بلوموسودیل

القا کننده های قوی CYP3A: دوز REZUROCK را به 200 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. (7.1، 2.3) مهارکننده های پمپ پروتون: دوز REZUROCK را به 200 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. (7.1، 2.3) بسترهای BCRP: در صورت امکان از مصرف همزمان با داروهایی که بسترهای BCRP هستند خودداری کنید. در صورت استفاده با هم، بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید و دوز سوبستراها را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. (7.2) سوبستراهای OATP1B1: در صورت استفاده با هم، بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید و دوز (های) سوبستراها را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. (7.2) برخی از بسترهای CYP1A2، CYP3A، P-gp یا UGT1A1: از استفاده همزمان با این بسترها که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت جدی شود، خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، دوز سوبستراها را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده های پمپ پروتون REZUROCK Belumosudil حلالیت وابسته به pH را نشان می دهد. مصرف همزمان REZUROCK با مهارکننده های پمپ پروتون، قرار گرفتن در معرض بلوموسودیل را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی REZUROCK را کاهش دهد. در صورت استفاده همزمان با مهارکننده های پمپ پروتون، دوز REZUROCK را افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. القا کننده های قوی CYP3A Belumosudil یک بستر CYP3A است. مصرف همزمان REZUROCK با القاء کننده های قوی CYP3A باعث کاهش قرار گرفتن در معرض بلوموسودیل می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی REZUROCK را کاهش دهد. در صورت استفاده همزمان با القا کننده های قوی CYP3A، دوز REZUROCK را افزایش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

7.2 اثر REZUROCK بر سایر داروها، سوبستراهای BCRP و OATP1B1 از مصرف همزمان با داروهایی که سوبستراهای BCRP هستند خودداری کنید. در صورت استفاده با هم، بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید و دوز(های) سوبستراهای BCRP را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. بلوموسودیل یک مهارکننده BCRP است. مصرف همزمان REZUROCK با سوبستراهای BCRP غلظت پلاسمایی آنها را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. Belumosudil یک مهارکننده OATP1B1 است. مصرف همزمان REZUROCK با سوبستراهای OATP1B1 ممکن است غلظت پلاسمایی آنها را افزایش دهد. بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی این سوبستراها تحت نظر بگیرید و دوز(های) سوبستراهای OATP1B1 را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برخی از سوبستراهای CYP1A2 از مصرف همزمان REZUROCK با داروهایی که سوبستراهای CYP1A2 حساس هستند خودداری کنید، زیرا حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت جدی شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز(های) سوبسترای CYP1A2 را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. بلوموسودیل یک مهارکننده CYP1A2 است. مصرف همزمان REZUROCK با سوبستراهای حساس CYP1A2 (مانند کافئین) پیش بینی می شود که قرار گرفتن در معرض بستر CYP1A2 را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. برخی از سوبستراهای CYP3A از مصرف همزمان REZUROCK با داروهایی که سوبستراهای CYP3A حساس هستند خودداری کنید، زیرا حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت جدی شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، دوز(های) سوبسترای CYP3A را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. Belumosudil یک مهار کننده CYP3A است. مصرف همزمان REZUROCK با سوبستراهای حساس CYP3A (مانند میدازولام) پیش بینی می شود که قرار گرفتن در معرض بستر CYP3A را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر واکنش های جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. برخی از بسترهای UGT1A1 از مصرف همزمان REZUROCK با داروهایی که سوبستراهای UGT1A1 هستند خودداری کنید، زیرا حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت جدی شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز(های) سوبستراهای UGT1A1 را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. Belumosudil یک مهارکننده UGT1A1 است. مصرف همزمان REZUROCK با سوبسترای UGT1A1 باعث کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت گلوکورونید سوبسترای UGT1A1 شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان بلوموسودیل با سایر سوبستراهای UGT1A1 ممکن است غلظت پلاسمایی آنها را افزایش دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این سوبستراها را افزایش دهد. برخی از سوبستراهای P-gp از مصرف همزمان REZUROCK با داروهایی که سوبستراهای P-gp هستند خودداری کنید، زیرا حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت جدی شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز(های) سوبستراهای P-gp را مطابق با اطلاعات مربوط به تجویز کاهش دهید. Belumosudil یک مهارکننده P-gp است. مصرف همزمان REZUROCK با سوبستراهای P-gp باعث افزایش غلظت پلاسمایی آنها شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد.

شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، عفونت، آستنی، حالت تهوع، اسهال، تنگی نفس، سرفه، ادم، خونریزی، درد شکم، درد اسکلتی عضلانی، سردرد، کاهش فسفات، کاهش گاما گلوتامل ترانسفرانسی، افزایش فشار خون بالا و افزایش فشار خون می باشد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Kadmon Pharmaceuticals، LLC به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متغیری انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. پیوند مزمن در مقابل بیماری میزبان در دو کارآزمایی بالینی (مطالعه KD025-213 و مطالعه KD025-208)، 83 بیمار بزرگسال مبتلا به GVHD مزمن با REZUROCK 200 میلی گرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 9.2 ماه (محدوده 0.5 تا 44.7 ماه) بود. واکنش جانبی کشنده در یک بیمار با تهوع شدید، استفراغ، اسهال و نارسایی چند عضوی گزارش شد. قطع دائم REZUROCK به دلیل عوارض جانبی در 18٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی REZUROCK در بیش از 3% بیماران شد، شامل حالت تهوع (4%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز در 29 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دوز در 2% ≥ عفونت شد (11%)، اسهال (4%) و استنی، تنگی نفس، خونریزی، افت فشار خون، تست عملکرد کبدی غیرطبیعی، تهوع، تب، ادم و نارسایی کلیه با (هر کدام 2%) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، عفونت، آستنی، حالت تهوع، اسهال، تنگی نفس، سرفه، ادم، خونریزی، درد شکم، درد اسکلتی- عضلانی، سردرد، کاهش فسفات، کاهش گاما گلوتامپ ترانسفرانسی، افزایش فشار خون بالا، کاهش گاما گلوتامیل ترانسفرانسی بود. جدول 2 عوارض جانبی غیر آزمایشگاهی را خلاصه می کند. جدول 2: عوارض جانبی غیر آزمایشگاهی در ≥10٪ بیماران مبتلا به GVHD مزمن تحت درمان با REZUROCK واکنش نامطلوب REZUROCK 200 میلی گرم یک بار در روز (N = 83) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) عفونت ها و آلودگی ها عفونت (عفونت پاتوژن مشخص نشده)، عفونت پاتوژن مرتبط با دستگاه، عفونت بیماری زا نامشخص با یک عفونت نامشخص. فولیکولیت، گاستروانتریت، عفونت دستگاه گوارش، هوردئولوم، کولیت عفونی، عفونت ریه، عفونت پوست، عفونت دندان، عفونت دستگاه ادراری، عفونت زخم، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ذات الریه، ورم ملتحمه، سینوزیت، عفونت دستگاه تنفسی، برونشیت، سپسیس، شوک سپتیک. 53 16 عفونت ویروسی شامل آنفولانزا، عفونت رینوویروس، گاستروانتریت ویروسی، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، برونشیت ویروسی، ویرمی اپشتین بار، عفونت ویروس اپشتین بار، عفونت ویروس پاراآنفلوآنزا، عفونت ویروس واریسلا زوستر، عفونت ویروسی است. 19 4 عفونت باکتریایی شامل سلولیت، عفونت هلیکوباکتر، باکتریمی استافیلوکوک، سلولیت محل کاتتر، کولیت کلستریدیوم دیفیسیل، عفونت دستگاه ادراری اشریشیا، گاستروانتریت اشریشیا کلی، عفونت سودوموناس، عفونت باکتریایی دستگاه ادراری است. 16 4 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنی شامل خستگی، آستنی، ضعف است. 46 4 ادم شامل ادم محیطی، ادم عمومی، ادم صورت، ادم موضعی، ادم است. 27 1 پیرکسی 18 1 تهوع گوارشی شامل حالت تهوع، استفراغ است. 42 4 اسهال 35 5 درد شکم شامل درد شکم، درد شکم بالا، درد شکم پایین است. 22 1 دیسفاژی 16 0 تنگی نفس تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن شامل تنگی نفس، تنگی نفس فعالیتی، آپنه، ارتوپنه، سندرم آپنه خواب است. 33 5 سرفه شامل سرفه، سرفه مولد است. 30 0 احتقان بینی 12 0 خونریزی عروقی شامل کوفتگی، هماتوم، اپیستاکسی، افزایش تمایل به کبودی، خونریزی ملتحمه، هماتوشزی، خونریزی دهان، خونریزی محل کاتتر، هماچوری، هموتوراکس، پورپورا است. 23 5 فشار خون بالا 21 7 اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی شامل درد در اندام ها، کمر درد، درد پهلو، ناراحتی اندام، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، درد گردن، درد اسکلتی عضلانی است. 22 4 اسپاسم عضلانی 17 0 آرترالژی 15 2 سردرد سیستم عصبی شامل سردرد، میگرن است. 21 0 متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 17 1 بثورات پوستی و زیر جلدی شامل بثورات پوستی، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه، درماتیت لایه بردار. 12 0 خارش شامل خارش، خارش تعمیم یافته است. 11 0 جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی REZUROCK را خلاصه می کند. جدول 3: ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب در بیماران مبتلا به GVHD مزمن تحت درمان با REZUROCK REZUROCK 200 میلی گرم یک بار در روز درجه 0-1 پایه درجه 2-4 حداکثر پس از درجه 3-4 حداکثر پارامتر پست (N) (%) (%) شیمی فسفات کاهش یافت کلسیم کاهش یافت 82 12 1 قلیایی فسفاتاز افزایش یافت 80 9 0 پتاسیم افزایش یافت 82 7 1 آلانین آمینوترانسفراز افزایش 83 7 2 کراتینین افزایش یافت 83 4 0 هماتولوژی لنفوسیت ها کاهش یافت 62 29 13 هموگلوبین کاهش یافت 79 11 1 پلاکت ها کاهش یافت 82 10 5 تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 83 8 4

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی: از مصرف REZUROCK در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی خودداری کنید. ( 2.4 , 8.7 )

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، REZUROCK می‌تواند هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ داده انسانی در مورد مصرف REZUROCK در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز بلوموسودیل به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به پیامدهای رشد نامطلوب، از جمله تغییرات در رشد، مرگ و میر جنین-جنین، و ناهنجاری‌های جنینی- جنینی در مواجهه مادری (AUC) تقریباً ≥1.4 (موش صحرایی) و ≥ 80 AUe برابر با قرار گرفتن در معرض خرگوش دوز (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌های صحرایی با تجویز بلوموسودیل به حیوانات باردار در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای خوراکی ۲۵، ۵۰، ۱۵۰ و ۳۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در یک مطالعه مقدماتی و دوزهای ۱۵، ۵۰ و ۱۵۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. در مطالعه مقدماتی، سمیت مادری و اثرات رشد جنینی و جنینی مشاهده شد. سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن) در دوزهای 150 و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد. افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوزهای 50 و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد. ناهنجاری‌های جنینی با mg/kg 50 ≥ در روز مشاهده شد و شامل عدم وجود مقعد و دم، امفالوسل و سر گنبدی شکل بود. قرار گرفتن در معرض (AUC) 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها تقریباً 4/1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده 200 میلی گرم است. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در خرگوش، حیوانات باردار دوزهای خوراکی 50، 125 و 225 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز را در طول دوره اندام‌زایی مصرف کردند که منجر به سمیت مادری و اثرات رشد جنین و جنین شد. سمیت مادر (کاهش وزن بدن و مرگ و میر) در دوزهای ≥125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. اثرات جنینی- جنینی در دوزهای ≥50 mg/kg/day مشاهده شد و شامل سقط خود به خود، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، کاهش درصد جنین زنده، ناهنجاری ها و کاهش وزن بدن جنین بود. ناهنجاری‌ها شامل مواردی است که در دم (کوتاه)، دنده‌ها (شاخه‌شده، جوش‌خورده یا تغییر شکل‌یافته)، استرنبرا (مجموعه) و قوس‌های عصبی (به هم چسبیده، نامرتب و تغییر شکل یافته) هستند. قرار گرفتن در معرض (AUC) 50 mg/kg/day در خرگوش ها تقریباً 0.08 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده 200 میلی گرم است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود بلوموسودیل یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آن بر کودک شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی ناشی از بلوموسودیل در کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با رزوروک و تا یک هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری REZUROCK می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با REZUROCK بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با REZUROCK و به مدت یک هفته پس از آخرین دوز REZUROCK از پیشگیری موثر استفاده کنند. در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع کرد. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با REZUROCK و به مدت یک هفته پس از آخرین دوز REZUROCK از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری ماده ها بر اساس یافته های موش ها، REZUROCK ممکن است باروری زنان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها بر اساس یافته‌های موش‌ها و سگ‌ها، REZUROCK ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی REZUROCK در کودکان 12 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از REZUROCK در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده REZUROCK در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک جمعیت اضافی که نشان می دهد سن و وزن بدن هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک ماده دارویی نداشته است، تأیید می شود، که انتظار می رود قرار گرفتن در معرض ماده دارویی بین سنین بزرگسال و کودکان کودکان مشابه باشد. سال‌ها و مسن‌تر، و اینکه سیر بیماری به اندازه کافی در بیماران بزرگسال و کودکان مشابه است تا امکان برون‌یابی داده‌ها در بزرگسالان به بیماران اطفال فراهم شود. ایمنی و اثربخشی REZUROCK در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 186 بیمار مبتلا به GVHD مزمن در مطالعات بالینی REZUROCK، 26٪ 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی REZUROCK در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی درمان با REZUROCK در بیماران با نارسایی شدید کلیوی از قبل مورد مطالعه قرار نگرفته است. برای بیمارانی که از قبل نارسایی شدید کلیوی دارند، قبل از شروع درمان با REZUROCK، خطرات و مزایای بالقوه را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) یا نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بدون GVHD کبد خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Belumosudil یک مهارکننده پروتئين کیناز (ROCK) حاوی کویل پیچ‌دار مرتبط با rho است که به ترتیب ROCK2 و ROCK1 را با مقادیر IC50 تقریباً 100 نانومولار و 3 میکرومولار مهار می‌کند. بلوموسودیل از طریق تنظیم فسفوریلاسیون STAT3/STAT5 و تغییر تعادل Th17/Treg در آزمایش‌های سلول‌های T ex-vivo یا آزمایشگاهی، پاسخ‌های پیش التهابی را کاهش داد. Belumosudil همچنین سیگنال دهی نابجای فیبروتیک را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد. در داخل بدن، belumosudil فعالیت در مدل های حیوانی GVHD مزمن نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ Belumosudil و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب با 2.4 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده، REZUROCK فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک زیر برای بیماران مزمن GVHD ارائه شده است که بلوموسودیل 200 میلی گرم یک بار در روز تجویز می شود، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. میانگین (% ضریب تغییرات، %CV) AUC حالت پایدار و Cmax بلوموسودیل به ترتیب 22700 (48%) h∙ng/mL و 2390 (44%) ng/ml بود. Belumosudil C max و AUC به روشی تقریباً متناسب در محدوده دوز 200 و 400 میلی گرم (1 تا 2 بار یک بار در روز دوز توصیه شده) افزایش یافت. نسبت تجمع بلوموسودیل 1.4 بود. میانگین جذب Tmax بلوموسودیل در حالت پایدار 1.26 تا 2.53 ساعت پس از تجویز 200 میلی گرم یک بار در روز یا دو بار در روز در بیماران بود. میانگین (%CV) فراهمی زیستی 64% (17%) پس از یک دوز واحد بلوموسودیل در افراد سالم بود. تأثیر غذای Belumosudil C max و AUC به ترتیب 2.2 برابر و 2 برابر پس از تجویز یک دوز belumosudil با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (800 تا 1000 کالری با تقریباً 50٪ محتوای کالری کل وعده غذایی از چربی) در افراد سالم نسبت به افراد ناشتا افزایش یافت. میانگین T max 0.5 ساعت به تعویق افتاد. توزیع میانگین هندسی حجم توزیع پس از یک دوز تک دوز بلوموسودیل در افراد سالم 184 لیتر (جئو CV٪ 67.7٪) بود. اتصال Belumosudil به آلبومین سرم انسانی و گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید انسانی به ترتیب 99.9% و 98.6% در شرایط آزمایشگاهی بود. حذف میانگین (%CV) نیمه عمر حذف بلوموسودیل 19 ساعت (39%) و کلیرانس 9.83 لیتر در ساعت (46%) در بیماران بود. متابولیسم Belumosudil عمدتاً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط CYP2C8، CYP2D6 و UGT1A9 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. دفع به دنبال یک دوز خوراکی بلوموسودیل نشاندار شده با رادیواکتیو در افراد سالم، 85 درصد رادیواکتیویته در مدفوع (30 درصد بدون تغییر) و کمتر از 5 درصد در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بلوموسودیل با توجه به سن (18 تا 77 سال)، جنس، وزن (38.6 تا 143 کیلوگرم)، یا نارسایی خفیف تا متوسط کلیوی (eGFR ≥60 و <90 میلی لیتر در دقیقه/1.72m ≥ 2 تا 1.72 mL و ≥0GFR 2 تا ≥0 مشاهده نشد. میلی لیتر در دقیقه/1.72 متر مربع). تأثیر نارسایی شدید کلیوی بر فارماکوکینتیک بلوموسودیل مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از یک دوز 200 میلی گرمی بلوموسودیل، تغییرات در مواجهه با بلوموسودیل در افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی بر اساس نمره Child-Pugh بدون GVHD کبد نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: تأثیر درجات مختلف نارسایی کبدی بر قرار گرفتن در معرض بلوموسودیل اختلال در رده تغییرات در مواجهه با بلوموسودیل در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد غلظت کل (آزاد + محدود) غلظت آزاد غلظت C حداکثر C 1.2 برابر افزایش 1.4 برابر افزایش 14% کاهش 19% کاهش متوسط (Child-Pugh B) 6% کاهش 1.5 برابر افزایش 12% کاهش 1.4 برابر افزایش شدید (Child-Pugh C) 1.3 برابر افزایش 4.2 برابر افزایش 5.4 برابر افزایش 16 برابر افزایش مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مدل آگاهانه پمپ پروتون: Inhi مصرف همزمان رابپرازول باعث کاهش Cmax بلوموسودیل به میزان 87% و AUC تا 80% و امپرازول باعث کاهش 68% و AUC تا 47% در افراد سالم شد. مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 (CYP) 3A: هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر قرار گرفتن در معرض بلوموسودیل هنگام استفاده همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) در افراد سالم وجود نداشت. القا کننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) بلوموسودیل C max را تا 59% و AUC را تا 72% در افراد سالم کاهش داد. القا کننده های CYP3A متوسط: پیش بینی می شود که مصرف همزمان افاویرنز (القاء کننده CYP3A متوسط) باعث کاهش 19 درصدی بلوموسودیل C max و AUC تا 35 درصد در افراد سالم شود. بسترهای CYP1A2: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان بلوموسودیل، Cmax و AUC کافئین (سوبسترای حساس CYP1A2) را به ترتیب 1.1 و 1.6 برابر افزایش دهد. سوبستراهای CYP3A: پیش بینی می شود مصرف همزمان بلوموسودیل Cmax و AUC میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A) را به ترتیب 1.3 و 1.7 برابر افزایش دهد. بسترهای UGT1A1: مصرف همزمان بلوموسودیل از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر قرار گرفتن در معرض رالتگراویر (سوبسترای UGT1A1) نداشت، اما گلوکورونید رالتگراویر (متابولیت تشکیل‌شده از مسیر UGT1A1) C max را تا 42% و AUC را تا 40% کاهش داد. سوبستراهای BCRP/OATP1B1: مصرف همزمان بلوموسودیل روزوواستاتین (سوبسترای BCRP و OATP1B1) C max و AUC را به ترتیب 3.6 و 4.6 برابر افزایش داد. سوبستراهای P-glycoprotein (P-gp): استفاده همزمان از بلوموسودیل Cmax و AUC دابیگاتران (سوبسترای P-gp) را 2 برابر افزایش داد. سایر داروها: مصرف همزمان بلوموسودیل اثرات بالینی قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض (S)-وارفارین (سوبسترای CYP2C9)، امپرازول (سوبسترای CYP2C19) و سوبستراهای CYP2C8 که سوبسترای OATP1B1 نیستند، پیش بینی نمی شود. مطالعات آزمایشگاهی UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Belumosudil یک مهارکننده UGT1A9 است. سیستم های حمل و نقل: Belumosudil یک بستر از P-gp است.

پارامترهای فارماکوکینتیک زیر برای بیماران مزمن GVHD ارائه شده است که بلوموسودیل 200 میلی گرم یک بار در روز تجویز می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. میانگین (% ضریب تغییرات، %CV) AUC حالت پایدار و Cmax بلوموسودیل به ترتیب 22700 (48%) h∙ng/mL و 2390 (44%) ng/ml بود. Belumosudil C max و AUC به روشی تقریباً متناسب در محدوده دوز 200 و 400 میلی گرم (1 تا 2 بار یک بار در روز دوز توصیه شده) افزایش یافت. نسبت تجمع بلوموسودیل 1.4 بود. میانگین جذب Tmax بلوموسودیل در حالت پایدار 1.26 تا 2.53 ساعت پس از تجویز 200 میلی گرم یک بار در روز یا دو بار در روز در بیماران بود. میانگین (%CV) فراهمی زیستی 64% (17%) پس از یک دوز واحد بلوموسودیل در افراد سالم بود. تأثیر غذای Belumosudil C max و AUC به ترتیب 2.2 برابر و 2 برابر پس از تجویز یک دوز belumosudil با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (800 تا 1000 کالری با تقریباً 50٪ محتوای کالری کل وعده غذایی از چربی) در افراد سالم نسبت به افراد ناشتا افزایش یافت. میانگین T max 0.5 ساعت به تعویق افتاد. توزیع میانگین هندسی حجم توزیع پس از یک دوز تک دوز بلوموسودیل در افراد سالم 184 لیتر (جئو CV٪ 67.7٪) بود. اتصال Belumosudil به آلبومین سرم انسانی و گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید انسانی به ترتیب 99.9% و 98.6% در شرایط آزمایشگاهی بود. حذف میانگین (%CV) نیمه عمر حذف بلوموسودیل 19 ساعت (39%) و کلیرانس 9.83 لیتر در ساعت (46%) در بیماران بود. متابولیسم Belumosudil عمدتاً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط CYP2C8، CYP2D6 و UGT1A9 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. دفع به دنبال یک دوز خوراکی بلوموسودیل نشاندار شده با رادیواکتیو در افراد سالم، 85 درصد رادیواکتیویته در مدفوع (30 درصد بدون تغییر) و کمتر از 5 درصد در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک بلوموسودیل با توجه به سن (18 تا 77 سال)، جنس، وزن (38.6 تا 143 کیلوگرم)، یا نارسایی خفیف تا متوسط کلیوی (eGFR ≥60 و <90 میلی لیتر در دقیقه/1.72m ≥ 2 تا 1.72 mL و ≥0GFR 2 تا ≥0 مشاهده نشد. میلی لیتر در دقیقه/1.72 متر مربع). تأثیر نارسایی شدید کلیوی بر فارماکوکینتیک بلوموسودیل مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از یک دوز 200 میلی گرمی بلوموسودیل، تغییرات در مواجهه با بلوموسودیل در افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی بر اساس نمره Child-Pugh بدون GVHD کبد نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: تأثیر درجات مختلف نارسایی کبدی بر قرار گرفتن در معرض بلوموسودیل اختلال در رده تغییرات در مواجهه با بلوموسودیل در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد غلظت کل (آزاد + محدود) غلظت آزاد غلظت C حداکثر C 1.2 برابر افزایش 1.4 برابر افزایش 14% کاهش 19% کاهش متوسط (Child-Pugh B) 6% کاهش 1.5 برابر افزایش 12% کاهش 1.4 برابر افزایش شدید (Child-Pugh C) 1.3 برابر افزایش 4.2 برابر افزایش 5.4 برابر افزایش 16 برابر افزایش مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مدل آگاهانه پمپ پروتون: Inhi مصرف همزمان رابپرازول باعث کاهش Cmax بلوموسودیل به میزان 87% و AUC تا 80% و امپرازول باعث کاهش 68% و AUC تا 47% در افراد سالم شد. مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 (CYP) 3A: هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر قرار گرفتن در معرض بلوموسودیل هنگام استفاده همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) در افراد سالم وجود نداشت. القا کننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) بلوموسودیل C max را تا 59% و AUC را تا 72% در افراد سالم کاهش داد. القا کننده های CYP3A متوسط: پیش بینی می شود که مصرف همزمان افاویرنز (القاء کننده CYP3A متوسط) باعث کاهش 19 درصدی بلوموسودیل C max و AUC تا 35 درصد در افراد سالم شود. بسترهای CYP1A2: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان بلوموسودیل، Cmax و AUC کافئین (سوبسترای حساس CYP1A2) را به ترتیب 1.1 و 1.6 برابر افزایش دهد. سوبستراهای CYP3A: پیش بینی می شود مصرف همزمان بلوموسودیل Cmax و AUC میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A) را به ترتیب 1.3 و 1.7 برابر افزایش دهد. بسترهای UGT1A1: مصرف همزمان بلوموسودیل از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر قرار گرفتن در معرض رالتگراویر (سوبسترای UGT1A1) نداشت، اما گلوکورونید رالتگراویر (متابولیت تشکیل‌شده از مسیر UGT1A1) C max را تا 42% و AUC را تا 40% کاهش داد. سوبستراهای BCRP/OATP1B1: مصرف همزمان بلوموسودیل روزوواستاتین (سوبسترای BCRP و OATP1B1) C max و AUC را به ترتیب 3.6 و 4.6 برابر افزایش داد. سوبستراهای P-glycoprotein (P-gp): استفاده همزمان از بلوموسودیل Cmax و AUC دابیگاتران (سوبسترای P-gp) را 2 برابر افزایش داد. سایر داروها: مصرف همزمان بلوموسودیل اثرات بالینی قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض (S)-وارفارین (سوبسترای CYP2C9)، امپرازول (سوبسترای CYP2C19) و سوبستراهای CYP2C8 که سوبسترای OATP1B1 نیستند، پیش بینی نمی شود. مطالعات آزمایشگاهی UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Belumosudil یک مهارکننده UGT1A9 است. سیستم های حمل و نقل: Belumosudil یک بستر از P-gp است.