسیت مفرط مشکوک به آباکاویر در کارآزمایی‌های بالینی زمانی که افراد حامل آلل HLA-B*5701 حذف شدند، 1% بود. در هر بیمار تحت درمان با آباکاویر، تشخیص بالینی واکنش حساسیت مفرط باید مبنای تصمیم گیری بالینی باقی بماند. با توجه به احتمال بروز واکنش‌های حساسیت مفرط شدید، جدی و احتمالا کشنده با آباکاویر:

• همه بیماران باید قبل از شروع درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا شروع مجدد درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD از نظر آلل HLA-B*5701 غربالگری شوند، مگر اینکه بیماران قبلاً ارزیابی آلل HLA-B*5701 را ثبت کرده باشند.
• TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در بیماران با واکنش حساسیت قبلی به آباکاویر و در بیماران HLA-B*5701 مثبت منع مصرف دارند.
• قبل از شروع TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD، سابقه پزشکی را برای مواجهه قبلی با هر محصول حاوی آباکاویر مرور کنید. هرگز TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا هر محصول حاوی آباکاویر دیگر را به دنبال واکنش حساسیت مفرط به آباکاویر، صرف نظر از وضعیت HLA-B*5701، مجدداً راه اندازی نکنید.
• To reduce the risk of a life‑threatening hypersensitivity reaction, regardless of HLA‑B*5701 status, discontinue TRIUMEQ or TRIUMEQ PD immediately if a hypersensitivity reaction is suspected, even when other diagnoses are possible (e.g., acute onset respiratory diseases such as pneumonia, bronchitis, pharyngitis, or influenza; گاستروانتریت یا واکنش به سایر داروها). وضعیت بالینی، از جمله شیمی کبد، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود.
• اگر واکنش حساسیت مفرط را نمی توان رد کرد، TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا سایر محصولات حاوی آباکاویر را مجدداً شروع نکنید زیرا علائم شدیدتر، که ممکن است شامل افت فشار خون و مرگ باشد، ممکن است در عرض چند ساعت رخ دهد.
• از نظر بالینی، نمی توان تعیین کرد که آیا واکنش حساسیت مفرط با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD توسط آباکاویر یا دولوتگراویر ایجاد می شود. بنابراین، هرگز TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا هر فرآورده حاوی آباکاویر یا دولوتگراویر دیگر را در بیمارانی که درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD را به دلیل واکنش حساسیت مفرط قطع کرده اند، مجدداً شروع نکنید.
• اگر واکنش حساسیت مفرط رد شود، بیماران ممکن است TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD را دوباره شروع کنند. به ندرت، بیمارانی که به دلایلی غیر از علائم حساسیت مفرط اباکاویر را قطع کرده‌اند، طی چند ساعت پس از شروع مجدد درمان با آباکاویر، واکنش‌های تهدیدکننده حیات را تجربه کرده‌اند. بنابراین، معرفی مجدد TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD، یا هر محصول دیگر حاوی آباکاویر، تنها در صورتی توصیه می شود که مراقبت های پزشکی به راحتی قابل دسترسی باشد.
• یک راهنمای دارویی و کارت هشدار که اطلاعاتی در مورد تشخیص واکنش‌های حساسیت مفرط به آباکاویر ارائه می‌دهد باید با هر نسخه جدید و پر کردن مجدد تجویز شود. واکنش‌های حساسیت بیش از حد دولوتگراویر گزارش شده است که با بثورات، یافته‌های ساختاری و گاهی اوقات اختلال در عملکرد ارگان‌ها، از جمله آسیب کبدی مشخص می‌شود. این رویدادها در کمتر از 1% از افراد دریافت کننده TIVICAY در کارآزمایی های بالینی فاز 3 گزارش شد. Discontinue TRIUMEQ or TRIUMEQ PD and other suspect agents immediately if signs or symptoms of hypersensitivity reactions develop (including, but not limited to, severe rash or rash accompanied by fever, general malaise, fatigue, muscle or joint aches, blisters or peeling of the skin, oral blisters or lesions, conjunctivitis, facial edema, hepatitis, ائوزینوفیلی، آنژیوادم، مشکل تنفس). وضعیت بالینی، از جمله آمینوترانسفرازهای کبدی، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود. تاخیر در توقف درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا سایر عوامل مشکوک پس از شروع حساسیت ممکن است منجر به یک واکنش تهدید کننده زندگی شود. از نظر بالینی، نمی توان تعیین کرد که آیا واکنش حساسیت مفرط با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD توسط آباکاویر یا دولوتگراویر ایجاد می شود. بنابراین، هرگز TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا هر فرآورده حاوی آباکاویر یا دولوتگراویر دیگر را در بیمارانی که درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD را به دلیل واکنش حساسیت مفرط قطع کرده اند، مجدداً شروع نکنید.

5.2 بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV: ظهور HBV مقاوم به لامیوودین و خطر تشدید HBV پس از درمان همه بیماران مبتلا به HIV-1 باید قبل یا هنگام شروع TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD برای وجود HBV آزمایش شوند. ظهور HBV مقاوم به لامیوودین ایمنی و اثربخشی لامیوودین برای درمان HBV مزمن در افراد مبتلا به HIV-1 و HBV دوگانه ثابت نشده است. ظهور انواع HBV مرتبط با مقاومت به لامیوودین در افراد مبتلا به HIV-1 گزارش شده است که رژیم های ضدرتروویروسی حاوی لامیوودین را در حضور عفونت همزمان با HBV دریافت کرده اند. اگر تصمیمی برای تجویز TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV گرفته شود، درمان اضافی باید برای درمان مناسب HBV مزمن در نظر گرفته شود. در غیر این صورت، یک رژیم جایگزین را در نظر بگیرید. تشدید حاد شدید HBV در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV تشدید حاد شدید HBV در بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند و محصولات حاوی لامیوودین را قطع کرده اند گزارش شده است و ممکن است با قطع TRIUMEQ یا TRI رخ دهد. بیمارانی که همزمان با HIV-1 و HBV آلوده هستند و TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD را قطع می‌کنند، باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل برای چندین ماه پس از قطع درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD به دقت تحت نظر قرار گیرند. در صورت لزوم، شروع درمان ضد HBV ممکن است ضروری باشد، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.3 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی دولوتگراویر دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به هپاتیت B یا C زمینه ای ممکن است در معرض افزایش خطر بدتر شدن یا ایجاد افزایش ترانس آمیناز با استفاده از TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD باشند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، افزایش ترانس آمینازها با سندرم بازسازی ایمنی یا فعال شدن مجدد هپاتیت B به ویژه در شرایطی که درمان ضد هپاتیت متوقف شده بود، مطابقت داشت. مواردی از مسمومیت کبدی، از جمله افزایش بیوشیمی کبد، هپاتیت و نارسایی حاد کبدی نیز در بیمارانی گزارش شده است، از جمله کودکانی که رژیم حاوی دولوتگراویر دریافت می‌کنند و هیچ بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی را نداشته‌اند. آسیب کبدی ناشی از دارو که منجر به پیوند کبد می شود با TRIUMEQ گزارش شده است. نظارت بر سمیت کبدی توصیه می شود.

5.4 اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله آباکاویر و لامیوودین (اجزای TRIUMEQ و TRIUMEQ PD) گزارش شده است. اکثریت این موارد در زنان بوده است. جنسیت زن و چاقی ممکن است عوامل خطر برای ایجاد اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز در بیماران تحت درمان با آنالوگ های نوکلئوزیدی ضد رتروویروسی باشند. اطلاعات کامل تجویز زیاژن (آباکاویر) و EPIVIR (لامیوودین) را ببینید. درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید است، که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز باشد، حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمینازها، متوقف شود.

5.5 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD و سایر داروها ممکن است منجر به تداخل دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)، تداخل دارویی (7.3) شود.

• از دست دادن اثر درمانی TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD و ایجاد مقاومت احتمالی.
• عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان. جدول 6 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD در نظر بگیرید، داروهای همزمان را در طول درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD مرور کنید و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

5.6 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله TRIUMEQ يا TRIUMEQ PD درمان شده اند، گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.7 فرمولاسیون های مختلف قابل تعویض نیستند TRIUMEQ و TRIUMEQ PD معادل زیستی نیستند و بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک بیمار اطفال از قرص ها برای سوسپانسیون خوراکی به قرص تغییر مکان دهد، دوز باید تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) را ببینید]. دوز نادرست یک فرمول معین ممکن است منجر به مصرف کم و از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت احتمالی یا واکنش‌های نامطلوب بالینی مهم در اثر مواجهه بیشتر با اجزای خاص شود.

5.8 انفارکتوس میوکارد چندین مطالعه آینده نگر، مشاهده ای و اپیدمیولوژیک ارتباطی با مصرف آباکاویر و خطر انفارکتوس میوکارد (MI) را گزارش کرده اند. متاآنالیز کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده هیچ خطر اضافی MI را در افراد تحت درمان با آباکاویر در مقایسه با افراد کنترل مشاهده نکرد. تا به امروز، مکانیسم بیولوژیکی ثابتی برای توضیح افزایش احتمالی خطر وجود ندارد. در مجموع، داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای و کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده ناسازگاری را نشان می‌دهند. بنابراین، شواهدی مبنی بر ارتباط علی بین آباکاویر و خطر MI قطعی نیست. به عنوان یک اقدام احتیاطی، هنگام تجویز درمان های ضدرتروویروسی، از جمله آباکاویر، و اقدامات لازم برای به حداقل رساندن همه عوامل خطر قابل تغییر (مانند فشار خون بالا، چربی خون، دیابت شیرین، سیگار کشیدن) باید خطر اساسی بیماری عروق کرونر قلب را در نظر گرفت.

مصرف همزمان TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD با سایر داروها می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد و سایر داروها ممکن است غلظت TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD را تغییر دهند. تداخلات دارویی بالقوه باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 4 , 7 , 12.3 )

7.1 اثر دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک سایر عوامل در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر ناقل های کاتیون آلی کلیه (OCT)2 (IC 50 = 1.93 میکرومولار) و چند دارو و انتقال دهنده اکستروژن سم (MATE)1 (IC 50 = 6.4 میکرومولار) را مهار کرد. در داخل بدن، دولوتگراویر با مهار OCT2 و بالقوه MATE1، ترشح لوله ای کراتینین را مهار می کند. دولوتگراویر ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای حذف شده از طریق OCT2 یا MATE1 (دوفتیلید، دالفامپریدین و متفورمین) را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر ناقل‌های کلیوی قاعده‌ای جانبی، ناقل آنیون آلی (OAT) 1 (IC 50 = 2.12 میکرومولار) و OAT3 (IC 50 = 1.97 میکرومولار) را مهار کرد. با این حال، در داخل بدن، دولوتگراویر غلظت پلاسمایی تنوفوویر یا پارا آمینو هیپورات، سوبستراهای OAT1 و OAT3 را تغییر نداد. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر (IC50 > 50 میکرومولار) موارد زیر را مهار نکرد: سیتوکروم P450 (CYP)1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A، یوریدین دی فسفات (UDP) -گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT-Glyopro7، UGT-GlyoB7، UGT) (P-gp)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)، پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3، OCT1، یا پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4. در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر CYP1A2، CYP2B6، CYP3A4 را القا نکرد. بر اساس این داده‌ها و نتایج کارآزمایی‌های تداخل دارویی، انتظار نمی‌رود که دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای این آنزیم‌ها یا ناقلین هستند تأثیر بگذارد. در کارآزمایی‌های تداخل دارویی، دولوتگراویر اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک داروهای زیر نداشت: تنوفوویر، متادون، میدازولام، ریلپیویرین و داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی نورژستیمات و اتینیل استرادیول. با استفاده از مقایسه‌های مطالعات متقابل با داده‌های فارماکوکینتیک تاریخی برای هر داروی تداخل‌کننده، به نظر نمی‌رسد که دولوتگراویر بر فارماکوکینتیک داروهای زیر تأثیر بگذارد: آتازاناویر، داروناویر، افاویرنز، اتراویرین، فوزامپرناویر، لوپیناویر، ریتوناویر و بوسپروویر.

7.2 اثر سایر عوامل بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر Dolutegravir توسط UGT1A1 با سهمی از CYP3A متابولیزه می شود. دولوتگراویر همچنین سوبسترای UGT1A3، UGT1A9، BCRP و P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. داروهایی که آنزیم ها و ناقلین را القا می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را کاهش داده و اثر درمانی دولوتگراویر را کاهش دهند. مصرف همزمان دولوتگراویر و سایر داروهایی که این آنزیم ها را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را افزایش دهد. اتراویرین به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی دولوتگراویر را کاهش داد، اما اثر اتراویرین با تجویز همزمان لوپیناویر/ریتوناویر یا داروونویر/ریتوناویر کاهش یافت و انتظار می‌رود که با آتازاناویر/ریتوناویر کاهش یابد (جدول 6) [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.3) در شرایط آزمایشگاهی، دولوتگراویر سوبسترای OATP1B1 یا OATP1B3 نبود. داروناویر/ریتوناویر، لوپیناویر/ریتوناویر، ریلپیویرین، تنوفوویر، بوسپروویر، پردنیزون، ریفابوتین و امپرازول هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دولوتگراویر نداشتند.

7.3 تداخلات دارویی بالقوه مهم و ثابت شده هیچ کارآزمایی تداخل دارویی با قرص های ترکیبی با دوز ثابت آباکاویر، دولوتگراویر و لامیوودین انجام نشده است. اطلاعات مربوط به تداخلات دارویی بالقوه با اجزای منفرد TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در زیر ارائه شده است. این توصیه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به دلیل میزان مورد انتظار تداخل و پتانسیل بروز عوارض جانبی جدی یا از دست دادن اثربخشی است. [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.] جدول 6. تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر برای دولوتگراویر: ممکن است تغییرات در دوز بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی یا تداخلات پیش‌بینی‌شده توصیه شود. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت نظر بالینی عوامل ضد ویروسی HIV-1 مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: Etravirine a ↓Dolutegravir استفاده از TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD با اتراویرین بدون تجویز همزمان آتازاناویر/ریتوناویر، داروناویر/ریتوناویر یا لوپیناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: Efavirenz a ↓Dolutegravir در بزرگسالان و در بیماران کودکان با وزن حداقل 25 کیلوگرم، دوز دولوتگراویر را به 50 میلی گرم دو بار در روز تنظیم کنید. یک دوز 50 میلی گرمی اضافی از TIVICAY باید مصرف شود که 12 ساعت از TRIUMEQ فاصله دارد. در بیماران اطفال با وزن 6 تا 25 کیلوگرم کمتر، دوز اضافی بر اساس وزن دولوتگراویر باید با فاصله 12 ساعت از TRIUMEQ PD داده شود.

• 6 تا 10 کیلوگرم کمتر: یک دوز 15 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (3 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 10 تا 14 کیلوگرم کمتر: دوز 20 میلی گرمی اضافی دولوتگراویر (4 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز شود.
• 14 تا 20 کیلوگرم کمتر: یک دوز 25 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (5 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 20 تا کمتر از 25 کیلوگرم: یک دوز 30 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (6 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: Nevirapine ↓Dolutegravir از مصرف همزمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD خودداری کنید زیرا داده های کافی برای ارائه توصیه های دوز وجود ندارد. مهارکننده پروتئاز: Fosamprenavir/ritonavir a Tipranavir/ritonavir a ↓Dolutegravir در بزرگسالان و در بیماران کودکان با وزن حداقل 25 کیلوگرم، دوز دولوتگراویر را به 50 میلی گرم دو بار در روز تنظیم کنید. دوز 50 میلی گرمی TIVICAY اضافی باید مصرف شود که 12 ساعت از TRIUMEQ فاصله دارد. در بیماران اطفال با وزن 10 تا 25 کیلوگرم، یک دوز اضافی بر اساس وزن دولوتگراویر باید با فاصله 12 ساعت از TRIUMEQ PD داده شود.
• 6 تا 10 کیلوگرم کمتر: یک دوز 15 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (3 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 10 تا 14 کیلوگرم کمتر: دوز 20 میلی گرمی اضافی دولوتگراویر (4 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز شود.
• 14 تا 20 کیلوگرم کمتر: یک دوز 25 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (5 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 20 تا کمتر از 25 کیلوگرم: یک دوز 30 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (6 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید. سایر عوامل ضد آریتمی: دوفتیلید ↑دوفتیلید تجویز همزمان با TRIUMEQ و TRIUMEQ PD منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مسدود کننده کانال پتاسیم: دالفامپریدین ↑دالفامپریدین افزایش سطح دالفامپریدین خطر تشنج را افزایش می دهد. مزایای بالقوه مصرف دالفامپریدین همزمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD باید در برابر خطر تشنج در این بیماران در نظر گرفته شود. کاربامازپین a ↓دولوتگراویر در بزرگسالان و در بیماران اطفال با وزن حداقل 25 کیلوگرم، دوز دولوتگراویر را به 50 میلی گرم دو بار در روز تنظیم کنید. دوز 50 میلی گرمی TIVICAY اضافی باید مصرف شود که 12 ساعت از TRIUMEQ فاصله دارد. در بیماران اطفال با وزن 6 تا 25 کیلوگرم کمتر، دوز اضافی بر اساس وزن دولوتگراویر باید با فاصله 12 ساعت از TRIUMEQ PD داده شود.
• 6 تا 10 کیلوگرم کمتر: یک دوز 15 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (3 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 10 تا 14 کیلوگرم کمتر: دوز 20 میلی گرمی اضافی دولوتگراویر (4 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز شود.
• 14 تا 20 کیلوگرم کمتر: یک دوز 25 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (5 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 20 تا کمتر از 25 کیلوگرم: یک دوز 30 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (6 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید. اکسکاربازپین فنی توئین فنوباربیتال مخمر سنت جان ( Hypericum perforatum ) ↓Dolutegravir از مصرف همزمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD خودداری کنید زیرا داده های کافی برای ارائه توصیه های دوز وجود ندارد. داروهای حاوی کاتیون های چند ظرفیتی (مانند Mg یا Al): آنتی اسیدهای حاوی کاتیون a یا ملین ها داروهای بافر سوکرالفات ↓دولوتگراویر TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD را 2 ساعت قبل یا 6 ساعت پس از مصرف داروهای حاوی کاتیون های چند ظرفیتی تجویز کنید. مکمل های خوراکی کلسیم و آهن، از جمله مولتی ویتامین های حاوی کلسیم یا آهن a ↓دولوتگراویر در صورت مصرف همزمان با غذا، TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD و مکمل ها یا مولتی ویتامین های حاوی کلسیم یا آهن را می توان همزمان مصرف کرد. در شرایط ناشتا، TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD باید 2 ساعت قبل یا 6 ساعت پس از مصرف مکمل های حاوی کلسیم یا آهن مصرف شود. متفورمین a ↑متفورمین برای ارزیابی سود و خطر مصرف همزمان TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD و متفورمین به اطلاعات مربوط به تجویز متفورمین مراجعه کنید. Rifampin a ↓Dolutegravir در بزرگسالان و در بیماران اطفال با وزن حداقل 25 کیلوگرم، دوز دولوتگراویر را به 50 میلی گرم دو بار در روز تنظیم کنید. یک دوز 50 میلی گرمی اضافی از TIVICAY باید مصرف شود که 12 ساعت از TRIUMEQ فاصله دارد. در بیماران اطفال با وزن 6 تا 25 کیلوگرم کمتر، دوز اضافی بر اساس وزن دولوتگراویر باید با فاصله 12 ساعت از TRIUMEQ PD داده شود.
• 6 تا 10 کیلوگرم کمتر: یک دوز 15 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (3 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 10 تا 14 کیلوگرم کمتر: دوز 20 میلی گرمی اضافی دولوتگراویر (4 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز شود.
• 14 تا 20 کیلوگرم کمتر: یک دوز 25 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (5 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید.
• 20 تا کمتر از 25 کیلوگرم: یک دوز 30 میلی گرمی اضافی از دولوتگراویر (6 قرص TIVICAY PD برای سوسپانسیون خوراکی)، 12 ساعت پس از TRIUMEQ PD تجویز کنید. متادون آباکاویر: در یک کارآزمایی روی 11 فرد آلوده به HIV-1 که درمان نگهدارنده متادون را با 600 میلی گرم آباکاویر دو بار در روز دریافت کردند (دو برابر دوز توصیه شده فعلی)، کلیرانس متادون خوراکی افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. این تغییر منجر به تغییر دوز متادون در اکثر بیماران نمی شود. با این حال، افزایش دوز متادون ممکن است در تعداد کمی از بیماران مورد نیاز باشد. سوربیتول لامیوودین: مصرف همزمان دوزهای منفرد لامیوودین و سوربیتول منجر به کاهش وابسته به دوز سوربیتول در مواجهه با لامیوودین شد. در صورت امکان، از مصرف داروهای حاوی سوربیتول با داروهای حاوی لامیوودین خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ریوسیگوات آباکاویر: مصرف همزمان با TRIUMEQ منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض ریوسیگوات شد که ممکن است خطر عوارض جانبی ریوسیگوات را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ممکن است لازم باشد دوز ریوسیگوات کاهش یابد. اطلاعات کامل تجویز ADEMPAS (riociguat) را ببینید.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• واکنش حساسیت مفرط جدی و گاهی کشنده [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].
• تشدید هپاتیت B [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
• انفارکتوس میوکارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با حداقل شدت متوسط ​​و بروز حداقل 2% (در افرادی که TRIUMEQ دریافت می کردند) بی خوابی، سردرد و خستگی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ViiV Healthcare به شماره 1-877-844-8872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان واکنش‌های حساسیت مفرط جدی و کشنده مرتبط با آباکاویر: در کارآزمایی‌های بالینی، واکنش‌های حساسیت مفرط جدی و گاهی کشنده با آباکاویر، یکی از اجزای TRIUMEQ و TRIUMEQ PD رخ داده است. این واکنش ها با 2 یا بیشتر از علائم یا نشانه های زیر مشخص شده اند: (1) تب. (2) راش؛ (3) علائم گوارشی (از جمله تهوع، استفراغ، اسهال، یا درد شکم)؛ (4) علائم اساسی (از جمله ضعف عمومی، خستگی، یا درد)؛ (5) علائم تنفسی (از جمله تنگی نفس، سرفه یا فارنژیت). تقریباً تمام واکنش‌های حساسیت به آباکاویر شامل تب و/یا بثورات پوستی به عنوان بخشی از سندرم است. سایر علائم و نشانه ها شامل بی حالی، سردرد، میالژی، ادم، آرترالژی و پارستزی است. آنافیلاکسی، نارسایی کبد، نارسایی کلیوی، افت فشار خون، سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان، نارسایی تنفسی، میولیز و مرگ در ارتباط با این واکنش‌های حساسیتی رخ داده‌اند. یافته های فیزیکی شامل لنفادنوپاتی، ضایعات غشای مخاطی (ملتحمله و زخم های دهان) و بثورات ماکولوپاپولار یا کهیر (اگرچه برخی از بیماران انواع دیگری از بثورات را داشتند و برخی دیگر راش نداشتند) می باشد. گزارش هایی از اریتم مولتی فرم وجود داشت. ناهنجاری های آزمایشگاهی شامل افزایش شیمی کبد، افزایش کراتین فسفوکیناز، افزایش کراتینین و لنفوپنی و یافته های غیرطبیعی اشعه ایکس قفسه سینه (عمدتا انفیلترات، که موضعی بودند) بود. واکنش های شدید حساسیت به دولوتگراویر: در کارآزمایی‌های بالینی، واکنش‌های حساسیت مفرط با دولوتگراویر، یکی از اجزای TRIUMEQ و TRIUMEQ PD رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. این واکنش های حساسیت مفرط با بثورات پوستی، یافته های ساختاری و گاهی اوقات اختلال در عملکرد اندام ها، از جمله آسیب کبدی مشخص شده اند. درمان اضافی - واکنش های نامطلوب دارویی اضطراری (ADRs) با استفاده از TRIUMEQ: ارزیابی ایمنی TRIUMEQ اساساً مبتنی بر تجزیه و تحلیل داده‌های یک کارآزمایی تصادفی، بین‌المللی، چند مرکزی، دوسوکور، کنترل‌شده فعال، SINGLE (ING114467) است و توسط داده‌های افراد دارای تجربه درمان، INSTI ساده از SAILING (ING111762) و داده‌های آزمایشی دیگر از درمان‌های قبلی پشتیبانی می‌شود. اطلاعات کامل تجویز برای TIVICAY را ببینید. افراد ساده درمان: در SINGLE، 833 فرد بالغ تصادفی شدند و حداقل یک دوز دولوتگراویر (TIVICAY) 50 میلی گرم با دوز ثابت آباکاویر و لامیوودین (EPZICOM) یک بار در روز (414 نفر) یا دوز ثابت efavirenz/emtricitabine (PLATufovir=9) یک بار در روز (PLATufovir) دریافت کردند. از هفته 96 کور شد و از هفته 96 تا هفته 144 به صورت open-label بود). در طول 144 هفته، میزان عوارض جانبی منجر به قطع در افراد دریافت کننده TIVICAY + EPZICOM 4٪ و در افراد دریافت کننده ATRIPLA یک بار در روز 14٪ بود. ADRهای اورژانسی درمان با شدت متوسط ​​تا شدید که در حداقل 2 درصد از افراد در هر دو بازوی درمانی SINGLE مشاهده شده است در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. درمان - واکنش‌های نامطلوب دارویی اضطراری با حداقل شدت متوسط ​​(درجه‌های 2 تا 4) و حداقل 2 درصد فراوانی در افراد ساده درمان در تک (تحلیل هفته 144) a شامل عبارات تلفیقی: راش، راش تعمیم‌یافته، بثورات پوستی عمومی، راش پوستی ماکولا، راش، راش پراکنده‌های ماکولا، راش. واکنش نامطلوب TIVICAY + EPZICOM یک بار در روز (تعداد = 414) ATRIPLA یک بار در روز (تعداد = 419) بی خوابی روانپزشکی 3% 3% افسردگی 1% 2% رویاهای غیرطبیعی <1% 2% سیستم عصبی سرگیجه <1% 5% سردرد 2% سردرد 3% در آزمون 2% اسهال <1% 2% اختلالات عمومی خستگی 2% 2% بثورات پوستی و بافت زیر جلدی <1% 6% سرگیجه گوش و لابیرنت 0 2% افراد با تجربه درمان: SAILING یک کارآزمایی بین‌المللی دوسوکور در افراد بزرگسالی است که با INSTI ساده و با درمان ضدرتروویروسی تجربه کرده‌اند. آزمودنی ها تصادفی شدند و TIVICAY 50 میلی گرم یک بار در روز یا رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز با رژیم پس زمینه انتخاب شده توسط محقق شامل حداکثر 2 عامل، شامل حداقل یک عامل کاملا فعال، دریافت کردند. در هفته 48، میزان عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف می‌شود، مطابق با آن چیزی بود که در جمعیت کلی بیماران بدون درمان مشاهده شد. اطلاعات کامل تجویز برای TIVICAY را ببینید. ADR های مشاهده شده در زیرمجموعه افرادی که TIVICAY + EPZICOM دریافت کردند، به طور کلی با مواردی که در جمعیت کلی بیماران بدون درمان مشاهده می شد، سازگار بود. عوارض جانبی کمتر رایج مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی: واکنش‌های نامطلوب زیر در کمتر از 2% از افراد بدون درمان یا تجربه درمان در هر کارآزمایی رخ داده است. این رویدادها به دلیل جدی بودن و/یا ارزیابی رابطه علّی بالقوه آنها گنجانده شده است. اختلالات گوارشی: درد شکم، اتساع شکم، ناراحتی شکمی، سوء هاضمه، نفخ، بیماری ریفلاکس معده، درد بالای شکم، استفراغ. اختلالات عمومی: تب، بی حالی. اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: بی اشتهایی، هیپرتری گلیسیریدمی. اختلالات اسکلتی عضلانی: آرترالژی، میوزیت. اختلالات سیستم عصبی: خواب آلودگی. اختلالات روانی: افکار، تلاش، رفتار یا تکمیل خودکشی. این رویدادها عمدتاً در افراد دارای سابقه قبلی افسردگی یا سایر بیماری های روانپزشکی مشاهده شد. کابوس و اختلال خواب. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش. ناهنجاری های آزمایشگاهی: افراد ساده درمان: ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب (درجه 2 تا 4) با درجه بدتر از سطح پایه و نشان دهنده بدترین درجه سمیت در حداقل 2٪ از افراد در SINGLE در جدول 4 ارائه شده است. میانگین تغییر از پایه مشاهده شده برای مقادیر لیپید انتخاب شده در جدول 5 ارائه شده است. جدول 4. ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده (درجه 2 تا 4) در افراد ساده درمان در SINGLE (تحلیل هفته 144) ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، ULN = حد بالای نرمال. ناهنجاری آزمایشگاهی TIVICAY + EPZICOM یک بار در روز (n = 414) ATRIPLA یک بار در روز (n = 419) ALT درجه 2 (> 2.5-5.0 x ULN) 3% 5% درجه 3 تا 4 (> 5.0 x ULN) 1% <1% <1% AST X5-5-N درجه 3 تا 4 (> 5.0 x ULN) 1% 3% کراتین کیناز درجه 2 (6.0-9.9 x ULN) 5% 3% درجه 3 تا 4 (≥10.0 x ULN) 7% 8% هیپرگلیسمی درجه 2 (126-250% درجه 2 (250-126% میلی گرم در روز) درجه 29% mg/dL) 2% <1% لیپاز درجه 2 (> 1.5-3.0 x ULN) 11% 11% درجه 3 تا 4 (> 3.0 ULN) 5% 4% نوتروفیل کل درجه 2 (0.75-0.99 x 109) 4% 5% درجه 3 تا 4 (<0.75 × 10% T) 3.5% T قابل 10% سطح پایه در مقادیر لیپیدهای ناشتا در افراد ساده درمان در تک (تحلیل هفته 144 a) HDL = لیپوپروتئین با چگالی بالا، LDL = لیپوپروتئین با چگالی کم. آزمودنی‌هایی که در ابتدا از داروهای کاهش‌دهنده چربی استفاده می‌کردند، از این تحلیل‌ها حذف شدند (TIVICAY + EPZICOM: n = 30 و ATRIPLA: n = 27). هفتاد و دو نفر یک عامل کاهش دهنده چربی را پس از شروع شروع کردند. آخرین مقادیر ناشتا در هنگام درمان آنها (قبل از شروع دارو) صرف نظر از اینکه آیا دارو را قطع کرده اند یا نه (TIVICAY + EPZICOM: n = 36 و ATRIPLA: n = 36) استفاده شد. Lipid TIVICAY + EPZICOM یک بار در روز (n = 414) ATRIPLA یک بار در روز (n = 419) کلسترول (mg/dL) 24.0 26.7 کلسترول HDL (mg/dL) 5.4 7.2 LDL کلسترول (mg/dL 6.6 dL) تری گلیسرید (mg/dL) 14 13.6 31.9 افراد با تجربه درمان: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در SILING در مقایسه با مشاهداتی که در کارآزمایی های ساده درمان مشاهده شد، به طور کلی مشابه بود. عفونت همزمان ویروس هپاتیت C: در SINGLE، کارآزمایی محوری فاز 3، افراد مبتلا به عفونت همزمان ویروس هپاتیت C مجاز به ثبت نام بودند، مشروط بر اینکه آزمایش‌های شیمی کبدی پایه از 5 برابر حد بالای نرمال تجاوز نکند. افراد مبتلا به عفونت همزمان هپاتیت B از مطالعه خارج شدند. به طور کلی، پروفایل ایمنی در افراد مبتلا به عفونت همزمان ویروس هپاتیت C مشابه با افرادی بود که در افراد بدون عفونت همزمان هپاتیت C مشاهده شد، اگرچه میزان ناهنجاری های آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و آلانین آمینوترانسفراز (ALT) در زیرگروه با عفونت همزمان ویروس هپاتیت C برای هر دو گروه درمان بیشتر بود. درجات 2 تا 4 ناهنجاری های ALT در هپاتیت C مبتلا به هپاتیت C در مقایسه با افراد تک آلوده به HIV دریافت کننده TRIUMEQ به ترتیب در 15% و 2% (در مقابل 24% و 4% از افراد تحت درمان با ATRIPLA) (تحلیل هفته 96) مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.2). همچنین به اطلاعات کامل تجویز برای TIVICAY مراجعه کنید. تغییرات در کراتینین سرم: نشان داده شده است که دولوتگراویر کراتینین سرم را به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین بدون تأثیر بر عملکرد گلومرولی کلیوی افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. افزایش کراتینین سرم در 4 هفته اول درمان رخ داد و تا 144 هفته ثابت ماند. در SINGLE، میانگین تغییر از پایه 0.14 میلی گرم در دسی لیتر (محدوده: -0.25 mg/dL تا 0.81 mg/dL) پس از 144 هفته درمان مشاهده شد. افزایش کراتینین در افراد تحت درمان مشابه بود. آباکاویر و لامیوودین: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی زیاژن (در ترکیب با سایر درمان های ضد رتروویروسی) کم خونی، نوتروپنی، اختلالات تست عملکرد کبد و افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK)، گلوکز خون و تری گلیسیرید بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی اضافی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی EPIVIR (در ترکیب با سایر درمان های ضد رتروویروسی) ترومبوسیتوپنی و افزایش سطح بیلی روبین، آمیلاز و لیپاز بود. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در کودکان اباکاویر، دولوتگراویر و لامیوودین: ایمنی TRIUMEQ PD و TRIUMEQ در کودکان مبتلا به عفونت HIV-1 با وزن حداقل 6 کیلوگرم در کارآزمایی IMPAACT 2019 مورد ارزیابی قرار گرفت. این یک کارآزمایی غیرمقایسه‌ای چند مرکزی، برچسب باز، روی کودکان مبتلا به عفونت HIV-1، کمتر از 12 سال بود. پنجاه و هفت نفر با وزن حداقل 6 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم در این کارآزمایی ثبت نام کردند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. به طور کلی، داده های ایمنی در این مطالعه اطفال مشابه با داده های مشاهده شده در بزرگسالان بود. تجزیه و تحلیل ایمنی تا هفته 48 شامل 57 نفر با وزن حداقل 6 کیلوگرم در ثبت نام بود که دوز توصیه شده (تعیین شده بر اساس وزن) و فرمولاسیون را دریافت کردند. این تجزیه و تحلیل نشان داد که 26 درصد از افراد دارای عوارض جانبی بالینی بودند. شایع ترین عوارض جانبی به عنوان ناهنجاری های آزمایشگاهی طبقه بندی شدند و شامل کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی (n = 13، 23٪)، افزایش کراتینین خون (n = 10، 18٪)، و افزایش ALT (n = 3، 5٪) بود. تمام عوارض جانبی دیگر با نرخ کمتر از 2٪ از شرکت کنندگان رخ داده است. دو آزمودنی عوارض جانبی درجه 3 یا 4 را گزارش کردند. یک آزمودنی، یک دختر 8 ساله که در ابتدا 22 کیلوگرم وزن داشت، درجه 3 افزایش کراتینین خون و درجه 3 کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی را تجربه کرد. در هفته 48، میزان فیلتراسیون گلومرولی در حال بهبود بود و این رویدادها منجر به قطع دارو نشد. آزمودنی دیگر، یک مرد 7 ساله که در ابتدا 20 کیلوگرم وزن داشت، آسیب کبدی ناشی از دارو با درجه 4 را تجربه کرد که ALT و AST را پس از 36 هفته درمان با TRIUMEQ PD افزایش داد. علائم یا علائم بالینی هپاتیت گزارش نشد و مقادیر ALT و AST پس از قطع TRIUMEQ PD عادی شد. آباکاویر و لامیوودین: ایمنی یک بار در روز در مقایسه با دوز دو بار در روز اباکاویر و لامیوودین، که به صورت تک فرآورده یا EPZICOM تجویز می‌شوند، در کارآزمایی ARROW ارزیابی شد (336 نفر). ارزیابی ایمنی اولیه در کارآزمایی ARROW (COL105677) بر اساس عوارض جانبی درجه 3 و درجه 4 بود. یک رویداد هپاتیت درجه 4 در گروه یک بار در روز به عنوان علت نامشخص توسط محقق در نظر گرفته شد و همه عوارض جانبی درجه 3 یا 4 دیگر توسط محقق در نظر گرفته نشد. هیچ مشکل ایمنی اضافی در افراد اطفال در مقایسه با داده های تاریخی در بزرگسالان شناسایی نشد. دولوتگراویر: ایمنی دولوتگراویر در کودکان مبتلا به عفونت HIV-1 با وزن حداقل 6 کیلوگرم در کارآزمایی IMPAACT P1093 مورد ارزیابی قرار گرفت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به طور کلی، داده های ایمنی در این مطالعه اطفال مشابه با داده های مشاهده شده در بزرگسالان بود. IMPAACT P1093 یک کارآزمایی غیرمقایسه‌ای چند مرکزی، برچسب باز و غیرمقایسه‌ای بر روی کودکان مبتلا به عفونت HIV-1 در سن کمتر از 18 سال است. یکصد و چهل و دو نفر با وزن حداقل 6 کیلوگرم در این کارآزمایی ثبت نام کردند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل ایمنی تا هفته 24 شامل 60 نفر با وزن حداقل 6 کیلوگرم در هنگام ثبت نام بود که دوز توصیه شده (تعیین شده بر اساس وزن و سن) و فرمولاسیون را دریافت کردند. این تجزیه و تحلیل نشان داد که 13 درصد از آزمودنی ها عوارض جانبی را تجربه کردند. عوارض جانبی درجه 1 تا 2 گزارش شده توسط بیش از یک فرد، سندرم التهابی بازسازی ایمنی بود (n = 2). هیچ عارضه جانبی درجه 3 یا 4 گزارش نشده است. هیچ واکنش نامطلوبی منجر به قطع نشد. ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی گزارش شده در بیش از یک فرد با وزن حداقل 6 کیلوگرم در هنگام ثبت نام، کاهش تعداد نوتروفیل ها (n = 5)، کاهش بی کربنات خون (n = 3)، افزایش لیپاز (n = 2)، و افزایش پتاسیم خون (n = 2) بود. این رویدادهای آزمایشگاهی مربوط به دارو در نظر گرفته نشد. تغییرات در کراتینین سرم میانه مشابه تغییرات مشاهده شده در بزرگسالان بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از بازاریابی با یک یا چند جزء TRIUMEQ و TRIUMEQ PD شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خون و سیستم های لنفاوی کم خونی آپلاستیک، کم خونی (شامل آپلازی گلبول قرمز خالص، کم خونی سیدروبلاستیک و کم خونی های شدید در حال پیشرفت)، لنفادنوپاتی، اسپلنومگالی. استوماتیت گوارشی. پانکراتیت دستگاه گوارش. ضعف عمومی اختلالات کبدی صفراوی نارسایی حاد کبد، پیوند کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت مفرط (از جمله آنافیلاکسی)، کهیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بررسی ها وزن افزایش یافت. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه هیپرلاکتمی. افزایش CPK اسکلتی عضلانی، ضعف عضلانی، میالژی، رابدومیولیز. پارستزی عصبی، نوروپاتی محیطی، تشنج. اضطراب روانپزشکی. تنفسی صداهای غیر طبیعی تنفس/خس خس سینه. آلوپسی پوست، اریتم مولتی فرم. سندرم مشکوک استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) در بیمارانی که اباکاویر را عمدتاً همراه با داروهایی که به ترتیب با SJS و TEN مرتبط هستند، گزارش شده است. به دلیل همپوشانی علائم و نشانه‌های بالینی بین حساسیت به آباکاویر و SJS و TEN، و احتمال حساسیت‌های متعدد دارویی در برخی از بیماران، مصرف آباکاویر باید قطع شود و در چنین مواردی مجدداً شروع نشود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

• اطفال: برای بیماران کمتر از 3 ماه یا وزن کمتر از 6 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)
• TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و کودکان با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی بر اساس ارزیابی عملکرد کلیوی متناسب با سن توصیه نمی شود. (8.6)
• اگر کاهش دوز آباکاویر، یکی از اجزای TRIUMEQ و TRIUMEQ PD، برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی لازم باشد، باید از اجزای جداگانه استفاده شود. (8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض TRIUMEQ قرار گرفته اند را بررسی می کند. به ارائه‌دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می‌شود که بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1‑800‑258‑4263 ثبت کنند. خلاصه خطر داده های دو مطالعه نظارت بر پیامد تولد در بوتسوانا و اسواتینی که روی هم شامل بیش از 14000 فرد ارزیابی شده در دوران بارداری می شود، شیوع مشابهی از نقایص لوله عصبی را در میان نوزادانی که از افرادی که دولوتگراویر در زمان لقاح مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که از رژیم های بدون دولوتگراویر متولد شده بودند، نشان می دهد. نوزادان متولد شده از افراد HIV منفی (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از TRIUMEQ در دوران بارداری برای ارزیابی قطعی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با این حال، داده های انسانی موجود از APR با اجزای منفرد TRIUMEQ نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشدی نامطلوب (از جمله نقص لوله عصبی) با دولوتگراویر در مواجهه سیستمیک (AUC) کمتر از (خرگوش) و تقریباً 50 برابر (موش صحرایی) قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). تجویز خوراکی آباکاویر به موش های باردار در طول اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی و سایر سمیت های جنینی و جنینی در مواجهه 35 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در RHD شد. پس از تجویز خوراکی آباکاویر به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در مواجهه تقریباً 9 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در RHD، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه انسان (AUC) مشابه RHD شد. با این حال، با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (C max) 35 برابر RHD، هیچ اثر نامطلوبی در رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی: دولوتگراویر: مطالعات مشاهده ای: اولین تجزیه و تحلیل موقت از یک مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا، ارتباط بین دولوتگراویر و افزایش خطر نقص لوله عصبی را در هنگام تجویز دولوتگراویر در زمان لقاح و در اوایل بارداری شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل بعدی بر اساس یک گروه بزرگتر از مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا انجام شد و شامل بیش از 9460 فرد در معرض دولوتگراویر در هنگام لقاح، 23664 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 170723 فرد حامله HIV منفی بود. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در هنگام لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند تحویل داده شده بودند 0.11٪ (95٪ فاصله اطمینان: 0.05-0.19٪). میزان شیوع مشاهده شده تفاوت معنی داری با نوزادانی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر (0.11٪، 95٪ فاصله اطمینان: 0.07-0.16٪)، یا به افراد HIV منفی (0.06٪، 95٪ CI: 0.05-0.08٪) استفاده می کردند، نداشت. مطالعه نظارت بر پیامد تولد Eswatini شامل 9743 فرد در معرض دولوتگراویر در زمان لقاح، 1838 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 32259 فرد باردار HIV منفی است. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در زمان لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند 0.08% بود (95% فاصله اطمینان: 0.04-0.16%). میزان شیوع مشاهده‌شده تفاوت معنی‌داری با نوزادانی که به افرادی که رژیم‌های غیر حاوی دولوتگراویر (0.22٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.06-0.56٪ 95٪) یا افراد HIV منفی (0.08٪، 95٪ CI: 0.06-0.12٪) دریافت می‌کردند، تحویل می‌دادند، نداشت. شیوع مشاهده شده نقایص لوله عصبی در نوزادان تحویل داده شده به افرادی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر استفاده می کردند، به دلیل حجم نمونه کم، فاصله اطمینان زیادی داشت. محدودیت‌های این مطالعات نظارتی بر پیامد تولد شامل داده‌های ناکافی برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های پایه بین گروه‌های مورد مطالعه متعادل بوده یا برای ارزیابی سایر عوامل مانند استفاده از اسید فولیک در طول دوره‌های قبل از بارداری یا سه ماهه اول است. ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR، از بیش از 1300 مواجهه با دولوتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله 874 مورد در معرض در سه ماهه اول)، شیوع نقص در تولدهای زنده 3.3٪ بود (95٪ CI: 2.2٪ تا 4.7٪) پس از قرار گرفتن در معرض رژیم های اول و 4.7٪. 5.0٪ (95٪ CI: 3.2٪ تا 7.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی دولوتگراویر. در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP)، میزان نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ بود. نشان داده شده است که دولوتگراویر از جفت عبور می کند. در یک کارآزمایی بالینی در اوگاندا و آفریقای جنوبی در زنان در طول سه ماهه آخر بارداری که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت غلظت متوسط ​​دولوتگراویر در بند ناف جنین به پلاسمای محیطی مادر 1.21 (محدوده 0.51-2.11) بود (n = 115). آباکاویر: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 2800 مواجهه با آباکاویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله 1455 مورد مواجهه در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای abacavir در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص در تولدهای زنده 3.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.4٪ تا 4.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی آباکاویر و 3.0٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.2٪ تا 4.1٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم آباکاویر بود. نشان داده شده است که آباکاویر از جفت عبور می کند و غلظت آن در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. لامیوودین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 13000 مواجهه با لامیوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله 5613 مورد در معرض در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لامیوودین و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪، 3.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی لامیوودین بود. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. کارآزمایی‌ها فارماکوکینتیک را در 16 زن در هفته 36 حاملگی با استفاده از 150 میلی‌گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 150 میلی‌گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، و 10 زن در هفته 38 حاملگی دو بار در روز بدون 30000 میلی‌گرم حاملگی دیگر، ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که لامیوودین از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک لامیوودین 3.9 برابر (1.2 تا 12.8 برابر) در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بیشتر بود. اطلاعات حیوانی: دولوتگراویر: دولوتگراویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 18 بارداری و به موش‌ها در روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. قبل از / پس از تولد (موش) توسعه تا بالاترین دوز تست شده مشاهده شد. در طول اندام زایی، مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر در خرگوش کمتر از مواجهه در انسان در RHD و در موش‌ها تقریباً 50 برابر مواجهه در انسان در RHD بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از زایمان، کاهش وزن بدن فرزندان در حال رشد در طول شیردهی با دوز سمی برای مادر (تقریبا 50 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده شد. آباکاویر: اباکاویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در دوزهای 100، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (با دوزهای 125، 350 یا 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 6 تا 20) تجویز شد. ناهنجاری‌های جنینی (افزایش بروز آنسارکا و ناهنجاری‌های اسکلتی) یا سمیت رشدی (کاهش وزن بدن جنین و طول تاج تاج) در موش‌ها با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 35 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (RHDAUC) شد. هیچ اثر رشدی در موش‌های صحرایی با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) 3.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده روزانه شد. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنین و جنین که در موش‌ها (در دوزهای 60، 160 یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) انجام شد، مسمومیت‌های جنینی و جنینی (افزایش جذب، کاهش وزن بدن جنین) یا مسمومیت‌ها برای فرزندان (افزایش میزان بروز مرده‌زایی) در نوزادان مرده و پایین‌تر از بدن اتفاق افتاد. mg/kg/day. هیچ اثر رشدی در موش‌های صحرایی با دوز 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD شد. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که آباکاویر از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در خرگوش‌های باردار، هیچ سمیت رشدی و افزایش ناهنجاری‌های جنینی تا بالاترین دوز ارزیابی‌شده اتفاق نیفتاد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 9 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD شد. لامیوودین: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (در دوزهای 90، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 15، 40، و 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طی 7 تا 6 روز (در 7 تا 6 روز) تجویز شد. 20 [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) را تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه ایجاد می کردند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ جنینی اولیه در خرگوش در مواجهه های سیستمیک (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت های پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد باروری، تحت تاثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی آباکاویر، دولوتگراویر و لامیوودین در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات TRIUMEQ یا اجزای آن بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش‌های نامطلوب در نوزادی که از شیر مادر تغذیه می‌کنند مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود.

8.4 استفاده در کودکان داده های بالینی حمایت کننده از استفاده از TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در کودکان مبتلا به عفونت HIV-1 با سن حداقل 3 ماه با وزن حداقل 6 کیلوگرم، از آزمایشات اطفال زیر که قبلاً با استفاده از TRIUMEQ و TRIUMEQ PD یا اجزای جداگانه انجام شده است، مشتق شده است:

• ایمنی، فارماکوکینتیک، و فعالیت ضد ویروسی (اثربخشی) TRIUMEQ و TRIUMEQ PD از طریق یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی برچسب باز (IMPAACT 2019)، که در آن کودکان مبتلا به HIV-1، بدون درمان یا تجربه درمان، با وزن کمتر از 6 تا 12 کیلوگرم کمتر از 6 کیلوگرم و وزن کمتر از 4 کیلوگرم تحت درمان قرار گرفتند، ثابت شد. با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD [به واکنش‌های نامطلوب (6.1 مراجعه کنید)، فارماکولوژی بالینی ( 12.3 )، مطالعات بالینی ( 14.2 ) ].
• ایمنی و اثربخشی آباکاویر و لامیوودین یک بار در روز با یک کارآزمایی تصادفی چند مرکزی (ARROW [COL105677]) در افراد مبتلا به HIV-1 و افراد ساده درمان در سنین 3 ماه تا 17 سال با یک رژیم خط اول حاوی abacavir و ترکیبی از abacavir و lamivudine و ZEP و ZEP و lamivudine و یا ترکیبی از IREP, ZEP یا lamivudine ZEP و ZIP. [به واکنش های نامطلوب (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].
• ایمنی، فارماکوکینتیک، و فعالیت ضد ویروسی (اثربخشی) TIVICAY و TIVICAY PD از طریق یک کارآزمایی بالینی دوزیابی مداوم، برچسب باز، چند مرکزی (IMPAACT P1093)، که در آن افراد مبتلا به HIV-1، بدون درمان یا تجربه درمان، کودکان مبتلا به HIV-1، افراد مبتلا به HIV-1، بدون تجربه درمان یا تجربه درمان، افراد مبتلا به 4 هفته تا 1 سال قبل از INSTI ثابت شدند. سال ها و وزن حداقل 3 کیلوگرم با TIVICAY یا درمان شدند TIVICAY PD به علاوه درمان پس زمینه بهینه شده [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].
• داده‌های فارماکوکینتیک اضافی در 2 مطالعه فرعی فارماکوکینتیک در ODYSSEY، یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی و غیر حقارت برای ارزیابی ایمنی، اثربخشی، و پارامترهای فارماکوکینتیک TIVICAY یا TIVICAY PD به‌علاوه دو نوکلئوزیدی معکوس ترانسکریپت‌آز (به‌عنوان یک عامل معکوس با ویروس) مورد ارزیابی قرار گرفت. لامیوودین) در مقایسه با استاندارد مراقبت در کودکان مبتلا به HIV-1 افراد کمتر از 18 سال [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به طور کلی، مشخصات ایمنی و کارایی TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در بیماران اطفال با بزرگسالان قابل مقایسه است. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از لامیوودین در بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کلیوی وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (1.3)، (14.12) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی TRIUMEQ PD در کودکان کمتر از 3 ماه یا با وزن کمتر از 6 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی abacavir، dolutegravir یا lamivudine شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، در تجویز TRIUMEQ در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی TRIUMEQ و TRIUMEQ PD برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و بیماران اطفال با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی بر اساس ارزیابی مناسب سن عملکرد کلیه توصیه نمی شود، زیرا TRIUMEQ و TRIUMEQ نمی توانند ترکیبی از دوز PD را تنظیم کنند. اگر کاهش دوز لامیوودین، جزء TRIUMEQ و TRIUMEQ PD، برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه و در بیماران اطفال با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی بر اساس ارزیابی عملکرد کلیوی متناسب با سن مورد نیاز است، باید از اجزای جداگانه استفاده شود [12] به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. بیماران با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه که TRIUMEQ دریافت می کنند ممکن است 1.6 تا 3.3 برابر بیشتر از بیماران با کلیرانس کراتینین ≥50 میلی لیتر در دقیقه مواجهه با لامیوودین (AUC) بالاتری داشته باشند. هیچ داده ایمنی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده برای مقایسه TRIUMEQ با اجزای جداگانه در بیمارانی با کلیرانس کراتینین بین 30 تا 49 میلی‌لیتر در دقیقه که لامیوودین با دوز تنظیم شده دریافت کرده‌اند، وجود ندارد. علاوه بر این، هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از لامیوودین در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی وجود ندارد. در کارآزمایی‌های ثبتی اولیه لامیوودین در ترکیب با زیدوودین، قرار گرفتن در معرض لامیوودین بالاتر با میزان بالاتری از سمیت‌های خونی (نوتروپنی و کم‌خونی) همراه بود، اگرچه قطع مصرف به‌دلیل نوتروپنی یا کم‌خونی هرکدام در کمتر از 1 درصد افراد رخ داد. بیماران با کلیرانس پایدار کراتینین بین 30 تا 49 میلی‌لیتر در دقیقه یا بیماران اطفال با درجه مشابهی از نارسایی کلیوی بر اساس ارزیابی مناسب سن عملکرد کلیه که TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD دریافت می‌کنند باید از نظر سمیت‌های خونی تحت نظر باشند. اگر نوتروپنی یا کم خونی جدید یا بدتر شد، تنظیم دوز لامیوودین بر اساس اطلاعات مربوط به تجویز لامیوودین توصیه می شود. اگر تنظیم دوز لامیوودین اندیکاسیون داشته باشد، TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD باید قطع شود و از اجزای جداگانه برای ساختن رژیم درمانی استفاده شود.

8.7 بیماران با اختلال عملکرد کبدی TRIUMEQ و TRIUMEQ PD ترکیباتی با دوز ثابت هستند و دوز اجزای جداگانه قابل تنظیم نیست. اگر کاهش دوز آباکاویر، جزء TRIUMEQ و TRIUMEQ PD، برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh A) مورد نیاز است، باید از اجزای جداگانه استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی، اثربخشی و خواص فارماکوکینتیک آباکاویر در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh Score C) ثابت نشده است. بنابراین، TRIUMEQ و TRIUMEQ PD در این بیماران منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض TRIUMEQ قرار گرفته اند را بررسی می کند. به ارائه‌دهندگان خدمات بهداشتی توصیه می‌شود که بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1‑800‑258‑4263 ثبت کنند. خلاصه خطر داده های دو مطالعه نظارت بر پیامد تولد در بوتسوانا و اسواتینی که روی هم شامل بیش از 14000 فرد ارزیابی شده در دوران بارداری می شود، شیوع مشابهی از نقایص لوله عصبی را در میان نوزادانی که از افرادی که دولوتگراویر در زمان لقاح مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که از رژیم های بدون دولوتگراویر متولد شده بودند، نشان می دهد. نوزادان متولد شده از افراد HIV منفی (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از TRIUMEQ در دوران بارداری برای ارزیابی قطعی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با این حال، داده های انسانی موجود از APR با اجزای منفرد TRIUMEQ نشان دهنده افزایش خطر نقص مادرزادی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشدی نامطلوب (از جمله نقص لوله عصبی) با دولوتگراویر در مواجهه سیستمیک (AUC) کمتر از (خرگوش) و تقریباً 50 برابر (موش صحرایی) قرار گرفتن در معرض در انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). تجویز خوراکی آباکاویر به موش های باردار در طول اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی و سایر سمیت های جنینی و جنینی در مواجهه 35 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در RHD شد. پس از تجویز خوراکی آباکاویر به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در مواجهه تقریباً 9 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در RHD، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. تجویز خوراکی لامیوودین به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه انسان (AUC) مشابه RHD شد. با این حال، با تجویز خوراکی لامیوودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در غلظت‌های پلاسما (C max) 35 برابر RHD، هیچ اثر نامطلوبی در رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده ها داده های انسانی: دولوتگراویر: مطالعات مشاهده ای: اولین تجزیه و تحلیل موقت از یک مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا، ارتباط بین دولوتگراویر و افزایش خطر نقص لوله عصبی را در هنگام تجویز دولوتگراویر در زمان لقاح و در اوایل بارداری شناسایی کرد. تجزیه و تحلیل بعدی بر اساس یک گروه بزرگتر از مطالعه نظارت بر پیامد زایمان در بوتسوانا انجام شد و شامل بیش از 9460 فرد در معرض دولوتگراویر در هنگام لقاح، 23664 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 170723 فرد حامله HIV منفی بود. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در هنگام لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند تحویل داده شده بودند 0.11٪ (95٪ فاصله اطمینان: 0.05-0.19٪). میزان شیوع مشاهده شده تفاوت معنی داری با نوزادانی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر (0.11٪، 95٪ فاصله اطمینان: 0.07-0.16٪)، یا به افراد HIV منفی (0.06٪، 95٪ CI: 0.05-0.08٪) استفاده می کردند، نداشت. مطالعه نظارت بر پیامد تولد Eswatini شامل 9743 فرد در معرض دولوتگراویر در زمان لقاح، 1838 فرد در معرض رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر و 32259 فرد باردار HIV منفی است. شیوع نقایص لوله عصبی در نوزادانی که در زمان لقاح به افرادی که دولوتگراویر مصرف می کردند 0.08% بود (95% فاصله اطمینان: 0.04-0.16%). میزان شیوع مشاهده‌شده تفاوت معنی‌داری با نوزادانی که به افرادی که رژیم‌های غیر حاوی دولوتگراویر (0.22٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.06-0.56٪ 95٪) یا افراد HIV منفی (0.08٪، 95٪ CI: 0.06-0.12٪) دریافت می‌کردند، تحویل می‌دادند، نداشت. شیوع مشاهده شده نقایص لوله عصبی در نوزادان تحویل داده شده به افرادی که از رژیم های غیر حاوی دولوتگراویر استفاده می کردند، به دلیل حجم نمونه کم، فاصله اطمینان زیادی داشت. محدودیت‌های این مطالعات نظارتی بر پیامد تولد شامل داده‌های ناکافی برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های پایه بین گروه‌های مورد مطالعه متعادل بوده یا برای ارزیابی سایر عوامل مانند استفاده از اسید فولیک در طول دوره‌های قبل از بارداری یا سه ماهه اول است. ثبت بارداری ضد رتروویروسی: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR، از بیش از 1300 مواجهه با دولوتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله 874 مورد در معرض در سه ماهه اول)، شیوع نقص در تولدهای زنده 3.3٪ بود (95٪ CI: 2.2٪ تا 4.7٪) پس از قرار گرفتن در معرض رژیم های اول و 4.7٪. 5.0٪ (95٪ CI: 3.2٪ تا 7.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی دولوتگراویر. در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP)، میزان نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ بود. نشان داده شده است که دولوتگراویر از جفت عبور می کند. در یک کارآزمایی بالینی در اوگاندا و آفریقای جنوبی در زنان در طول سه ماهه آخر بارداری که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت غلظت متوسط ​​دولوتگراویر در بند ناف جنین به پلاسمای محیطی مادر 1.21 (محدوده 0.51-2.11) بود (n = 115). آباکاویر: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 2800 مواجهه با آباکاویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله 1455 مورد مواجهه در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای abacavir در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص در تولدهای زنده 3.2٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.4٪ تا 4.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی آباکاویر و 3.0٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.2٪ تا 4.1٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم آباکاویر بود. نشان داده شده است که آباکاویر از جفت عبور می کند و غلظت آن در پلاسمای نوزاد در هنگام تولد اساساً با غلظت پلاسمای مادر در هنگام زایمان برابر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. لامیوودین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 13000 مواجهه با لامیوودین در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (از جمله 5613 مورد در معرض در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای لامیوودین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع MAC در ایالات متحده وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.6٪ تا 3.6٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی لامیوودین و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.5٪، 3.3٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم حاوی لامیوودین بود. فارماکوکینتیک لامیوودین در زنان باردار طی 2 کارآزمایی بالینی انجام شده در آفریقای جنوبی مورد مطالعه قرار گرفت. کارآزمایی‌ها فارماکوکینتیک را در 16 زن در هفته 36 حاملگی با استفاده از 150 میلی‌گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، 10 زن در هفته 38 حاملگی با استفاده از 150 میلی‌گرم لامیوودین دو بار در روز همراه با زیدوودین، و 10 زن در هفته 38 حاملگی دو بار در روز بدون 30000 میلی‌گرم حاملگی دیگر، ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها برای ارائه اطلاعات اثربخشی طراحی یا طراحی نشده بودند. غلظت لامیوودین به طور کلی در نمونه های سرم مادر، نوزاد و بند ناف مشابه بود. در زیر مجموعه ای از افراد، نمونه های مایع آمنیوتیک به دنبال پارگی طبیعی غشاها جمع آوری شد و تایید شد که لامیوودین از جفت در انسان عبور می کند. بر اساس داده های محدود در هنگام زایمان، غلظت متوسط ​​(محدوده) مایع آمنیوتیک لامیوودین 3.9 برابر (1.2 تا 12.8 برابر) در مقایسه با غلظت سرمی زوجی مادر (n = 8) بیشتر بود. اطلاعات حیوانی: دولوتگراویر: دولوتگراویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 18 بارداری و به موش‌ها در روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. قبل از / پس از تولد (موش) توسعه تا بالاترین دوز تست شده مشاهده شد. در طول اندام زایی، مواجهه سیستمیک (AUC) با دولوتگراویر در خرگوش کمتر از مواجهه در انسان در RHD و در موش‌ها تقریباً 50 برابر مواجهه در انسان در RHD بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از زایمان، کاهش وزن بدن فرزندان در حال رشد در طول شیردهی با دوز سمی برای مادر (تقریبا 50 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD) مشاهده شد. آباکاویر: اباکاویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (در دوزهای 100، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (با دوزهای 125، 350 یا 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 6 تا 20) تجویز شد. ناهنجاری‌های جنینی (افزایش بروز آنسارکا و ناهنجاری‌های اسکلتی) یا سمیت رشدی (کاهش وزن بدن جنین و طول تاج تاج) در موش‌ها با دوزهای تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 35 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (RHDAUC) شد. هیچ اثر رشدی در موش‌های صحرایی با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) 3.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده روزانه شد. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنین و جنین که در موش‌ها (در دوزهای 60، 160 یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) انجام شد، مسمومیت‌های جنینی و جنینی (افزایش جذب، کاهش وزن بدن جنین) یا مسمومیت‌ها برای فرزندان (افزایش میزان بروز مرده‌زایی) در نوزادان مرده و پایین‌تر از بدن اتفاق افتاد. mg/kg/day. هیچ اثر رشدی در موش‌های صحرایی با دوز 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD شد. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که آباکاویر از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در خرگوش‌های باردار، هیچ سمیت رشدی و افزایش ناهنجاری‌های جنینی تا بالاترین دوز ارزیابی‌شده اتفاق نیفتاد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) تقریباً 9 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در RHD شد. لامیوودین: لامیوودین به صورت خوراکی به موش‌های باردار (90، 600 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (در دوزهای 90، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 15، 40، و 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طی 7 تا 6 روز (در 7 تا 6 روز) تجویز شد. 20 [خرگوش]). هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی ناشی از لامیوودین در موش ها و خرگوش ها در دوزهایی که غلظت پلاسمایی (Cmax) را تقریباً 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه ایجاد می کردند، مشاهده نشد. شواهدی از مرگ جنینی اولیه در خرگوش در مواجهه های سیستمیک (AUC) مشابه آنچه در انسان مشاهده شد مشاهده شد، اما هیچ نشانه ای از این اثر در موش در غلظت های پلاسمایی (Cmax) 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه وجود نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که لامیوودین از طریق جفت به جنین منتقل می شود. در مطالعه رشد باروری/پیش و پس از تولد در موش‌ها، لامیوودین به صورت خوراکی در دوزهای 180، 900 و 4000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (از قبل از جفت‌گیری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. در این مطالعه، رشد فرزندان، از جمله باروری و عملکرد باروری، تحت تاثیر تجویز لامیوودین توسط مادر قرار نگرفت.

12.1 مکانیسم عمل TRIUMEQ و TRIUMEQ PD ترکیبی با دوز ثابت از عوامل ضد رتروویروسی HIV-1، abacavir، dolutegravir و lamivudine هستند [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر الکتروکاردیوگرام یک کارآزمایی QT کامل برای دولوتگراویر انجام شده است. نه اثرات آباکاویر یا لامیوودین به عنوان واحدهای منفرد یا ترکیبی از آباکاویر، دولوتگراویر و لامیوودین بر فاصله QT ارزیابی نشده است. در یک کارآزمایی متقاطع تصادفی، کنترل‌شده با دارونما، 42 فرد سالم، تجویز خوراکی دارونما، سوسپانسیون 250 میلی‌گرمی دولوتگراویر (قرار گرفتن تقریباً 3 برابر دوز 50 میلی‌گرمی یک‌بار در روز در حالت پایدار) و موکسی فلوکساسین (40 میلی‌گرم به صورت تصادفی) را دریافت کردند. پس از تنظیم پایه و دارونما، حداکثر میانگین تغییر QTc بر اساس روش تصحیح فریدریشیا (QTcF) برای دولوتگراویر 2.4 میلی‌ثانیه بود (95 درصد فاصله اطمینان بالایی یک طرفه: 4.9 میلی‌ثانیه). دولوتگراویر فاصله QTc را 24 ساعت پس از مصرف طولانی تر نکرد. اثرات بر عملکرد کلیه اثر دولوتگراویر بر عملکرد کلیه در یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی، 3 بازویی، موازی و کنترل شده با دارونما در افراد سالم (37 نفر) که دولوتگراویر 50 میلی گرم یک بار در روز (n = 12)، دولوتگراویر دو بار در روز (1 = 50 میلی گرم در روز)، دولوتگراویر دو بار در روز (1 = 50 دارونما) مورد ارزیابی قرار گرفت. 12) به مدت 14 روز. کاهش کلیرانس کراتینین، همانطور که با جمع آوری ادرار 24 ساعته تعیین شد، با هر دو دوز دولوتگراویر پس از 14 روز درمان در افرادی که 50 میلی گرم یک بار در روز (9٪ کاهش) و 50 میلی گرم دو بار در روز (13٪ کاهش) دریافت کردند، مشاهده شد. هیچ دوز دولوتگراویر در مقایسه با دارونما تأثیر قابل توجهی بر میزان واقعی فیلتراسیون گلومرولی (تعیین شده توسط ترخیص کالا از گمرک داروی پروب، آیوهگزول) یا جریان مؤثر پلاسمای کلیوی (تعیین شده با کلیرانس داروی پروب، پاراآمینو هیپورات) نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک در بزرگسالان یک قرص TRIUMEQ معادل بیولوژیکی یک قرص دولوتگراویر (TIVICAY) (50 میلی گرم) به اضافه یک قرص ترکیبی با دوز ثابت آباکاویر و لامیوودین (EPZICOM) تحت شرایط ناشتا در افراد سالم بود (62 نفر). قرص TRIUMEQ و قرص TRIUMEQ PD برای سوسپانسیون خوراکی برای اجزای آباکاویر و لامیوودین معادل زیستی هستند، اما برای جزء دولوتگراویر نه. فراهمی زیستی نسبی دولوتگراویر TRIUMEQ PD تقریباً 1.7 برابر بیشتر از TRIUMEQ است. بنابراین، 2 شکل دارویی بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. انتظار می رود فراهمی زیستی نسبی دولوتگراویر بین TRIUMEQ PD و TIVICAY PD مشابه باشد. آباکاویر: پس از مصرف خوراکی، آباکاویر به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود. پس از تجویز خوراکی 600 میلی گرم آباکاویر در 20 نفر، C max mcg/ml 1.19 ± 4.26 (میانگین ± SD) و AUC ∞ 2.51 ± 11.95 میکروگرم بود.

• ساعت / میلی لیتر اتصال آباکاویر به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 50٪ است و مستقل از غلظت بود. غلظت کل رادیواکتیویته مرتبط با دارو در خون و پلاسما یکسان است و نشان می دهد که آباکاویر به راحتی در گلبول های قرمز توزیع می شود. راه های اصلی حذف آباکاویر متابولیسم توسط الکل دهیدروژناز برای تشکیل اسید 5'-کربوکسیلیک و گلوکورونیل ترانسفراز برای تشکیل 5'-گلوکورونید است. در آزمایشات تک دوز، نیمه عمر حذف مشاهده شده (t ½) 0.63 ± 1.54 ساعت بود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس کلی 0.80 ± 0.24 L/h/kg (میانگین ± SD) بود. دولوتگراویر: پس از تجویز خوراکی دولوتگراویر، حداکثر غلظت پلاسمایی 2 تا 3 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. با دوز یک بار در روز، حالت پایدار فارماکوکینتیک در حدود 5 روز با نسبت تجمع متوسط ​​برای AUC، C max و C 24 ساعت از 1.2 تا 1.5 به دست می آید. دولوتگراویر یک سوبسترای P-gp در شرایط آزمایشگاهی است. فراهمی زیستی مطلق دولوتگراویر ثابت نشده است. دولوتگراویر بر اساس داده های in vivo به شدت (98.9 ≥٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال مستقل از غلظت پلاسمایی دولوتگراویر است. حجم ظاهری توزیع (Vd/F) پس از تجویز 50 میلی گرم یک بار در روز، بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، 17.4 لیتر برآورد شده است. دولوتگراویر عمدتاً از طریق UGT1A1 با کمک CYP3A متابولیزه می شود. پس از یک دوز خوراکی [14 درجه سانتیگراد] دولوتگراویر، 53 درصد از کل دوز خوراکی بدون تغییر از طریق مدفوع دفع می شود. سی و یک درصد از کل دوز خوراکی از طریق ادرار دفع می شود که توسط یک اتر گلوکورونید دولوتگراویر (18.9٪ از دوز کل)، یک متابولیت تشکیل شده توسط اکسیداسیون در کربن بنزیل (3.0٪ از کل دوز) و محصول هیدرولیتیک N-دالکیلاسیون آن (3.6٪ از دوز کل) دفع می شود. حذف کلیوی داروی بدون تغییر کمتر از 1٪ از دوز بود. دولوتگراویر نیمه عمر نهایی تقریباً 14 ساعت و کلیرانس ظاهری (CL/F) 1.0 L/h بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت دارد. خواص فارماکوکینتیک دولوتگراویر در افراد بالغ سالم و افراد بالغ مبتلا به HIV-1 مورد ارزیابی قرار گرفته است. قرار گرفتن در معرض دولوتگراویر عموماً بین افراد سالم و افراد آلوده به HIV-1 مشابه بود. جدول 7. تخمین پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار دولوتگراویر در بزرگسالان مبتلا به HIV-1 پارامتر 50 میلی گرم یک بار در روز میانگین هندسی (%CV) AUC (0-24) (mcg)
• h/mL) 53.6 (27) C max (mcg/mL) 3.67 (20) C min (mcg/mL) 1.11 (46) مایع مغزی نخاعی (CSF): در 11 فرد بدون درمان دولوتگراویر 50 میلی گرم، غلظت مدیای CSF/Lamiv در روز به همراه 1/1 غلظت آباکاویر/لامیو دولود در روز. نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 4 نانوگرم در میلی لیتر تا 2/23 نانوگرم در میلی لیتر) 2 تا 6 ساعت پس از مصرف 2 هفته از درمان. ارتباط بالینی این یافته ثابت نشده است. لامیوودین: پس از مصرف خوراکی، لامیوودین به سرعت جذب و به طور گسترده توزیع می شود. پس از تجویز خوراکی لامیوودین با دوزهای متعدد 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز برای 60 فرد سالم، Cmax حالت پایدار (Cmax,ss) 0.54 ± 2.04 mcg/mL (میانگین ± انحراف معیار) و 24 ساعت AUC ثابت (AUC، 24-4) بود. 8.87 ± 1.83 میکروگرم
• hour/mL. Binding to plasma protein is low. Approximately 70% of an intravenous dose of lamivudine is recovered as unchanged drug in the urine. Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination. In humans, the only known metabolite is the trans‑sulfoxide metabolite (approximately 5% of an oral dose after 12 hours). In most single-dose trials with plasma sampling up to 48 or 72 hours after dosing, the observed mean elimination half-life (t ½ ) ranged from 13 to 19 hours. In HIV-1–infected subjects, total clearance was 398.5 ± 69.1 mL/min (mean ± SD). Effect of Food on Oral Absorption TRIUMEQ or TRIUMEQ PD may be taken with or without food. Overall, when compared with fasted conditions, administration of TRIUMEQ to healthy adult subjects with a high-fat meal (53% fat, 869 calories) resulted in decreased C max for abacavir and increased C max and AUC for dolutegravir. Lamivudine exposures were not affected by food. With a high-fat meal, the C max of abacavir decreased 23% and the C max and AUC of dolutegravir increased 37% and 48%, respectively. When compared with fasted conditions, administration of TRIUMEQ PD to healthy adult subjects with a high-fat meal (50% fat, 917 calories) resulted in decreased C max for abacavir (55%), dolutegravir (29%) and lamivudine (36%). AUCs for all 3 components were not affected by food. Specific Populations Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics for the individual components of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD have been evaluated in patients with renal impairment (see the U.S. prescribing information for the individual abacavir, dolutegravir, and lamivudine components). Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics for the individual components of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD have been evaluated in patients with varying degrees of hepatic impairment (see the U.S. prescribing information for the individual abacavir, dolutegravir, and lamivudine components). Pregnant women: Abacavir: Abacavir pharmacokinetics were studied in 25 pregnant women during the last trimester of pregnancy receiving abacavir 300 mg twice daily. Abacavir exposure (AUC) during pregnancy was similar to those in postpartum and in HIV-infected non-pregnant historical controls. Consistent with passive diffusion of abacavir across the placenta, abacavir concentrations in neonatal plasma cord samples at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery. Lamivudine: Lamivudine pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudine pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults and in postpartum women. Lamivudine concentrations were generally similar in maternal, neonatal, and umbilical cord serum samples. Pediatric Patients: The pharmacokinetics of TRIUMEQ, TRIUMEQ PD (abacavir, dolutegravir, and lamivudine) and their individual components have been evaluated in pediatric subjects. Abacavir, Dolutegravir and Lamivudine: The pharmacokinetics of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD were evaluated in the IMPAACT 2019 trial. Steady-state plasma exposure at doses by weight band are summarized in Table 8 [see Use in Specific Populations ( 8.4 ), Clinical Studies ( 14.2 )] . Overall, exposures of abacavir, dolutegravir and lamivudine at the recommended doses for TRIUMEQ PD and TRIUMEQ are within the observed exposure ranges at the recommended doses of individual products in adults and pediatrics. Refer to the prescribing information for EPIVIR, TIVICAY, and ZIAGEN for pharmacokinetic information on lamivudine, dolutegravir, and abacavir, respectively, in pediatric patients. Table 8. Summary of Pharmacokinetic Parameters in Pediatric HIV-1–Infected Subjects (IMPAACT 2019 Trial) %CV, coefficient of variation expressed as a percentage. a The relative dolutegravir bioavailability of TRIUMEQ PD tablets for oral suspension is ~1.7-fold that of TRIUMEQ tablets. Drug Weight Band Dose a of single entities in TRIUMEQ or TRIUMEQ PD n Pharmacokinetic Parameter Geometric Mean (%CV) C max (mcg/mL) AUC 0-24h (mcg∙h/mL) C 24h (ng/mL) Abacavir 6 to <10 kg 180 mg once daily TRIUMEQ PD 7 7.30 (20) 17.7 (34) 3 (128) 10 to <14 kg 240 mg once daily TRIUMEQ PD 7 8.36 (44) 19.8 (51) 5 (127) 14 to <20 kg 300 mg once daily TRIUMEQ PD 7 6.26 (31) 15.1 (40) 3 (108) 20 to <25 kg 360 mg once daily TRIUMEQ PD 7 6.65 (28) 17.4 (19) 4 (85) 25 to <40 kg 600 mg once daily TRIUMEQ 7 9.04 (22) 25.7 (15) 11 (229) Dolutegravir 6 to <10 kg 15 mg once daily TRIUMEQ PD 7 7.40 (28) 75.9 (34) 910 (68) 10 to <14 kg 20 mg once daily TRIUMEQ PD 7 8.85 (21) 91.0 (36) 1220 (77) 14 to <20 kg 25 mg once daily TRIUMEQ PD 7 7.04 (17) 71.4 (23) 790 (44) 20 to <25 kg 30 mg once daily TRIUMEQ PD 7 7.29 (17) 84.4 (26) 1350 (95) 25 to <40 kg 50 mg once daily TRIUMEQ 7 6.25 (21) 71.8 (14) 980 (28) Lamivudine 6 to <10 kg 90 mg once daily TRIUMEQ PD 7 2.29 (40) 10.7 (46) 55 (39) 10 to <14 kg 120 mg once daily TRIUMEQ PD 7 3.55 (19) 14.2 (24) 46 (48) 14 to <20 kg 150 mg once daily TRIUMEQ PD 7 2.92 (23) 13.0 (16) 58 (37) 20 to <25 kg 180 mg once daily TRIUMEQ PD 7 2.99 (32) 14.5 (17) 60 (18) 25 to <40 kg 300 mg once daily TRIUMEQ 7 4.15 (29) 21.7 (26) 84 (35) Geriatric Patients: Population analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of dolutegravir. The pharmacokinetics of abacavir or lamivudine have not been studied in subjects older than 65 years. Male and Female Patients: There are no significant or clinically relevant gender differences in the pharmacokinetics of the individual components (dolutegravir, abacavir, or lamivudine) based on the available information that was analyzed for each of the individual components. Racial Groups: There are no significant or clinically relevant racial differences in pharmacokinetics of the individual components (dolutegravir, abacavir, or lamivudine) based on the available information that was analyzed for each of the individual components. Drug Interaction Studies The drug interaction trials described were conducted with dolutegravir, abacavir, and/or lamivudine as single entities; no drug interaction trials have been conducted using the combination of abacavir, dolutegravir, and lamivudine. No clinically significant drug interactions are expected between dolutegravir, abacavir, and lamivudine. Dosing recommendations as a result of established and other potentially significant drug-drug interactions with the individual components of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD are provided in Section 7.3 [see Drug Interactions ( 7 )] . Table 9. Summary of Effect of Dolutegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs a The number of subjects represents the maximum number of subjects that were evaluated. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Dolutegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Dolutegravir No Effect = 1.00 C max AUC C τ or C 24 Ethinyl estradiol 0.035 mg 50 mg twice daily 15 0.99 (0.91 to 1.08) 1.03 (0.96 to 1.11) 1.02 (0.93 to 1.11) Metformin 500 mg twice daily 50 mg once daily 15 a 1.66 (1.53 to 1.81) 1.79 (1.65 to 1.93) _ Metformin 500 mg twice daily 50 mg twice daily 15 a 2.11 (1.91 to 2.33) 2.45 (2.25 to 2.66) _ Methadone 16 to 150 mg 50 mg twice daily 11 1.00 (0.94 to 1.06) 0.98 (0.91 to 1.06) 0.99 (0.91 to 1.07) Midazolam 3 mg 25 mg once daily 10 _ 0.95 (0.79 to 1.15) _ Norelgestromin 0.25 mg 50 mg twice daily 15 0.89 (0.82 to 0.97) 0.98 (0.91 to 1.04) 0.93 (0.85 to 1.03) Rilpivirine 25 mg once daily 50 mg once daily 16 1.10 (0.99 to 1.22) 1.06 (0.98 to 1.16) 1.21 (1.07 to 1.38) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily 50 mg once daily 15 1.09 (0.97 to 1.23) 1.12 (1.01 to 1.24) 1.19 (1.04 to 1.35) Table 10. Summary of Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Dolutegravir a Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg twice daily. b Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg once daily. c The number of subjects represents the maximum number of subjects that were evaluated. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Dolutegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Dolutegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 C max AUC C τ or C 24 Atazanavir 400 mg once daily 30 mg once daily 12 1.50 (1.40 to 1.59) 1.91 (1.80 to 2.03) 2.80 (2.52 to 3.11) Atazanavir/ritonavir 300/100 mg once daily 30 mg once daily 12 1.34 (1.25 to 1.42) 1.62 (1.50 to 1.74) 2.21 (1.97 to 2.47) Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily 30 mg once daily 15 0.89 (0.83 to 0.97) 0.78 (0.72 to 0.85) 0.62 (0.56 to 0.69) Efavirenz 600 mg once daily 50 mg once daily 12 0.61 (0.51 to 0.73) 0.43 (0.35 to 0.54) 0.25 (0.18 to 0.34) Etravirine 200 mg twice daily 50 mg once daily 16 0.48 (0.43 to 0.54) 0.29 (0.26 to 0.34) 0.12 (0.09 to 0.16) Etravirine + darunavir/ritonavir 200 mg + 600/100 mg twice daily 50 mg once daily 9 0.88 (0.78 to 1.00) 0.75 (0.69 to 0.81) 0.63 (0.52 to 0.76) Etravirine + lopinavir/ritonavir 200 mg + 400/100 mg twice daily 50 mg once daily 8 1.07 (1.02 to 1.13) 1.11 (1.02 to 1.20) 1.28 (1.13 to 1.45) Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg twice daily 50 mg once daily 12 0.76 (0.63 to 0.92) 0.65 (0.54 to 0.78) 0.51 (0.41 to 0.63) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily 30 mg once daily 15 1.00 (0.94 to 1.07) 0.97 (0.91 to 1.04) 0.94 (0.85 to 1.05) Rilpivirine 25 mg once daily 50 mg once daily 16 1.13 (1.06 to 1.21) 1.12 (1.05 to 1.19) 1.22 (1.15 to 1.30) Tenofovir 300 mg once daily 50 mg once daily 15 0.97 (0.87 to 1.08) 1.01 (0.91 to 1.11) 0.92 (0.82 to 1.04) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg twice daily 50 mg once daily 14 0.54 (0.50 to 0.57) 0.41 (0.38 to 0.44) 0.24 (0.21 to 0.27) Antacid (MAALOX) simultaneous administration 50 mg single dose 16 0.28 (0.23 to 0.33) 0.26 (0.22 to 0.32) 0.26 (0.21 to 0.31) Antacid (MAALOX) 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 16 0.82 (0.69 to 0.98) 0.74 (0.62 to 0.90) 0.70 (0.58 to 0.85) Boceprevir 800 mg every 8 h 50 mg once daily 13 1.05 (0.96 to 1.15) 1.07 (0.95 to 1.20) 1.08 (0.91 to 1.28) Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fasted) 50 mg single dose 12 0.63 (0.50 to 0.81) 0.61 (0.47 to 0.80) 0.61 (0.47 to 0.80) Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fed) 50 mg single dose 11 1.07 (0.83 to 1.38) 1.09 (0.84 to 1.43) 1.08 (0.81 to 1.42) Calcium carbonate 1,200 mg 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 11 1.00 (0.78 to 1.29) 0.94 (0.72 to 1.23) 0.90 (0.68 to 1.19) Carbamazepine 300 mg twice daily 50 mg once daily 16 c 0.67 (0.61 to 0.73) 0.51 (0.48 to 0.55) 0.27 (0.24 to 0.31) Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fasted) 50 mg single dose 11 0.43 (0.35 to 0.52) 0.46 (0.38 to 0.56) 0.44 (0.36 to 0.54) Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fed) 50 mg single dose 11 1.03 (0.84 to 1.26) 0.98 (0.81 to 1.20) 1.00 (0.81 to 1.23) Ferrous fumarate 324 mg 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 10 0.99 (0.81 to 1.21) 0.95 (0.77 to 1.15) 0.92 (0.74 to 1.13) Multivitamin (One-A-Day) simultaneous administration 50 mg single dose 16 0.65 (0.54 to 0.77) 0.67 (0.55 to 0.81) 0.68 (0.56 to 0.82) Omeprazole 40 mg once daily 50 mg single dose 12 0.92 (0.75 to 1.11) 0.97 (0.78 to 1.20) 0.95 (0.75 to 1.21) Prednisone 60 mg once daily with taper 50 mg once daily 12 1.06 (0.99 to 1.14) 1.11 (1.03 to 1.20) 1.17 (1.06 to 1.28) Rifampin a 600 mg once daily 50 mg twice daily 11 0.57 (0.49 to 0.65) 0.46 (0.38 to 0.55) 0.28 (0.23 to 0.34) Rifampin b 600 mg once daily 50 mg twice daily 11 1.18 (1.03 to 1.37) 1.33 (1.15 to 1.53) 1.22 (1.01 to 1.48) Rifabutin 300 mg once daily 50 mg once daily 9 1.16 (0.98 to 1.37) 0.95 (0.82 to 1.10) 0.70 (0.57 to 0.87) Abacavir or Lamivudine: The drug interactions described are based on trials conducted with abacavir or lamivudine as single entities. Effect of Abacavir and Lamivudine on the Pharmacokinetics of Other Agents: In vitro studies have shown that abacavir has potential to inhibit CYP1A1 and limited potential to inhibit metabolism mediated by CYP3A4. Lamivudine does not inhibit or induce CYP3A4. Abacavir and lamivudine do not inhibit or induce other CYP enzymes (such as CYP2C9 or CYP2D6). Based on in vitro study results, abacavir and lamivudine at therapeutic drug exposures are not expected to affect the pharmacokinetics of drugs that are substrates of the following transporters: OATP1B1/3, BCRP or P-gp, OCT1, OCT2, OCT3 (lamivudine only), or MATE1 and MATE2‑K. Abacavir, Dolutegravir, and Lamivudine: Coadministration of a single dose of riociguat (0.5 mg) to HIV-1–infected subjects receiving TRIUMEQ is reported to increase riociguat AUC (∞) compared with riociguat AUC (∞) reported in healthy subjects due to CYP1A1 inhibition by abacavir. The exact magnitude of increase in riociguat exposure has not been fully characterized based on findings from two studies [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Effect of Other Agents on the Pharmacokinetics of Abacavir or Lamivudine: In vitro, abacavir is not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 or MRP4; therefore, drugs that modulate these transporters are not expected to affect abacavir plasma concentrations. Abacavir is a substrate of BCRP and P-gp in vitro; however, considering its absolute bioavailability (83%), modulators of these transporters are unlikely to result in a clinically relevant impact on abacavir concentrations. Lamivudine is a substrate of MATE1, MATE2-K, and OCT2 in vitro. Trimethoprim (an inhibitor of these drug transporters) has been shown to increase lamivudine plasma concentrations. This interaction is not considered clinically significant as no dose adjustment of lamivudine is needed. Lamivudine is a substrate of P-gp and BCRP; however, considering its absolute bioavailability (87%), it is unlikely that these transporters play a significant role in the absorption of lamivudine. Therefore, coadministration of drugs that are inhibitors of these efflux transporters is unlikely to affect the disposition and elimination of lamivudine. Ethanol: Abacavir has no effect on the pharmacokinetic properties of ethanol. Ethanol decreases the elimination of abacavir causing an increase in overall exposure. Interferon Alfa: There was no significant pharmacokinetic interaction between lamivudine and interferon alfa in a trial of 19 healthy male subjects. Methadone: In a trial of 11 HIV‑1–infected subjects receiving methadone‑maintenance therapy (40 mg and 90 mg daily), with 600 mg of abacavir twice daily (twice the currently recommended dose), oral methadone clearance increased 22% (90% CI: 6% to 42%) [see Drug Interactions ( 7.3 )]. The addition of methadone has no clinically significant effect on the pharmacokinetic properties of abacavir . Ribavirin: In vitro data indicate ribavirin reduces phosphorylation of lamivudine, stavudine, and zidovudine. However, no pharmacokinetic (e.g., plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite concentrations) or pharmacodynamic (e.g., loss of HIV‑1/HCV [hepatitis C virus] virologic suppression) interaction was observed when ribavirin and lamivudine (n = 18), stavudine (n = 10), or zidovudine (n = 6) were coadministered as part of a multi‑drug regimen to HIV‑1/HCV co‑infected subjects. Sorbitol (Excipient): Lamivudine and sorbitol solutions were coadministered to 16 healthy adult subjects in an open-label, randomized-sequence, 4-period, crossover trial. Each subject received a single 300-mg dose of lamivudine oral solution alone or coadministered with a single dose of 3.2 g, 10.2 g, or 13.4 g of sorbitol in solution. Coadministration of lamivudine with sorbitol resulted in dose-dependent decreases of 20%, 39%, and 44% in the AUC (0-24) ; 14%, 32%, and 36% in the AUC (∞) ; and 28%, 52%, and 55% in the C max ; of lamivudine, respectively. Abacavir, Lamivudine, Zidovudine: Fifteen HIV‑1–infected subjects were enrolled in a crossover-designed drug interaction trial evaluating single doses of abacavir (600 mg), lamivudine (150 mg), and zidovudine (300 mg) alone or in combination. Analysis showed no clinically relevant changes in the pharmacokinetics of abacavir with the addition of lamivudine or zidovudine or the combination of lamivudine and zidovudine. Lamivudine exposure (AUC decreased 15%) and zidovudine exposure (AUC increased 10%) did not show clinically relevant changes with concurrent abacavir. Lamivudine and Zidovudine: No clinically significant alterations in lamivudine or zidovudine pharmacokinetics were observed in 12 asymptomatic HIV‑1–infected adult patients given a single dose of zidovudine (200 mg) in combination with multiple doses of lamivudine (300 mg every 12 hours). The effects of other coadministered drugs on abacavir or lamivudine are provided in Table 11 . Table 11. Effect of Coadministered Drugs on Abacavir or Lamivudine ↑ = Increase; ↔ = No significant change. a The drug-drug interaction was only evaluated in males. Coadministered Drug and Dose Drug and Dose n Concentrations of Abacavir or Lamivudine Concentration of Coadministered Drug AUC Variability Ethanol 0.7 g/kg Abacavir Single 600 mg 24 ↑41% 90% CI: 35% to 48% ↔ a Nelfinavir 750 mg every 8 h x 7 to 10 days Lamivudine Single 150 mg 11 ↑10% 95% CI: 1% to 20% ↔ Trimethoprim 160 mg/ Sulfamethoxazole 800 mg daily x 5 days Lamivudine Single 300 mg 14 ↑43% 90% CI: 32% to 55% ↔ 12.4 Microbiology Mechanism of Action Dolutegravir: Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified recombinant HIV‑1 integrase and pre-processed substrate DNA resulted in IC 50 values of 2.7 nM and 12.6 nM. Abacavir: Abacavir is a carbocyclic synthetic nucleoside analogue. Abacavir is converted by cellular enzymes to the active metabolite, carbovir triphosphate (CBV‑TP), an analogue of deoxyguanosine‑5′‑triphosphate (dGTP). CBV‑TP inhibits the activity of HIV‑1 reverse transcriptase (RT) both by competing with the natural substrate dGTP and by its incorporation into viral DNA. Lamivudine: Lamivudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5′-triphosphate metabolite, lamivudine triphosphate (3TC‑TP). The principal mode of action of 3TC‑TP is inhibition of RT via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue. Antiviral Activity in Cell Culture Dolutegravir: Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV‑1 with mean concentration of drug necessary to affect viral replication by 50% (EC 50 ) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and MT-4 cells. Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a median EC 50 value of 0.54 nM (range: 0.41 to 0.60 nM) in a viral susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV‑1 clinical isolates with median EC 50 values of 0.18 nM (n = 3, range: 0.09 to 0.5 nM), 0.08 nM (n = 5, range: 0.05 to 2.14 nM), 0.12 nM (n = 4, range: 0.05 to 0.51 nM), 0.17 nM (n = 3, range: 0.16 to 0.35 nM), 0.24 nM (n = 3, range: 0.09 to 0.32 nM), 0.17 nM (n = 4, range: 0.07 to 0.44 nM), 0.2 nM (n = 3, range: 0.02 to 0.87 nM), and 0.42 nM (n = 3, range: 0.41 to 1.79 nM) for clades A, B, C, D, E, F, and G, and group O viruses, respectively. Dolutegravir EC 50 values against three HIV-2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM. Abacavir: The antiviral activity of abacavir against HIV‑1 was assessed in a number of cell lines including in primary monocytes/macrophages and PBMCs. EC 50 values ranged from 3,700 to 5,800 nM (1 nM = 0.28 ng/mL) and 70 to 1,000 nM against HIV‑1 IIIB and HIV‑1 BaL , respectively, and the mean EC 50 value was 260 ± 180 nM against 8 clinical isolates. The median EC 50 values of abacavir were 344 nM (range: 14.8 to 676 nM), 16.9 nM (range: 5.9 to 27.9 nM), 8.1 nM (range: 1.5 to 16.7 nM), 356 nM (range: 35.7 to 396 nM), 105 nM (range: 28.1 to 168 nM), 47.6 nM (range: 5.2 to 200 nM), 51.4 nM (range: 7.1 to 177 nM), and 282 nM (range: 22.4 to 598 nM) against HIV‑1 clades A to G and group O viruses (n = 3 except n = 2 for clade B), respectively. The EC 50 values against HIV‑2 isolates (n = 4), ranged from 24 to 490 nM. Lamivudine: The antiviral activity of lamivudine against HIV‑1 was assessed in a number of cell lines including monocytes and PBMCs using standard susceptibility assays. EC 50 values were in the range of 3 to 15,000 nM (1 nM = 0.23 ng/mL). The median EC 50 values of lamivudine were 60 nM (range: 20 to 70 nM), 35 nM (range: 30 to 40 nM), 30 nM (range: 20 to 90 nM), 20 nM (range: 3 to 40 nM), 30 nM (range: 1 to 60 nM), 30 nM (range: 20 to 70 nM), 30 nM (range: 3 to 70 nM), and 30 nM (range: 20 to 90 nM) against HIV‑1 clades A to G and group O viruses (n = 3 except n = 2 for clade B) respectively. The EC 50 values against HIV‑2 isolates (n = 4) from 3 to 120 nM in PBMCs. Ribavirin (50,000 nM) used in the treatment of chronic HCV infection decreased the anti-HIV‑1 activity of lamivudine by 3.5‑fold in MT‑4 cells. Antiviral Activity in Combination with Other Antiviral Agents Neither dolutegravir, abacavir, nor lamivudine were antagonistic to all tested anti-HIV agents. See full prescribing information for ZIAGEN (abacavir), TIVICAY (dolutegravir), and EPIVIR (lamivudine). Resistance in Cell Culture Dolutegravir: Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV‑1 strains and clades. Amino acid substitutions E92Q, G118R, S153F or Y, G193E or R263K emerged in different passages and conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold. Abacavir and Lamivudine: HIV-1 isolates with reduced susceptibility to the combination of abacavir and lamivudine have been selected in cell culture with amino acid substitutions K65R, L74V, Y115F, and M184V/I in HIV-1 RT. M184V or I substitutions resulted in high-level resistance to lamivudine and approximately 2-fold decrease in susceptibility to abacavir. Substitutions K65R, L74V, or Y115F with M184V or I conferred a 7- to 8-fold reduction in abacavir susceptibility, and combinations of three substitutions were required to confer more than an 8-fold reduction in susceptibility. Resistance in Clinical Subjects No subjects in the treatment arm receiving dolutegravir + EPZICOM in SINGLE (treatment- naive trial) had a detectable decrease in susceptibility to dolutegravir or background NRTIs in the resistance analysis subset (n = 11 with HIV-1 RNA >400 copies/mL at failure or last visit and having resistance data). Two virologic failure subjects in SINGLE had treatment-emergent G/D/E193D and G193G/E integrase substitutions at Week 84 and Week 108, respectively, and 1 subject with 275 copies/mL HIV-1 RNA had a treatment-emergent Q157Q/P integrase substitution detected at Week 24. None of these subjects had a corresponding decrease in dolutegravir susceptibility. No treatment-emergent genotypic resistance to abacavir and lamivudine, components of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD, was observed in the arm receiving dolutegravir + EPZICOM in the SINGLE trial through Week 144. One ART-naïve subject receiving TRIUMEQ PD in the pediatric IMPAACT 2019 trial experienced confirmed virologic failure at Week 24 but subsequently suppressed to 76 copies/mL by Week 48 while on continued study treatment. The subject’s entry specimen (HIV-1 subtype AE) had the presence of baseline integrase substitution L74I polymorphism. Genotypic sequencing and phenotypic analyses failed at the …

Pharmacokinetics in Adults One TRIUMEQ tablet was bioequivalent to one dolutegravir (TIVICAY) tablet (50 mg) plus one abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet (EPZICOM) under fasted conditions in healthy subjects (n = 62). TRIUMEQ tablets and TRIUMEQ PD tablets for oral suspension are bioequivalent for the abacavir and lamivudine components, but not for the dolutegravir component. The relative dolutegravir bioavailability of TRIUMEQ PD is approximately 1.7-fold higher than TRIUMEQ; therefore, the 2 dosage forms are not substitutable on a milligram-per-milligram basis [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Warnings and Precautions ( 5.7 )] . The relative dolutegravir bioavailability is expected to be similar between TRIUMEQ PD and TIVICAY PD. Abacavir: Following oral administration, abacavir is rapidly absorbed and extensively distributed. After oral administration of a single dose of 600 mg of abacavir in 20 subjects, C max was 4.26 ± 1.19 mcg/mL (mean ± SD) and AUC ∞ was 11.95 ± 2.51 mcg

• hour/mL. Binding of abacavir to human plasma proteins is approximately 50% and was independent of concentration. Total blood and plasma drug‑related radioactivity concentrations are identical, demonstrating that abacavir readily distributes into erythrocytes. The primary routes of elimination of abacavir are metabolism by alcohol dehydrogenase to form the 5′‑carboxylic acid and glucuronyl transferase to form the 5′‑glucuronide. In single-dose trials, the observed elimination half-life (t ½ ) was 1.54 ± 0.63 hours. After intravenous administration, total clearance was 0.80 ± 0.24 L/h/kg (mean ± SD). Dolutegravir: Following oral administration of dolutegravir, peak plasma concentrations were observed 2 to 3 hours postdose. With once-daily dosing, pharmacokinetic steady state is achieved within approximately 5 days with average accumulation ratios for AUC, C max , and C 24 h ranging from 1.2 to 1.5. Dolutegravir is a P-gp substrate in vitro. The absolute bioavailability of dolutegravir has not been established. Dolutegravir is highly bound (≥98.9%) to human plasma proteins based on in vivo data and binding is independent of plasma concentration of dolutegravir. The apparent volume of distribution (Vd/F) following 50-mg once-daily administration is estimated at 17.4 L based on a population pharmacokinetic analysis. Dolutegravir is primarily metabolized via UGT1A1 with some contribution from CYP3A. After a single oral dose of [ 14 C] dolutegravir, 53% of the total oral dose is excreted unchanged in the feces. Thirty-one percent of the total oral dose is excreted in the urine, represented by an ether glucuronide of dolutegravir (18.9% of total dose), a metabolite formed by oxidation at the benzylic carbon (3.0% of total dose), and its hydrolytic N-dealkylation product (3.6% of total dose). Renal elimination of unchanged drug was <1% of the dose. Dolutegravir has a terminal half-life of approximately 14 hours and an apparent clearance (CL/F) of 1.0 L/h based on population pharmacokinetic analyses. The pharmacokinetic properties of dolutegravir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV‑1–infected adult subjects. Exposure to dolutegravir was generally similar between healthy subjects and HIV‑1–infected subjects. Table 7. Dolutegravir Steady-State Pharmacokinetic Parameter Estimates in HIV-1–Infected Adults Parameter 50 mg Once Daily Geometric Mean (%CV) AUC (0-24) (mcg
• h/mL) 53.6 (27) C max (mcg/mL) 3.67 (20) C min (mcg/mL) 1.11 (46) Cerebrospinal Fluid (CSF): In 11 treatment-naive subjects on dolutegravir 50 mg daily plus abacavir/lamivudine, the median dolutegravir concentration in CSF was 18 ng/mL (range: 4 ng/mL to 23.2 ng/mL) 2 to 6 hours postdose after 2 weeks of treatment. The clinical relevance of this finding has not been established. Lamivudine: Following oral administration, lamivudine is rapidly absorbed and extensively distributed. After multiple‑dose oral administration of lamivudine 300 mg once daily for 7 days to 60 healthy subjects, steady-state C max (C max,ss ) was 2.04 ± 0.54 mcg/mL (mean ± SD) and the 24‑hour steady‑state AUC (AUC 24,ss ) was 8.87 ± 1.83 mcg
• hour/mL. Binding to plasma protein is low. Approximately 70% of an intravenous dose of lamivudine is recovered as unchanged drug in the urine. Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination. In humans, the only known metabolite is the trans‑sulfoxide metabolite (approximately 5% of an oral dose after 12 hours). In most single-dose trials with plasma sampling up to 48 or 72 hours after dosing, the observed mean elimination half-life (t ½ ) ranged from 13 to 19 hours. In HIV-1–infected subjects, total clearance was 398.5 ± 69.1 mL/min (mean ± SD). Effect of Food on Oral Absorption TRIUMEQ or TRIUMEQ PD may be taken with or without food. Overall, when compared with fasted conditions, administration of TRIUMEQ to healthy adult subjects with a high-fat meal (53% fat, 869 calories) resulted in decreased C max for abacavir and increased C max and AUC for dolutegravir. Lamivudine exposures were not affected by food. With a high-fat meal, the C max of abacavir decreased 23% and the C max and AUC of dolutegravir increased 37% and 48%, respectively. When compared with fasted conditions, administration of TRIUMEQ PD to healthy adult subjects with a high-fat meal (50% fat, 917 calories) resulted in decreased C max for abacavir (55%), dolutegravir (29%) and lamivudine (36%). AUCs for all 3 components were not affected by food. Specific Populations Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics for the individual components of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD have been evaluated in patients with renal impairment (see the U.S. prescribing information for the individual abacavir, dolutegravir, and lamivudine components). Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics for the individual components of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD have been evaluated in patients with varying degrees of hepatic impairment (see the U.S. prescribing information for the individual abacavir, dolutegravir, and lamivudine components). Pregnant women: Abacavir: Abacavir pharmacokinetics were studied in 25 pregnant women during the last trimester of pregnancy receiving abacavir 300 mg twice daily. Abacavir exposure (AUC) during pregnancy was similar to those in postpartum and in HIV-infected non-pregnant historical controls. Consistent with passive diffusion of abacavir across the placenta, abacavir concentrations in neonatal plasma cord samples at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery. Lamivudine: Lamivudine pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Lamivudine pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults and in postpartum women. Lamivudine concentrations were generally similar in maternal, neonatal, and umbilical cord serum samples. Pediatric Patients: The pharmacokinetics of TRIUMEQ, TRIUMEQ PD (abacavir, dolutegravir, and lamivudine) and their individual components have been evaluated in pediatric subjects. Abacavir, Dolutegravir and Lamivudine: The pharmacokinetics of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD were evaluated in the IMPAACT 2019 trial. Steady-state plasma exposure at doses by weight band are summarized in Table 8 [see Use in Specific Populations ( 8.4 ), Clinical Studies ( 14.2 )] . Overall, exposures of abacavir, dolutegravir and lamivudine at the recommended doses for TRIUMEQ PD and TRIUMEQ are within the observed exposure ranges at the recommended doses of individual products in adults and pediatrics. Refer to the prescribing information for EPIVIR, TIVICAY, and ZIAGEN for pharmacokinetic information on lamivudine, dolutegravir, and abacavir, respectively, in pediatric patients. Table 8. Summary of Pharmacokinetic Parameters in Pediatric HIV-1–Infected Subjects (IMPAACT 2019 Trial) %CV, coefficient of variation expressed as a percentage. a The relative dolutegravir bioavailability of TRIUMEQ PD tablets for oral suspension is ~1.7-fold that of TRIUMEQ tablets. Drug Weight Band Dose a of single entities in TRIUMEQ or TRIUMEQ PD n Pharmacokinetic Parameter Geometric Mean (%CV) C max (mcg/mL) AUC 0-24h (mcg∙h/mL) C 24h (ng/mL) Abacavir 6 to <10 kg 180 mg once daily TRIUMEQ PD 7 7.30 (20) 17.7 (34) 3 (128) 10 to <14 kg 240 mg once daily TRIUMEQ PD 7 8.36 (44) 19.8 (51) 5 (127) 14 to <20 kg 300 mg once daily TRIUMEQ PD 7 6.26 (31) 15.1 (40) 3 (108) 20 to <25 kg 360 mg once daily TRIUMEQ PD 7 6.65 (28) 17.4 (19) 4 (85) 25 to <40 kg 600 mg once daily TRIUMEQ 7 9.04 (22) 25.7 (15) 11 (229) Dolutegravir 6 to <10 kg 15 mg once daily TRIUMEQ PD 7 7.40 (28) 75.9 (34) 910 (68) 10 to <14 kg 20 mg once daily TRIUMEQ PD 7 8.85 (21) 91.0 (36) 1220 (77) 14 to <20 kg 25 mg once daily TRIUMEQ PD 7 7.04 (17) 71.4 (23) 790 (44) 20 to <25 kg 30 mg once daily TRIUMEQ PD 7 7.29 (17) 84.4 (26) 1350 (95) 25 to <40 kg 50 mg once daily TRIUMEQ 7 6.25 (21) 71.8 (14) 980 (28) Lamivudine 6 to <10 kg 90 mg once daily TRIUMEQ PD 7 2.29 (40) 10.7 (46) 55 (39) 10 to <14 kg 120 mg once daily TRIUMEQ PD 7 3.55 (19) 14.2 (24) 46 (48) 14 to <20 kg 150 mg once daily TRIUMEQ PD 7 2.92 (23) 13.0 (16) 58 (37) 20 to <25 kg 180 mg once daily TRIUMEQ PD 7 2.99 (32) 14.5 (17) 60 (18) 25 to <40 kg 300 mg once daily TRIUMEQ 7 4.15 (29) 21.7 (26) 84 (35) Geriatric Patients: Population analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of dolutegravir. The pharmacokinetics of abacavir or lamivudine have not been studied in subjects older than 65 years. Male and Female Patients: There are no significant or clinically relevant gender differences in the pharmacokinetics of the individual components (dolutegravir, abacavir, or lamivudine) based on the available information that was analyzed for each of the individual components. Racial Groups: There are no significant or clinically relevant racial differences in pharmacokinetics of the individual components (dolutegravir, abacavir, or lamivudine) based on the available information that was analyzed for each of the individual components. Drug Interaction Studies The drug interaction trials described were conducted with dolutegravir, abacavir, and/or lamivudine as single entities; no drug interaction trials have been conducted using the combination of abacavir, dolutegravir, and lamivudine. No clinically significant drug interactions are expected between dolutegravir, abacavir, and lamivudine. Dosing recommendations as a result of established and other potentially significant drug-drug interactions with the individual components of TRIUMEQ and TRIUMEQ PD are provided in Section 7.3 [see Drug Interactions ( 7 )] . Table 9. Summary of Effect of Dolutegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs a The number of subjects represents the maximum number of subjects that were evaluated. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Dolutegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Dolutegravir No Effect = 1.00 C max AUC C τ or C 24 Ethinyl estradiol 0.035 mg 50 mg twice daily 15 0.99 (0.91 to 1.08) 1.03 (0.96 to 1.11) 1.02 (0.93 to 1.11) Metformin 500 mg twice daily 50 mg once daily 15 a 1.66 (1.53 to 1.81) 1.79 (1.65 to 1.93) _ Metformin 500 mg twice daily 50 mg twice daily 15 a 2.11 (1.91 to 2.33) 2.45 (2.25 to 2.66) _ Methadone 16 to 150 mg 50 mg twice daily 11 1.00 (0.94 to 1.06) 0.98 (0.91 to 1.06) 0.99 (0.91 to 1.07) Midazolam 3 mg 25 mg once daily 10 _ 0.95 (0.79 to 1.15) _ Norelgestromin 0.25 mg 50 mg twice daily 15 0.89 (0.82 to 0.97) 0.98 (0.91 to 1.04) 0.93 (0.85 to 1.03) Rilpivirine 25 mg once daily 50 mg once daily 16 1.10 (0.99 to 1.22) 1.06 (0.98 to 1.16) 1.21 (1.07 to 1.38) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily 50 mg once daily 15 1.09 (0.97 to 1.23) 1.12 (1.01 to 1.24) 1.19 (1.04 to 1.35) Table 10. Summary of Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Dolutegravir a Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg twice daily. b Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg once daily. c The number of subjects represents the maximum number of subjects that were evaluated. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Dolutegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Dolutegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 C max AUC C τ or C 24 Atazanavir 400 mg once daily 30 mg once daily 12 1.50 (1.40 to 1.59) 1.91 (1.80 to 2.03) 2.80 (2.52 to 3.11) Atazanavir/ritonavir 300/100 mg once daily 30 mg once daily 12 1.34 (1.25 to 1.42) 1.62 (1.50 to 1.74) 2.21 (1.97 to 2.47) Darunavir/ritonavir 600/100 mg twice daily 30 mg once daily 15 0.89 (0.83 to 0.97) 0.78 (0.72 to 0.85) 0.62 (0.56 to 0.69) Efavirenz 600 mg once daily 50 mg once daily 12 0.61 (0.51 to 0.73) 0.43 (0.35 to 0.54) 0.25 (0.18 to 0.34) Etravirine 200 mg twice daily 50 mg once daily 16 0.48 (0.43 to 0.54) 0.29 (0.26 to 0.34) 0.12 (0.09 to 0.16) Etravirine + darunavir/ritonavir 200 mg + 600/100 mg twice daily 50 mg once daily 9 0.88 (0.78 to 1.00) 0.75 (0.69 to 0.81) 0.63 (0.52 to 0.76) Etravirine + lopinavir/ritonavir 200 mg + 400/100 mg twice daily 50 mg once daily 8 1.07 (1.02 to 1.13) 1.11 (1.02 to 1.20) 1.28 (1.13 to 1.45) Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg twice daily 50 mg once daily 12 0.76 (0.63 to 0.92) 0.65 (0.54 to 0.78) 0.51 (0.41 to 0.63) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily 30 mg once daily 15 1.00 (0.94 to 1.07) 0.97 (0.91 to 1.04) 0.94 (0.85 to 1.05) Rilpivirine 25 mg once daily 50 mg once daily 16 1.13 (1.06 to 1.21) 1.12 (1.05 to 1.19) 1.22 (1.15 to 1.30) Tenofovir 300 mg once daily 50 mg once daily 15 0.97 (0.87 to 1.08) 1.01 (0.91 to 1.11) 0.92 (0.82 to 1.04) Tipranavir/ritonavir 500/200 mg twice daily 50 mg once daily 14 0.54 (0.50 to 0.57) 0.41 (0.38 to 0.44) 0.24 (0.21 to 0.27) Antacid (MAALOX) simultaneous administration 50 mg single dose 16 0.28 (0.23 to 0.33) 0.26 (0.22 to 0.32) 0.26 (0.21 to 0.31) Antacid (MAALOX) 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 16 0.82 (0.69 to 0.98) 0.74 (0.62 to 0.90) 0.70 (0.58 to 0.85) Boceprevir 800 mg every 8 h 50 mg once daily 13 1.05 (0.96 to 1.15) 1.07 (0.95 to 1.20) 1.08 (0.91 to 1.28) Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fasted) 50 mg single dose 12 0.63 (0.50 to 0.81) 0.61 (0.47 to 0.80) 0.61 (0.47 to 0.80) Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fed) 50 mg single dose 11 1.07 (0.83 to 1.38) 1.09 (0.84 to 1.43) 1.08 (0.81 to 1.42) Calcium carbonate 1,200 mg 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 11 1.00 (0.78 to 1.29) 0.94 (0.72 to 1.23) 0.90 (0.68 to 1.19) Carbamazepine 300 mg twice daily 50 mg once daily 16 c 0.67 (0.61 to 0.73) 0.51 (0.48 to 0.55) 0.27 (0.24 to 0.31) Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fasted) 50 mg single dose 11 0.43 (0.35 to 0.52) 0.46 (0.38 to 0.56) 0.44 (0.36 to 0.54) Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fed) 50 mg single dose 11 1.03 (0.84 to 1.26) 0.98 (0.81 to 1.20) 1.00 (0.81 to 1.23) Ferrous fumarate 324 mg 2 h after dolutegravir 50 mg single dose 10 0.99 (0.81 to 1.21) 0.95 (0.77 to 1.15) 0.92 (0.74 to 1.13) Multivitamin (One-A-Day) simultaneous administration 50 mg single dose 16 0.65 (0.54 to 0.77) 0.67 (0.55 to 0.81) 0.68 (0.56 to 0.82) Omeprazole 40 mg once daily 50 mg single dose 12 0.92 (0.75 to 1.11) 0.97 (0.78 to 1.20) 0.95 (0.75 to 1.21) Prednisone 60 mg once daily with taper 50 mg once daily 12 1.06 (0.99 to 1.14) 1.11 (1.03 to 1.20) 1.17 (1.06 to 1.28) Rifampin a 600 mg once daily 50 mg twice daily 11 0.57 (0.49 to 0.65) 0.46 (0.38 to 0.55) 0.28 (0.23 to 0.34) Rifampin b 600 mg once daily 50 mg twice daily 11 1.18 (1.03 to 1.37) 1.33 (1.15 to 1.53) 1.22 (1.01 to 1.48) Rifabutin 300 mg once daily 50 mg once daily 9 1.16 (0.98 to 1.37) 0.95 (0.82 to 1.10) 0.70 (0.57 to 0.87) Abacavir or Lamivudine: The drug interactions described are based on trials conducted with abacavir or lamivudine as single entities. Effect of Abacavir and Lamivudine on the Pharmacokinetics of Other Agents: In vitro studies have shown that abacavir has potential to inhibit CYP1A1 and limited potential to inhibit metabolism mediated by CYP3A4. Lamivudine does not inhibit or induce CYP3A4. Abacavir and lamivudine do not inhibit or induce other CYP enzymes (such as CYP2C9 or CYP2D6). Based on in vitro study results, abacavir and lamivudine at therapeutic drug exposures are not expected to affect the pharmacokinetics of drugs that are substrates of the following transporters: OATP1B1/3, BCRP or P-gp, OCT1, OCT2, OCT3 (lamivudine only), or MATE1 and MATE2‑K. Abacavir, Dolutegravir, and Lamivudine: Coadministration of a single dose of riociguat (0.5 mg) to HIV-1–infected subjects receiving TRIUMEQ is reported to increase riociguat AUC (∞) compared with riociguat AUC (∞) reported in healthy subjects due to CYP1A1 inhibition by abacavir. The exact magnitude of increase in riociguat exposure has not been fully characterized based on findings from two studies [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Effect of Other Agents on the Pharmacokinetics of Abacavir or Lamivudine: In vitro, abacavir is not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 or MRP4; therefore, drugs that modulate these transporters are not expected to affect abacavir plasma concentrations. Abacavir is a substrate of BCRP and P-gp in vitro; however, considering its absolute bioavailability (83%), modulators of these transporters are unlikely to result in a clinically relevant impact on abacavir concentrations. Lamivudine is a substrate of MATE1, MATE2-K, and OCT2 in vitro. Trimethoprim (an inhibitor of these drug transporters) has been shown to increase lamivudine plasma concentrations. This interaction is not considered clinically significant as no dose adjustment of lamivudine is needed. Lamivudine is a substrate of P-gp and BCRP; however, considering its absolute bioavailability (87%), it is unlikely that these transporters play a significant role in the absorption of lamivudine. Therefore, coadministration of drugs that are inhibitors of these efflux transporters is unlikely to affect the disposition and elimination of lamivudine. Ethanol: Abacavir has no effect on the pharmacokinetic properties of ethanol. Ethanol decreases the elimination of abacavir causing an increase in overall exposure. Interferon Alfa: There was no significant pharmacokinetic interaction between lamivudine and interferon alfa in a trial of 19 healthy male subjects. Methadone: In a trial of 11 HIV‑1–infected subjects receiving methadone‑maintenance therapy (40 mg and 90 mg daily), with 600 mg of abacavir twice daily (twice the currently recommended dose), oral methadone clearance increased 22% (90% CI: 6% to 42%) [see Drug Interactions ( 7.3 )]. The addition of methadone has no clinically significant effect on the pharmacokinetic properties of abacavir . Ribavirin: In vitro data indicate ribavirin reduces phosphorylation of lamivudine, stavudine, and zidovudine. However, no pharmacokinetic (e.g., plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite concentrations) or pharmacodynamic (e.g., loss of HIV‑1/HCV [hepatitis C virus] virologic suppression) interaction was observed when ribavirin and lamivudine (n = 18), stavudine (n = 10), or zidovudine (n = 6) were coadministered as part of a multi‑drug regimen to HIV‑1/HCV co‑infected subjects. Sorbitol (Excipient): Lamivudine and sorbitol solutions were coadministered to 16 healthy adult subjects in an open-label, randomized-sequence, 4-period, crossover trial. Each subject received a single 300-mg dose of lamivudine oral solution alone or coadministered with a single dose of 3.2 g, 10.2 g, or 13.4 g of sorbitol in solution. Coadministration of lamivudine with sorbitol resulted in dose-dependent decreases of 20%, 39%, and 44% in the AUC (0-24) ; 14%, 32%, and 36% in the AUC (∞) ; and 28%, 52%, and 55% in the C max ; of lamivudine, respectively. Abacavir, Lamivudine, Zidovudine: Fifteen HIV‑1–infected subjects were enrolled in a crossover-designed drug interaction trial evaluating single doses of abacavir (600 mg), lamivudine (150 mg), and zidovudine (300 mg) alone or in combination. Analysis showed no clinically relevant changes in the pharmacokinetics of abacavir with the addition of lamivudine or zidovudine or the combination of lamivudine and zidovudine. Lamivudine exposure (AUC decreased 15%) and zidovudine exposure (AUC increased 10%) did not show clinically relevant changes with concurrent abacavir. Lamivudine and Zidovudine: No clinically significant alterations in lamivudine or zidovudine pharmacokinetics were observed in 12 asymptomatic HIV‑1–infected adult patients given a single dose of zidovudine (200 mg) in combination with multiple doses of lamivudine (300 mg every 12 hours). The effects of other coadministered drugs on abacavir or lamivudine are provided in Table 11 . Table 11. Effect of Coadministered Drugs on Abacavir or Lamivudine ↑ = Increase; ↔ = No significant change. a The drug-drug interaction was only evaluated in males. Coadministered Drug and Dose Drug and Dose n Concentrations of Abacavir or Lamivudine Concentration of Coadministered Drug AUC Variability Ethanol 0.7 g/kg Abacavir Single 600 mg 24 ↑41% 90% CI: 35% to 48% ↔ a Nelfinavir 750 mg every 8 h x 7 to 10 days Lamivudine Single 150 mg 11 ↑10% 95% CI: 1% to 20% ↔ Trimethoprim 160 mg/ Sulfamethoxazole 800 mg daily x 5 days Lamivudine Single 300 mg 14 ↑43% 90% CI: 32% to 55% ↔

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو و دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. تداخلات دارویی TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD ممکن است با بسیاری از داروها تداخل داشته باشد. بنابراین، به بیماران توصیه کنید استفاده از سایر داروها یا محصولات گیاهی تجویزی یا بدون نسخه، از جمله St. جانورت [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. واکنش حساسیت مفرط به بیماران اطلاع دهید:

• که با هر نسخه جدید و پر کردن مجدد TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD، یک راهنمای دارو و کارت هشدار حاوی خلاصه علائم واکنش حساسیت به آباکاویر و سایر اطلاعات مربوط به محصول توسط داروساز ارائه می‌شود و به بیمار دستور می‌دهد که هر بار راهنمای دارو و کارت هشدار را مطالعه کند تا اطلاعات جدیدی که ممکن است در مورد TRIUUQQ یا TRIUUQQME یا TRIUUQQME یا TRIUPDME وجود داشته باشد را مطالعه کند. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این سند تجدید چاپ شده است.
• تا کارت اخطار را با خود حمل کنند.
• نحوه شناسایی واکنش حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، راهنمای دارویی مراجعه کنید].
• که اگر علائمی منطبق با واکنش حساسیت مفرط ایجاد کردند، باید فوراً با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند تا تعیین کنند که آیا باید مصرف TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD را متوقف کنند.
• اگر TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD فوراً قطع نشود، واکنش حساسیت می‌تواند بدتر شود و منجر به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ شود.
• به دنبال واکنش حساسیت مفرط TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا هر فرآورده حاوی آباکاویر دیگر را مجدداً شروع نکنید زیرا علائم شدیدتر ممکن است در عرض چند ساعت رخ دهد و ممکن است شامل افت فشار خون و مرگ باشد.
• که در صورت بروز واکنش حساسیت، باید هر TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD استفاده نشده را دور بریزند تا از شروع مجدد آباکاویر جلوگیری شود.
• اگر واکنش حساسیت مفرط به سرعت تشخیص داده شود و فوراً TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD متوقف شود، معمولاً برگشت پذیر است.
• اگر آنها TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD را به دلایلی غیر از علائم حساسیت مفرط قطع کرده باشند (مثلاً کسانی که در عرضه دارو دچار وقفه شده اند)، ممکن است با تجویز مجدد آباکاویر یک واکنش حساسیت شدید یا کشنده رخ دهد.
• از راه اندازی مجدد TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا هر محصول دیگر حاوی آباکاویر بدون مشاوره پزشکی و تنها در صورتی که بیمار یا دیگران به راحتی به مراقبت های پزشکی دسترسی داشته باشند.
• به دنبال واکنش حساسیت به TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD، TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD یا هر محصول حاوی دولوتگراویر دیگر را مجدداً راه اندازی نکنید. سمیت کبدی به بیماران اطلاع دهید که سمیت کبدی با دولوتگراویر، جزء TRIUMEQ و TRIUMEQ PD گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که نظارت بر سمیت کبدی در طول درمان با TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD توصیه می شود. تشدید حاد شدید هپاتیت در بیماران مبتلا به عفونت همزمان HBV به همه بیماران مبتلا به HIV-1 توصیه کنید که قبل یا هنگام شروع TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD از نظر وجود HBV آزمایش شوند. به بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV توصیه کنید که در مواردی که درمان با لامیوودین قطع شده است، بدتر شدن بیماری کبدی رخ داده است. به بیماران توصیه کنید هر گونه تغییر در رژیم را با پزشک خود در میان بگذارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی به بیماران اطلاع دهید که برخی از داروهای HIV، از جمله TRIUMEQ و TRIUMEQ PD، می‌توانند یک بیماری نادر اما جدی به نام اسیدوز لاکتیک همراه با بزرگ شدن کبد (هپاتومگالی) ایجاد کنند [به هشدارها، هشدارها و احتیاط‌ها در جعبه (5.4) مراجعه کنید]. سندرم بازسازي ايمني به بيماران توصيه كنيد كه فوراً هر گونه علائم و نشانه‌هاي عفونت را به پزشك خود اطلاع دهند، زيرا التهاب ناشي از عفونت قبلي ممكن است بلافاصله پس از درمان تركيبي ضد رتروويروسي، از جمله زماني كه TRIUMEQ يا TRIUMEQ PD شروع مي‌شود، رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتياطي (5.6) مراجعه كنيد]. قرص TRIUMEQ و قرص TRIUMEQ PD برای سوسپانسیون خوراکی معادل زیستی نیستند به بیماران توصیه کنید که TRIUMEQ و TRIUMEQ PD معادل زیستی نیستند و بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند. به بیماران یا ارائه‌دهنده مراقبت از آنها توصیه کنید که بیمارانی که از قرص‌ها برای سوسپانسیون خوراکی به قرص‌ها تغییر می‌کنند باید دوز را تنظیم کنند [دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) را ببینید]. ثبت حاملگی به بیماران اطلاع دهید که یک دفتر ثبت بارداری ضد رتروویروسی برای نظارت بر نتایج جنین در افرادی که در دوران بارداری در معرض TRIUMEQ قرار گرفته اند وجود دارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به افراد مبتلا به عفونت HIV-1 اطلاع دهید که خطرات احتمالی شیردهی شامل موارد زیر است: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. دستورالعمل های تجویز برای جلوگیری از خطای دوز ناشی از استفاده از فرمول اشتباه TRIUMEQ، اکیداً به بیماران و مراقبان توصیه می شود که قرص ها را به صورت چشمی بازرسی کنند تا فرمول صحیح را هر بار که نسخه پر می شود بررسی کنند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، نحوه عرضه/نگهداری مراجعه کنید (1 و 6). به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که قرص های TRIUMEQ PD برای سوسپانسیون خوراکی باید در آب آشامیدنی پراکنده شوند و نباید جویده شوند، بریده شوند، خرد شوند یا به طور کامل بلعیده شوند [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. به بیماران و مراقبان اطلاع دهید که اگر بیمار نتواند از فنجان ارائه شده استفاده کند، ممکن است از یک سرنگ با اندازه مناسب برای تجویز سوسپانسیون خوراکی استفاده شود. به بیماران و مراقبین آموزش دهید که اگر دوز TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD فراموش شد، به محض یادآوری آن را مصرف کنند. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که دوز بعدی را دوبرابر نکنند یا بیش از دوز تجویز شده مصرف نکنند [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. در دسترس بودن راهنمای دارو به بیماران و مراقبین آموزش دهید که قبل از شروع TRIUMEQ یا TRIUMEQ PD راهنمای دارویی را مطالعه کنند و هر بار که نسخه را تجدید می کنند، آن را دوباره بخوانند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم غیرعادی، یا در صورت تداوم یا بدتر شدن علائم شناخته شده، به پزشک یا داروساز خود اطلاع دهند. ذخیره سازی به بیماران و مراقبان دستور دهید که قرص های TRIUMEQ و TRIUMEQ PD را برای سوسپانسیون خوراکی در بسته بندی اصلی نگهداری کنند، از رطوبت محافظت کنند و در بطری را محکم بسته نگه دارند. خشک کننده را حذف نکنید. EPIVIR، EPZICOM، TIVICAY، TIVICAY PD، TRIUMEQ، TRIUMEQ PD، و ZIAGEN علائم تجاری متعلق به گروه شرکت‌های ViiV Healthcare یا دارای مجوز هستند. EPIVIR-HBV یک علامت تجاری متعلق به گروه شرکت‌های GSK یا دارای مجوز برای آن است. سایر مارک‌های فهرست‌شده، علائم تجاری متعلق به صاحبان مربوطه یا دارای مجوز هستند و متعلق به گروه شرکت‌های ViiV Healthcare یا دارای مجوز نیستند. سازندگان این برندها به گروه شرکت‌های ViiV Healthcare یا محصولات آن وابسته نیستند و آن را تایید نمی‌کنند. تولید شده برای: ViiV Healthcare Durham, NC 27701 ©2025 گروه شرکت های ViiV Healthcare یا مجوز دهنده آن. TRM: 19PI