بمپدوئیک اسید

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: هیپراوریسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] پارگی تاندون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] واکنش های جانبی رایج در (6.1): کارآزمایی‌های اولیه هیپرکلسترولمی (بروز ≥ 2% و بیشتر از دارونما) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسپاسم عضلانی، هیپراوریسمی، کمردرد، درد یا ناراحتی شکمی، برونشیت، درد در اندام‌ها، کم‌خونی، و افزایش آنزیم‌های کبدی بود. نتایج کارآزمایی قلبی عروقی (بروز ≥ 2% و 0.5% بیشتر از دارونما) عبارت بودند از هیپراوریسمی، نارسایی کلیوی، کم خونی، افزایش آنزیم های کبدی، اسپاسم عضلانی، نقرس، و سنگ کلیه. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با اسپریون با شماره 833-377-7633 (833 ESPRMED) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. داده های جدول 1 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض NEXLETOL در دو کارآزمایی هیپرکلسترولمی اولیه کنترل شده با دارونما است که شامل 2009 بیمار تحت درمان با NEXLETOL به مدت 52 هفته (مدت درمان متوسط ​​52 هفته) بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. میانگین سنی بیماران تحت درمان با NEXLETOL 65 سال، 29% زن، 95% سفیدپوست، 3% سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1% آسیایی و 1% سایر نژادها بودند. 3٪ به عنوان قومیت اسپانیایی یا لاتین شناخته می شوند. همه بیماران NEXLETOL 180 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز به همراه درمان با استاتین حداکثر تحمل به تنهایی یا همراه با سایر درمان های کاهش دهنده چربی دریافت کردند. در ابتدا، 97٪ از بیماران CVD و حدود 4٪ تشخیص HeFH داشتند. بیمارانی که سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز یا بالاتر مصرف می کردند از کارآزمایی حذف شدند. در کارآزمایی‌های اولیه هیپرکلسترولمی، واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در 11 درصد از بیماران تحت درمان با NEXLETOL و 8 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو شد. شایع ترین دلایل قطع درمان با NEXLETOL اسپاسم عضلانی (0.5٪ در مقابل 0.3٪ دارونما)، اسهال (0.4٪ در مقابل 0.1٪ دارونما) و درد در اندام (0.3٪ در مقابل 0.0٪ دارونما) بود. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با NEXLETOL و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی (≥ 2% و بیشتر از دارونما) در بیماران تحت درمان با NEXLETOL با هیپرکلسترولمی اولیه و CVD یا HeFH (کارآزمایی‌های 2 و 3) واکنش نامطلوب دارونما درمان پس‌زمینه شامل استاتین و ± سایر درمان‌های کاهش‌دهنده چربی خون (N = 9% NEXTOL) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 4.0 4.5 اسپاسم عضلانی 2.3 3.6 هیپراوریسمی اصطلاح گروهی که شامل سایر موارد مرتبط است شرایط 1.1 3.5 کمردرد 2.2 3.3 درد یا ناراحتی شکم 2.2 3.1 برونشیت 2.5 3.0 درد در اندام 1.7 3.0 کم خونی 1.9 2.8 افزایش آنزیم های کبدی 0.8 2.1 در بیماران قلبی 0 خارج شده و 1 نفر خارج شده اند. NEXLETOL و 6964 بیمار به طور متوسط 3.1 سال در معرض دارونما قرار گرفتند [به مطالعات بالینی، (14.1) مراجعه کنید]، واکنش های جانبی منجر به قطع دارو شد. درمان در 11٪ از بیماران تحت درمان با NEXLETOL و 10٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2% از بیماران تحت درمان با NEXLETOL و 0.5% بیشتر از دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی (≥ 2٪ و 0.5٪ بیشتر از دارونما) در بیماران تحت درمان با NEXLETOL مبتلا به CVD یا در معرض خطر بالای CVD (کارآزمایی 1) واکنش نامطلوب دارونما (N=6964)٪ NEXLETOL (N=7001)٪ موارد مرتبط با هیپراوریسمی Reinal. اختلال شامل شرایط آزمایشگاهی از جمله کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، افزایش کراتینین خون و هماچوری 9 11 کم خونی 4 5 افزایش آنزیم های کبدی 3 4 اسپاسم عضلانی 3 4 نقرس 2 3 سنگ کلیه 1 2 سایر واکنش های نامطلوب پارگی تاندون در آزمایش های هیپرکلسترولمی، پارگی تاندون در 0.5 درصد از بیماران تحت درمان با نکسلتول 0 درصد رخ داد. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، حوادث پارگی تاندون در 1.2٪ از بیماران تحت درمان با NEXLETOL در مقابل 0.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. نقرس در کارآزمایی هایپرکلسترولمی، نقرس در 1.5 درصد از بیماران تحت درمان با NEXLETOL در مقابل 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، نقرس در 3.2٪ از بیماران تحت درمان با NEXLETOL در مقابل 2.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. تست‌های آزمایشگاهی NEXLETOL با تغییرات مداوم در آزمایش‌های آزمایشگاهی متعددی که در 4 هفته اول درمان رخ داد و پس از قطع درمان به حالت اولیه بازگشت همراه بود. افزایش کراتینین و نیتروژن اوره خون در آزمایشات هیپرکلسترولمی، میانگین افزایش کراتینین سرم 0.05 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با شروع با NEXLETOL در هفته 12 مشاهده شد. تقریباً 3.8٪ از بیماران تحت درمان با NEXLETOL دارای مقادیر نیتروژن اوره خون بودند که دو برابر شد (در مقابل 1.5٪ دارونما)، و حدود 2.2٪ از بیماران دارای مقادیر کراتینین بودند که 0.5 میلی گرم در دسی لیتر (در مقابل 1.1٪ دارونما) افزایش یافت. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، 7.1٪ از بیماران دارای مقادیر کراتینین بودند که 0.5 میلی گرم در دسی لیتر (در مقابل 5.5٪ دارونما) و 9.5٪ از بیماران در گروه NEXLETOL دارای مقادیر BUN بودند که ≥ 2× سطح پایه (در مقابل 6.2٪ دارونما) افزایش یافت. کاهش هموگلوبین و لکوسیت ها در کارآزمایی های هیپرکلسترولمی، تقریباً 1/5 درصد از بیماران تحت درمان با NEXLETOL (در مقابل 3/2 درصد دارونما) سطح هموگلوبین را 2 یا بیشتر گرم در دسی لیتر و در یک یا چند مورد کمتر از حد نرمال کاهش دادند. کم خونی در 2.8٪ از بیماران تحت درمان با NEXLETOL و 1.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. تقریباً 9.0٪ از بیماران تحت درمان با NEXLETOL با تعداد لکوسیت های پایه طبیعی در یک یا چند مورد (در مقابل 6.7٪ دارونما) به کمتر از حد نرمال کاهش یافتند. کاهش لکوسیت عموماً بدون علامت بود و نیازی به مداخله پزشکی نداشت. در کارآزمایی‌های هیپرکلسترولمی، عدم تعادل کمی در عفونت‌های پوست یا بافت نرم، از جمله سلولیت (0.8٪ در مقابل 0.4٪) وجود داشت، اما در سایر عفونت‌ها عدم تعادل وجود نداشت. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، 10.8٪ از بیماران (در مقابل 7.4٪ دارونما) کاهش هموگلوبین 2 یا بیشتر گرم در دسی لیتر و زیر حد پایین تر از حد طبیعی داشتند. کم خونی در 4.7٪ از بیماران تحت درمان با NEXLETOL و 3.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. 9.3٪ از بیماران تحت درمان با NEXLETOL با تعداد لکوسیت زیر حد پایین تر از حد طبیعی (و طبیعی در ابتدا) در هر نقطه (در مقابل 6.8٪ دارونما) وجود داشت. افزایش تعداد پلاکت ها در کارآزمایی های هیپرکلسترولمی، تقریباً 10.1٪ از بیماران (در مقابل 4.7٪ دارونما) تعداد پلاکت ها 100 × 109 / L یا بیشتر در یک یا چند مورد افزایش یافتند. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، 18.6٪ از بیماران در گروه تحت درمان با NEXLETOL (در مقابل 10.2٪ دارونما) افزایش تعداد پلاکت 100 × 109 / L یا بیشتر داشتند. افزایش تعداد پلاکت ها بدون علامت بود و منجر به افزایش خطر حوادث ترومبوآمبولی نشد. افزایش آنزیم های کبدی در آزمایش های هیپرکلسترولمی، افزایش ترانس آمینازهای کبدی (AST و/یا ALT) با NEXLETOL مشاهده شد. در بیشتر موارد، افزایش گذرا بود و با ادامه درمان یا پس از قطع درمان برطرف یا بهبود یافت. افزایش بیش از 3 × حد بالای طبیعی (ULN) در AST در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با NEXLETOL در مقابل 0.4 درصد از بیماران پلاسبو، و افزایش به بیش از 5× ULN در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با NEXLETOL در مقابل 0.2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. افزایش در ALT با بروز مشابه بین بیماران تحت درمان با NEXLETOL و دارونما رخ داد. افزایش ترانس آمینازها عموماً بدون علامت بود و با افزایش ≥ 2× ULN در بیلی روبین یا با کلستاز همراه نبود. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، بروز تکرار و تایید ALT و/یا AST >3× ULN 1.6٪ در گروه تحت درمان با NEXLETOL (در مقابل 1.0٪ دارونما) بود. درصد بالاتری از بیماران در گروه تحت درمان با NEXLETOL افزایش آنزیم کبدی در مقایسه با دارونما داشتند (به ترتیب 4.5٪ در مقابل 3.0٪). افزایش کراتین کیناز در کارآزمایی‌های هیپرکلسترولمی، تقریباً 1.0٪ از بیماران (در مقابل 0.6٪ دارونما) در یک یا چند مورد افزایش سطح CK 5 یا بیشتر از مقدار طبیعی داشتند و 0.4٪ از بیماران (در مقابل 0.2٪ دارونما) افزایش سطح CK را 10 برابر یا بیشتر داشتند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید NEXLETOL شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل: آنژیوادم، خس خس سینه، بثورات پوستی و کهیر.

بارداری: بر اساس مکانیسم اثر، ممکن است باعث آسیب جنین شود. (8.1)

8.1 خلاصه خطر حاملگی با تشخیص بارداری، NEXLETOL را قطع کنید، مگر اینکه مزایای درمان بر خطرات احتمالی جنین بیشتر باشد. اطلاعات کافی در مورد استفاده از NEXLETOL در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، اسید بمپدوئیک در موش‌ها و خرگوش‌ها وقتی در دوزهایی تجویز شد که منجر به قرار گرفتن در معرض به ترتیب تا 11 و 12 برابر قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز بالینی، بر اساس AUC (به داده‌ها مراجعه کنید) تراتوژن نبود. NEXLETOL سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، NEXLETOL ممکن است بر اساس مکانیسم اثر، هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرکلسترولمی معمولاً در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرکلسترولمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. بارداری را به خط گزارش رویدادهای نامطلوب Esperion Therapeutics Inc. به شماره 1-833-377-7633 گزارش دهید. داده‌های حیوانی Bempedoic اسید هنگامی که به صورت خوراکی در دوزهای 60 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می‌شد، تراتوژن نبود، که منجر به 11 و 12 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در انسان با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 180 میلی‌گرم برای موش‌های باردار و خرگوش‌ها شد. در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌ها، اسید bempedoic به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوزهای 10، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روز 6 تا 17 حاملگی داده شد. در غیاب مسمومیت مادر، بروز تغییرات غیرمطلوب اسکلتی جنین (استخوان های بلند خم شده و کتف خم شده و استخوان سازی ناقص) در دوزهای ≥ 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از مواجهه بالینی) افزایش یافت. در دوزهای سمی برای مادر، اسید بمپدوئیک باعث کاهش تعداد جنین های زنده، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و افزایش جذب کل در 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (11 برابر MRHD) و کاهش وزن بدن جنین در ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر MRHD) شد. هنگامی که بمپدوئیک اسید در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 18 حاملگی) در دوزهای 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (12 برابر MRHD) به خرگوش های باردار داده شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار که دوزهای خوراکی بمپدوئیک اسید با دوزهای 5، 10، 20، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) دریافت کردند، اثرات نامطلوبی بر زایمان در حضور سمیت مادری داشت، از جمله: افزایش در نوزادان مرده، کاهش تعداد توله های زنده، بقای توله ها، رشد توله ها و تاخیر جزئی در یادگیری و حافظه در ≥ 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز (در مواجهه با MRHD).

8.2 خلاصه خطر شیردهی اسید بمپدوئیک در شیر مادر زنان شیردهی که شش دوز متوالی روزانه 180 میلی گرم بمپدوئیک اسید دریافت کرده بودند، شناسایی شد. میانگین دوز روزانه بمپدوئیک اسید از طریق شیر مادر تقریباً 0.03 میلی گرم در روز (95% فاصله اطمینان (CI: 0.02؛ 0.05) با میانگین دوز خوراکی محاسبه شده روزانه نوزادان 0.012 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس دریافت استاندارد شیر شیرخوار 150 میلی لیتر در کیلوگرم بود. میانگین (SD) دوز نسبی نوزاد (RID) تقریباً 0.5 (0.2)٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر بود (به داده ها مراجعه کنید). غلظت ESP15228، متابولیت فعال، در شیر مادر در 7 نفر از 8 نفر مورد مطالعه کمتر از حد کمیت (20 نانوگرم در میلی لیتر) بود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات NEXLETOL بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. NEXLETOL سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد و ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برساند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به NEXLETOL و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از NEXLETOL یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. داده ها یک مطالعه شیردهی در 8 زن شیرده سالم، غلظت بمپدوئیک اسید را در شیر مادر بالغ ارزیابی کرد. قرص خوراکی NEXLETOL 180 میلی گرم یک بار در روز به مدت شش روز متوالی داده شد. میانگین هندسی Cmax بمپدوئیک اسید در شیر مادر 118 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 79.6 تا 251 نانوگرم در میلی لیتر) با میانگین T max حدود 3 ساعت بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی NEXLETOL در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 3009 بیمار بزرگسال در کارآزمایی‌های اولیه هیپرکلسترولمی NEXLETOL، 1753 (58%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 478 (16%) 75 سال و بالاتر بودند. از 13970 بیمار بزرگسال در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 8204 (59%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 2107 (15%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی NEXLETOL بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) تنظیم دوز لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته اند.

12.1 مکانیسم اثر Bempedoic اسید یک مهارکننده آدنوزین تری فسفات سیترات لیاز (ACL) است که با مهار سنتز کلسترول در کبد، LDL-C را کاهش می دهد. ACL آنزیمی در بالادست 3-هیدروکسی-3-متیل-گلوتاریل-کوآنزیم A (HMG-CoA) ردوکتاز در مسیر بیوسنتز کلسترول است. بمپدوئیک اسید و متابولیت فعال آن، ESP15228، نیاز به فعال سازی کوآنزیم A (CoA) توسط آسیل-CoA سنتتاز 1 (ACSVL1) با زنجیره بسیار بلند به ETC-1002-CoA و ESP15228-CoA دارند. ACSVL1 عمدتاً در کبد بیان می شود. مهار ACL توسط ETC-1002-CoA منجر به کاهش سنتز کلسترول در کبد و کاهش LDL-C در خون از طریق تنظیم دخیل در گیرنده های لیپوپروتئین با چگالی کم می شود.

12.2 فارماکودینامیک تجویز بمپدوئیک اسید به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل اصلاح کننده چربی، LDL-C، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی غیربالا (غیر HDL-C)، آپولیپوپروتئین B (apo B) و کلسترول تام (TC) را در بیماران مبتلا به هایپرکوکلم کاهش می دهد. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 240 میلی گرم (1.3 برابر دوز توصیه شده)، بمپدوئیک اسید فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک اسید بمپدوئیک به عنوان میانگین [± انحراف استاندارد (SD)] ارائه می شوند، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (Cmax) و سطح زیر منحنی (AUC) پس از تجویز دوز چندگانه بمپدوئیک اسید با 180 میلی گرم در روز، به ترتیب 6.1 ± 20.6 میکروگرم بر میلی لیتر و 96.4 ± 289.0 میکروگرم در ساعت بر میلی لیتر بود. فارماکوکینتیک حالت پایدار بمپدوئیک اسید عموماً در محدوده بیش از 60 میلی گرم تا 220 میلی گرم (تقریباً 33 تا 122 درصد از دوز توصیه شده 180 میلی گرم در روز) خطی بود. پس از تجویز مکرر در دوز توصیه شده، هیچ تغییر وابسته به زمان در فارماکوکینتیک اسید بمپدوئیک وجود نداشت و حالت پایدار بمپدوئیک اسید پس از 7 روز به دست آمد. میانگین نسبت تجمع تقریباً 2.3 برابر بود. Cmax و AUC حالت پایدار متابولیت فعال (ESP15228) اسید bempedoic به ترتیب 0.9 ± 2.8 میکروگرم در میلی لیتر و 51.2 ± 17.2 میکروگرم بر ساعت / میلی لیتر بود. ESP15228 احتمالاً بر اساس قرار گرفتن در معرض سیستمیک، قدرت نسبی و خواص فارماکوکینتیک، سهم کمی در فعالیت کلی بالینی اسید بمپدوئیک داشته است. جذب داده های فارماکوکینتیک نشان می دهد که بمپدوئیک اسید با زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت 3.5 ساعت در صورت مصرف به صورت قرص NEXLETOL 180 میلی گرم جذب می شود. اثر غذا مصرف همزمان غذا هیچ تاثیری بر فراهمی زیستی خوراکی بمپدوئیک اسید نداشت. توزیع حجم ظاهری توزیع بمپدوئیک اسید (V/F) 18 لیتر بود. اتصال بمپدوئیک اسید به پروتئین پلاسما، گلوکورونید و متابولیت فعال آن، ESP15228، به ترتیب 99.3، 98.8 و 99.2 درصد بود. بمپدوئیک اسید به سلول های خونی تقسیم نمی شود. حذف کلیرانس حالت پایدار (CL/F) اسید بمپدوئیک 11.2 میلی لیتر در دقیقه پس از دوز یک بار در روز بود. ترخیص کالا از گمرک کلیوی بمپدوئیک اسید بدون تغییر کمتر از 2٪ از کلیرانس کل را نشان می دهد. میانگین نیمه عمر ± SD برای بمپدوئیک اسید در انسان 11 ± 21 ساعت در حالت پایدار بود. متابولیسم راه اصلی حذف بمپدوئیک اسید از طریق متابولیسم آسیل گلوکورونید است. اسید بمپدوئیک نیز به طور برگشت پذیر به یک متابولیت فعال (ESP15228) بر اساس فعالیت آلدو کتو ردوکتاز مشاهده شده در شرایط آزمایشگاهی از کبد انسان تبدیل می شود. میانگین نسبت AUC متابولیت پلاسما به داروی والد برای ESP15228 پس از تجویز دوز مکرر 18 درصد بود و در طول زمان ثابت ماند. هر دو ترکیب در شرایط آزمایشگاهی توسط UGT2B7 به کونژوگه های گلوکورونید غیر فعال تبدیل می شوند. اسید بمپدوئیک، ESP15228 و اشکال کونژوگه مربوطه آنها در پلاسما شناسایی شدند که اسید بمپدوئیک اکثریت (46٪) AUC 0-48h را تشکیل می دهد و گلوکورونید آن شایع ترین (30٪) بعدی است. ESP15228 و گلوکورونید آن به ترتیب 10٪ و 11٪ از AUC پلاسما 0-48h را نشان دادند. دفع پس از تجویز خوراکی 240 میلی‌گرم بمپدوئیک اسید (1.3 برابر دوز توصیه شده)، تقریباً 70 درصد از کل دوز (اسید بمپدوئیک و متابولیت‌های آن) در ادرار، عمدتاً به‌عنوان مزدوج آسیل گلوکورونید بمپدوئیک اسید و تقریباً 30 درصد در مدفوع بازیابی شد. کمتر از 5 درصد از دوز تجویز شده به صورت اسید بمپدوئیک بدون تغییر در مدفوع و ادرار ترکیب شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اسید بمپدوئیک بر اساس سن، جنس، نژاد، وزن، نارسایی کلیوی (نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید یا نارسایی کلیوی) یا خفیف (کلاس A Child-Pugh) و متوسط ​​(اختلال Child-Pugh) مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک اسید بمپدوئیک ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی سوبستراهای سیتوکروم P450 مطالعات برهمکنش متابولیک آزمایشگاهی نشان می‌دهد که بمپدوئیک اسید و همچنین متابولیت‌های فعال آن و اشکال گلوکورونید توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی‌شوند و با آن تداخل ندارند. تداخلات دارویی با واسطه انتقال دهنده مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد اسید بمپدوئیک و همچنین متابولیت فعال و شکل گلوکورونید آن، سوبسترای ناقلین دارویی که معمولاً مشخص می شود به استثنای گلوکورونید بمپدوئیک اسید که یک سوبسترای OAT3 است، نیستند. بمپدوئیک اسید OAT3 را در چند برابر غلظت های بالینی مرتبط به طور ضعیف مهار می کند و بمپدوئیک اسید و گلوکورونید آن به طور ضعیف OATP1B1 و OATP1B3 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار می کنند. بمپدوئیک اسید به طور ضعیف OAT2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند، که احتمالاً مکانیسمی است که مسئول افزایش جزئی کراتینین سرم و اسید اوریک است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پروبنسید تجویز بمپدوئیک اسید 180 میلی گرم با پروبنسید حالت پایدار به ترتیب منجر به افزایش 1.7 و 1.2 برابری در AUC و C max بمپدوئیک اسید شد. AUC و Cmax برای متابولیت فعال اسید بمپدوئیک (ESP15228) به ترتیب 1.9 و 1.5 برابر افزایش یافت. این افزایش‌ها از نظر بالینی معنی‌دار نیستند و بر توصیه‌های دوز تأثیری ندارند. استاتین ها برهمکنش های فارماکوکینتیک بین بمپدوئیک اسید (در مواجهه سیستمیک مربوط به جمعیت CVD نشان داده شده) و سیمواستاتین 20 میلی گرم، آتورواستاتین 10 میلی گرم، پراواستاتین 40 میلی گرم و روزوواستاتین 10 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. سیمواستاتین: تجویز سیمواستاتین 20 میلی گرم با 240 میلی گرم بمپدوئیک اسید یا 40 میلی گرم با 180 میلی گرم بمپدوئیک اسید در افراد سالم در حالت پایدار تقریباً 2 برابر (91٪ برای 20 میلی گرم و 96٪ برای 40 میلی گرم) و 2٪ در میلی گرم برای 54٪ و 2٪ در میلی گرم (54٪) افزایش یافت. سیمواستاتین اسید AUC و C max به ترتیب [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پراواستاتین: تجویز پراواستاتین 40 میلی گرم با اسید بمپدوئیک 240 میلی گرم در افراد سالم به ترتیب باعث افزایش 99٪ (2 برابر) و 104٪ (2 برابر) در AUC و C max پراواستاتین اسید شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. آتورواستاتین و روزوواستاتین: افزایش 1.7 برابری در AUC آتورواستاتین و روزوواستاتین و/یا متابولیت های اصلی آنها مشاهده شد که نشان دهنده یک تعامل ضعیف است. این افزایش‌ها عموماً در محدوده مواجهه‌های فردی با استاتین بود و بر توصیه‌های دوز تأثیری نداشت. ازتیمیب افزایش در AUC و C max برای ازتیمیب کمتر از 20 درصد بود که یک دوز واحد ازتیمیب با اسید بمپدوئیک حالت پایدار مصرف شد. مجموع ازتیمیب (ازتیمیب و شکل گلوکورونید آن) و ازتیمیب گلوکورونید AUC و C max به ترتیب تقریباً 1.6 و 1.8 برابر افزایش یافت. این افزایش‌ها از نظر بالینی معنی‌دار نیستند و بر توصیه‌های دوز تأثیری ندارند. مطالعات آزمایشگاهی وارفارین نشان می دهد که بمپدوئیک اسید یک مهارکننده یا القاکننده CYP2C9 نیست. از آنجایی که وارفارین عمدتاً از طریق CYP2C9 حذف می شود، انتظار نمی رود که فارماکوکینتیک آن توسط بمپدوئیک اسید تغییر کند. سایر اسیدهای بمپدوئیک هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک متفورمین یا ضد بارداری خوراکی Ortho-Novum 1/35 نداشتند.

پارامترهای فارماکوکینتیک اسید بمپدوئیک به عنوان میانگین [± انحراف استاندارد (SD)] ارائه می شود، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (Cmax) و سطح زیر منحنی (AUC) پس از تجویز دوز چندگانه بمپدوئیک اسید با 180 میلی گرم در روز، به ترتیب 6.1 ± 20.6 میکروگرم بر میلی لیتر و 96.4 ± 289.0 میکروگرم در ساعت بر میلی لیتر بود. فارماکوکینتیک حالت پایدار بمپدوئیک اسید عموماً در محدوده بیش از 60 میلی گرم تا 220 میلی گرم (تقریباً 33 تا 122 درصد از دوز توصیه شده 180 میلی گرم در روز) خطی بود. پس از تجویز مکرر در دوز توصیه شده، هیچ تغییر وابسته به زمان در فارماکوکینتیک اسید بمپدوئیک وجود نداشت و حالت پایدار بمپدوئیک اسید پس از 7 روز به دست آمد. میانگین نسبت تجمع تقریباً 2.3 برابر بود. Cmax و AUC حالت پایدار متابولیت فعال (ESP15228) اسید bempedoic به ترتیب 0.9 ± 2.8 میکروگرم در میلی لیتر و 51.2 ± 17.2 میکروگرم بر ساعت / میلی لیتر بود. ESP15228 احتمالاً بر اساس قرار گرفتن در معرض سیستمیک، قدرت نسبی و خواص فارماکوکینتیک، سهم کمی در فعالیت کلی بالینی اسید بمپدوئیک داشته است. جذب داده های فارماکوکینتیک نشان می دهد که بمپدوئیک اسید با زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت 3.5 ساعت در صورت مصرف به صورت قرص NEXLETOL 180 میلی گرم جذب می شود. اثر غذا مصرف همزمان غذا هیچ تاثیری بر فراهمی زیستی خوراکی بمپدوئیک اسید نداشت. توزیع حجم ظاهری توزیع بمپدوئیک اسید (V/F) 18 لیتر بود. اتصال بمپدوئیک اسید به پروتئین پلاسما، گلوکورونید و متابولیت فعال آن، ESP15228، به ترتیب 99.3، 98.8 و 99.2 درصد بود. بمپدوئیک اسید به سلول های خونی تقسیم نمی شود. حذف کلیرانس حالت پایدار (CL/F) اسید بمپدوئیک 11.2 میلی لیتر در دقیقه پس از دوز یک بار در روز بود. ترخیص کالا از گمرک کلیوی بمپدوئیک اسید بدون تغییر کمتر از 2٪ از کلیرانس کل را نشان می دهد. میانگین نیمه عمر ± SD برای بمپدوئیک اسید در انسان 11 ± 21 ساعت در حالت پایدار بود. متابولیسم راه اصلی حذف بمپدوئیک اسید از طریق متابولیسم آسیل گلوکورونید است. اسید بمپدوئیک نیز به طور برگشت پذیر به یک متابولیت فعال (ESP15228) بر اساس فعالیت آلدو کتو ردوکتاز مشاهده شده در شرایط آزمایشگاهی از کبد انسان تبدیل می شود. میانگین نسبت AUC متابولیت پلاسما به داروی والد برای ESP15228 پس از تجویز دوز مکرر 18 درصد بود و در طول زمان ثابت ماند. هر دو ترکیب در شرایط آزمایشگاهی توسط UGT2B7 به کونژوگه های گلوکورونید غیر فعال تبدیل می شوند. اسید بمپدوئیک، ESP15228 و اشکال کونژوگه مربوطه آنها در پلاسما شناسایی شدند که اسید بمپدوئیک اکثریت (46٪) AUC 0-48h را تشکیل می دهد و گلوکورونید آن شایع ترین (30٪) بعدی است. ESP15228 و گلوکورونید آن به ترتیب 10٪ و 11٪ از AUC پلاسما 0-48h را نشان دادند. دفع پس از تجویز خوراکی 240 میلی‌گرم بمپدوئیک اسید (1.3 برابر دوز توصیه شده)، تقریباً 70 درصد از کل دوز (اسید بمپدوئیک و متابولیت‌های آن) در ادرار، عمدتاً به‌عنوان مزدوج آسیل گلوکورونید بمپدوئیک اسید و تقریباً 30 درصد در مدفوع بازیابی شد. کمتر از 5 درصد از دوز تجویز شده به صورت اسید بمپدوئیک بدون تغییر در مدفوع و ادرار ترکیب شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اسید بمپدوئیک بر اساس سن، جنس، نژاد، وزن، نارسایی کلیوی (نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید یا نارسایی کلیوی) یا خفیف (کلاس A Child-Pugh) و متوسط ​​(اختلال Child-Pugh) مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) بر فارماکوکینتیک اسید بمپدوئیک ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی سوبستراهای سیتوکروم P450 مطالعات برهمکنش متابولیک آزمایشگاهی نشان می‌دهد که بمپدوئیک اسید و همچنین متابولیت‌های فعال آن و اشکال گلوکورونید توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی‌شوند و با آن تداخل ندارند. تداخلات دارویی با واسطه انتقال دهنده مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد اسید بمپدوئیک و همچنین متابولیت فعال و شکل گلوکورونید آن، سوبسترای ناقلین دارویی که معمولاً مشخص می شود به استثنای گلوکورونید بمپدوئیک اسید که یک سوبسترای OAT3 است، نیستند. بمپدوئیک اسید OAT3 را در چند برابر غلظت های بالینی مرتبط به طور ضعیف مهار می کند و بمپدوئیک اسید و گلوکورونید آن به طور ضعیف OATP1B1 و OATP1B3 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار می کنند. بمپدوئیک اسید به طور ضعیف OAT2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند، که احتمالاً مکانیسمی است که مسئول افزایش جزئی کراتینین سرم و اسید اوریک است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پروبنسید تجویز بمپدوئیک اسید 180 میلی گرم با پروبنسید حالت پایدار به ترتیب منجر به افزایش 1.7 و 1.2 برابری در AUC و C max بمپدوئیک اسید شد. AUC و Cmax برای متابولیت فعال اسید بمپدوئیک (ESP15228) به ترتیب 1.9 و 1.5 برابر افزایش یافت. این افزایش‌ها از نظر بالینی معنی‌دار نیستند و بر توصیه‌های دوز تأثیری ندارند. استاتین ها برهمکنش های فارماکوکینتیک بین بمپدوئیک اسید (در مواجهه سیستمیک مربوط به جمعیت CVD نشان داده شده) و سیمواستاتین 20 میلی گرم، آتورواستاتین 10 میلی گرم، پراواستاتین 40 میلی گرم و روزوواستاتین 10 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. سیمواستاتین: تجویز سیمواستاتین 20 میلی گرم با 240 میلی گرم بمپدوئیک اسید یا 40 میلی گرم با 180 میلی گرم بمپدوئیک اسید در افراد سالم در حالت پایدار تقریباً 2 برابر (91٪ برای 20 میلی گرم و 96٪ برای 40 میلی گرم) و 2٪ در میلی گرم برای 54٪ و 2٪ در میلی گرم (54٪) افزایش یافت. سیمواستاتین اسید AUC و C max به ترتیب [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پراواستاتین: تجویز پراواستاتین 40 میلی گرم با اسید بمپدوئیک 240 میلی گرم در افراد سالم به ترتیب باعث افزایش 99٪ (2 برابر) و 104٪ (2 برابر) در AUC و C max پراواستاتین اسید شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. آتورواستاتین و روزوواستاتین: افزایش 1.7 برابری در AUC آتورواستاتین و روزوواستاتین و/یا متابولیت های اصلی آنها مشاهده شد که نشان دهنده یک تعامل ضعیف است. این افزایش‌ها عموماً در محدوده مواجهه‌های فردی با استاتین بود و بر توصیه‌های دوز تأثیری نداشت. ازتیمیب افزایش در AUC و C max برای ازتیمیب کمتر از 20 درصد بود که یک دوز واحد ازتیمیب با اسید بمپدوئیک حالت پایدار مصرف شد. مجموع ازتیمیب (ازتیمیب و شکل گلوکورونید آن) و ازتیمیب گلوکورونید AUC و C max به ترتیب تقریباً 1.6 و 1.8 برابر افزایش یافت. این افزایش‌ها از نظر بالینی معنی‌دار نیستند و بر توصیه‌های دوز تأثیری ندارند. مطالعات آزمایشگاهی وارفارین نشان می دهد که بمپدوئیک اسید یک مهارکننده یا القاکننده CYP2C9 نیست. از آنجایی که وارفارین عمدتاً از طریق CYP2C9 حذف می شود، انتظار نمی رود که فارماکوکینتیک آن توسط بمپدوئیک اسید تغییر کند. سایر اسیدهای بمپدوئیک هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک متفورمین یا ضد بارداری خوراکی Ortho-Novum 1/35 نداشتند.