Bempedoic Acid و Ezetimibe

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: هیپراوریسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] پارگی تاندون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] عوارض جانبی رایج با NEXLIZET در کارآزمایی‌های هیپرکلسترولمی اولیه (بروز ≥ 2% و بیشتر از 2% و بیشتر از پارگی تاندون)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد اسپاسم عضلانی، دردهای عضلانی در قسمت فوقانی یا ناراحتی، برونشیت، درد در اندام، کم خونی، افزایش یافته است آنزیم های کبدی، اسهال، آرترالژی، سینوزیت، خستگی و آنفولانزا. (6.1) واکنش نامطلوب رایج مرتبط با اسید بمپدوئیک در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی (بروز ≥ 2% و بیشتر از دارونما) هیپراوریسمی، نارسایی کلیوی، کم خونی، افزایش آنزیم های کبدی، اسپاسم عضلانی، نقرس، و سنگ کلیه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با اسپریون به شماره 833-377-7633 (833 ESPRMED) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. اسید بمپدوئیک داده های جدول 1 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض بمپدوئیک اسید در دو کارآزمایی هیپرکلسترولمی اولیه با کنترل پلاسبو است که شامل 2009 بیمار تحت درمان با بمپدوئیک اسید به مدت 52 هفته (متوسط ​​مدت درمان 52 هفته) بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. میانگین سنی بیماران تحت درمان با بمپدوئیک اسید 65 سال، 29% زن، 95% سفیدپوست، 3% سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 1% آسیایی و 1% سایر نژادها بودند. 3٪ به عنوان قومیت اسپانیایی یا لاتین شناخته می شوند. همه بیماران 180 میلی گرم بمپدوئیک اسید را به صورت خوراکی یک بار در روز به همراه درمان با استاتین حداکثر تحمل شده به تنهایی یا همراه با سایر درمان های کاهش دهنده چربی دریافت کردند. در ابتدا، 97٪ از بیماران CVD و حدود 4٪ تشخیص HeFH داشتند. بیمارانی که سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز یا بالاتر مصرف می کردند از کارآزمایی حذف شدند. در کارآزمایی‌های اولیه هیپرکلسترولمی، واکنش‌های جانبی منجر به قطع درمان در 11 درصد از بیماران تحت درمان با اسید بمپدوئیک و 8 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو شد. شایع ترین دلایل قطع درمان با بمپدوئیک اسید اسپاسم عضلانی (0.5٪ در مقابل 0.3٪ دارونما)، اسهال (0.4٪ در مقابل 0.1٪ دارونما) و درد در اندام ها (0.3٪ در مقابل 0.0٪ دارونما) بود. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با اسید بمپدوئیک و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی (≥ 2% و بیشتر از دارونما) در بیماران تحت درمان با اسید بمپدوئیک با کلسترول خون اولیه و CVD یا HeFH (کارآزمایی‌های 2 و 3) واکنش نامطلوب دارونما درمان پس‌زمینه شامل استاتین ± سایر درمان‌های کاهش‌دهنده لیپید، 9% N = N9) % عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 4.0 4.5 اسپاسم عضلانی 2.3 3.6 هیپراوریسمی اصطلاح گروهی که شامل موارد دیگر است عبارات مرتبط 1.1 3.5 کمردرد 2.2 3.3 درد یا ناراحتی شکم 2.2 3.1 برونشیت 2.5 3.0 درد در اندام 1.7 3.0 کم خونی 1.9 2.8 افزایش آنزیم های کبدی 0.8 2.1 در خارج از 7 بیماران قلبی 0 در خارج از قلب قرار می گیرد. اسید bempedoic و 6964 بیمار به مدت 3.1 سال در معرض دارونما قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 11 درصد از بیماران تحت درمان با اسید بمپدوئیک و 10 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با اسید بمپدوئیک و بیشتر از دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی (≥ 2٪ و 0.5٪ بیشتر از دارونما) در بیماران تحت درمان با Bempedoic Acid مبتلا به CVD یا در معرض خطر بالای CVD (کارآزمایی 4) واکنش نامطلوب دارونما (N = 6,964)٪ Bempedoic Acid (N = 7,001 عبارت مربوط به Remia را شامل می شود) اختلال نارسایی کلیه شامل شرایط آزمایشگاهی از جمله کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، کراتینین خون افزایش و هماچوری 9 11 کم خونی 4 5 افزایش آنزیم های کبدی 3 4 اسپاسم عضلانی 3 4 نقرس 2 3 سنگ کلیه 1 2 سایر عوارض جانبی پارگی تاندون در کارآزمایی های هیپرکلسترولمی، پارگی تاندون در 0.5% از بیمارانی که دارای محلول اسید ویربوئیک بودند، رخ داد. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، حوادث پارگی تاندون در 1.2٪ از بیماران تحت درمان با اسید bempedoic در مقابل 0.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. نقرس در آزمایشات هیپرکلسترولمی، نقرس در 1.5 درصد از بیماران تحت درمان با اسید بمپدوئیک در مقابل 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ داد. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، نقرس در 3.2٪ از بیماران تحت درمان با اسید bempedoic در مقابل 2.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. تست‌های آزمایشگاهی اسید بمپدوئیک با تغییرات مداوم در آزمایش‌های آزمایشگاهی متعدد که در 4 هفته اول درمان رخ داد، همراه بود و پس از قطع درمان به حالت اولیه بازگشت. افزایش کراتینین و نیتروژن اوره خون در کارآزمایی‌های هیپرکلسترولمی، میانگین افزایش کراتینین سرم 0.05 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در مقایسه با پایه اسید بمپدوئیک در هفته 12 مشاهده شد. تقریباً 3.8٪ از بیماران تحت درمان با اسید bempedoic دارای مقادیر نیتروژن اوره خون بودند که دو برابر شد (در مقابل 1.5٪ دارونما)، و حدود 2.2٪ از بیماران دارای مقادیر کراتینین بودند که 0.5 میلی گرم در دسی لیتر (در مقابل 1.1٪ دارونما) افزایش یافت. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، 7.1٪ از بیماران دارای مقادیر کراتینین بودند که 0.5 میلی گرم در دسی لیتر (در مقابل 5.5٪ دارونما) افزایش یافت و 9.5٪ از بیماران در گروه bempedoic acid مقادیر BUN داشتند که ≥ 2 × سطح پایه (در مقابل 6.2٪ دارونما) افزایش یافت. کاهش هموگلوبین و لکوسیت ها در کارآزمایی های هیپرکلسترولمی، تقریباً 1/5 درصد از بیماران تحت درمان با اسید بمپدوئیک (در مقابل 3/2 درصد دارونما) در یک یا چند مورد در سطوح هموگلوبین 2 یا بیشتر و کمتر از حد طبیعی در یک یا چند مورد کاهش یافتند. کم خونی در 2.8٪ از بیماران تحت درمان با اسید bempedoic و 1.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. تقریباً 9.0٪ از بیماران تحت درمان با اسید bempedoic با تعداد لکوسیت های پایه طبیعی در یک یا چند مورد (در مقابل 6.7٪ دارونما) به کمتر از حد پایین تر از حد طبیعی کاهش پیدا کردند. کاهش لکوسیت عموماً بدون علامت بود و نیازی به مداخله پزشکی نداشت. در کارآزمایی‌های هیپرکلسترولمی، عدم تعادل کمی در عفونت‌های پوست یا بافت نرم، از جمله سلولیت (0.8٪ در مقابل 0.4٪) وجود داشت، اما در سایر عفونت‌ها عدم تعادل وجود نداشت. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، 10.8٪ از بیماران (در مقابل 7.4٪ دارونما) کاهش هموگلوبین 2 یا بیشتر گرم در دسی لیتر و زیر حد پایین تر از حد طبیعی داشتند. کم خونی در 4.7٪ از بیماران تحت درمان با اسید bempedoic و 3.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. 9.3٪ از بیماران تحت درمان با اسید bempedoic با تعداد لکوسیت زیر حد پایین تر از حد نرمال (و طبیعی در ابتدا) در هر نقطه (در مقابل 6.8٪ دارونما) وجود داشت. افزایش تعداد پلاکت در کارآزمایی‌های هیپرکلسترولمی، تقریباً 10.1% از بیماران تحت درمان با بمپدوئیک اسید (در مقایسه با 4.7% دارونما) در یک یا چند مورد، تعداد پلاکت‌ها را 100×109/L یا بیشتر افزایش دادند. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، 18.6٪ از بیماران در گروه تحت درمان با اسید bempedoic (در مقابل 10.2٪ دارونما) افزایش تعداد پلاکت 100 × 109 / L یا بیشتر داشتند. افزایش تعداد پلاکت ها بدون علامت بود و منجر به افزایش خطر حوادث ترومبوآمبولی نشد. افزایش آنزیم های کبدی در آزمایش های هیپرکلسترولمی، افزایش ترانس آمینازهای کبدی (AST و/یا ALT) با اسید بمپدوئیک مشاهده شد. در بیشتر موارد، افزایش گذرا بود و با ادامه درمان یا پس از قطع درمان برطرف یا بهبود یافت. افزایش بیش از 3× حد بالای طبیعی (ULN) در AST در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با بمپدوئیک اسید در مقابل 0.4 درصد از بیماران دارونما رخ داده است، و افزایش به بیش از 5× ULN در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با بمپدوئیک اسید در مقابل 0.2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. افزایش در ALT با بروز مشابه بین بیماران تحت درمان با اسید bempedoic و دارونما رخ داد. افزایش ترانس آمینازها عموماً بدون علامت بود و با افزایش ≥ 2× ULN در بیلی روبین یا با کلستاز همراه نبود. در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، بروز تکرار و تایید ALT و/یا AST > 3× ULN 1.6٪ در گروه تحت درمان با bempedoic اسید بود (در مقابل 1.0٪ دارونما). درصد بیشتری از بیماران در گروه تحت درمان با اسید بمپدوئیک افزایش آنزیم کبدی را در مقایسه با دارونما داشتند (به ترتیب 4.5٪ در مقابل 3.0٪). افزایش کراتین کیناز در کارآزمایی‌های هیپرکلسترولمی، تقریباً 1.0٪ از بیماران (در مقابل 0.6٪ دارونما) در یک یا چند مورد افزایش سطح CK 5 یا بیشتر از مقدار طبیعی داشتند و 0.4٪ از بیماران (در مقابل 0.2٪ دارونما) افزایش سطح CK را 10 برابر یا بیشتر داشتند. Ezetimibe در 10 کارآزمایی بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 2396 بیمار مبتلا به هیپرکلسترولمی اولیه (محدوده سنی 9 تا 86 سال، 50٪ زن، 90٪ سفید، 5٪ سیاهپوست یا آمریکایی آفریقایی، 2٪ نژادهای دیگر آسیایی، 3 درصد از نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار) و LDL-C بالا با ازتیمیب 10 میلی گرم در روز برای مدت درمان متوسط ​​12 هفته (محدوده 0 تا 39 هفته) تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2% از بیماران تحت درمان با ازتیمیب و با بروز بیشتر از دارونما در مطالعات کنترل شده با دارونما ازتیمیب در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. عوارض جانبی که در ≥ 2% و بیشتر از دارونما در بیماران تحت درمان با Ezetimibe رخ می دهد. 2.2 2.8 درد در اندام 2.5 2.7 خستگی 1.5 2.4 آنفولانزا 1.5 2.0 NEXLIZET در 4 بازو، 12 هفته، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، گروه موازی، کارآزمایی فاکتوریل، 85 بیمار NEXLIZET (180 میلی گرم بمپدوئیک اسید و 10 میلی گرم ازتیمیب) را یک بار در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین سنی بیماران تحت درمان با NEXLIZET 62 سال، 51 درصد زن، 78 درصد سفیدپوست، 19 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 2 درصد آسیایی و 1 درصد سرخپوست آمریکایی یا بومی آلاسکا بودند. 11 درصد به عنوان قومیت اسپانیایی یا لاتین تبار شناسایی شده اند. در ابتدا، 61 درصد از بیماران CVD و/یا تشخیص HeFH داشتند. همه بیماران NEXLIZET به علاوه درمان با استاتین حداکثر تحمل را دریافت کردند. بیمارانی که سیمواستاتین 40 میلی‌گرم در روز یا بالاتر مصرف می‌کنند و بیمارانی که درمان‌های کاهش‌دهنده چربی غیر استاتین (شامل فیبرات‌ها، نیاسین، جداکننده‌های اسید صفراوی، ازتیمیب و مهارکننده‌های PCSK9) مصرف می‌کنند، از کارآزمایی حذف شدند. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 8% از بیماران تحت NEXLIZET، 5% از بیماران تحت درمان با دارونما، 10% از بیماران تحت درمان با bempedoic اسید و 12% از بیماران تحت درمان ازتیمیب شد. شایع ترین دلیل برای قطع درمان با NEXLIZET ناراحتی دهان بود (2٪ NEXLIZET در مقابل 0٪ دارونما). شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (شیوع ≥ 3 درصد و بیشتر از دارونما) مشاهده شده با NEXLIZET، اما در کارآزمایی های بالینی اسید بمپدوئیک یا ازتیمیب مشاهده نشد، عفونت دستگاه ادراری (5.9٪ NEXLIZET در مقابل 2.4٪ دارونما)، نازوفارنژیت (4.7٪ در مقایسه با پلاسبو، 4.7٪، نازوفارنژیت (4.7٪ نسبت PZETbosus NEXLI0stiation) بود. NEXLIZET در مقابل 0% دارونما).

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ازتیمیب و/یا بمپدوئیک اسید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی: ترومبوسیتوپنی اختلالات گوارشی: درد شکمی. پانکراتیت؛ تهوع اختلالات کبدی صفراوی: افزایش ترانس آمینازهای کبدی، از جمله افزایش بیش از 5× ULN. هپاتیت؛ کللیتیازیس؛ کوله سیستیت اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط شامل: آنافیلاکسی، آنژیوادم، خس خس سینه، بثورات و کهیر اختلالات اسکلتی- عضلانی: افزایش کراتین فسفوکیناز. میوپاتی/رابدومیولیز اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه. پارستزی افسردگی؛ سردرد اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم مولتی فرم

بارداری: بر اساس مکانیسم اثر، ممکن است باعث آسیب جنین شود. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری NEXLIZET را با تشخیص بارداری قطع کنید، مگر اینکه مزایای درمان بیشتر از خطرات احتمالی برای جنین باشد. اطلاعات کافی در مورد مصرف بمپدوئیک اسید در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. اطلاعات کافی در مورد مصرف ازتیمیب در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، بمپدوئیک اسید در موش‌ها و خرگوش‌ها وقتی در دوزهایی تجویز می‌شد که منجر به قرار گرفتن در معرض به ترتیب تا 11 و 12 برابر قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز بالینی، بر اساس AUC، تراتوژن نبود. در مطالعات رشد دهانی (گاواژ) جنین و جنین ازتیمیب که در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی انجام شد، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت مادر یا اثرات تراتوژنیک یا سم‌شناسی جنین-جنین در مواجهه‌های 10 و 150 برابر انسان، بر اساس داده‌های AUCse وجود نداشت. NEXLIZET سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، NEXLIZET ممکن است بر اساس مکانیسم اثر، هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرکلسترولمی معمولاً در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرکلسترولمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. بارداری را به خط گزارش رویدادهای نامطلوب Esperion Therapeutics Inc. به شماره 1-833-377-7633 گزارش دهید. داده‌های حیوانی بمپدوئیک اسید هنگامی که به صورت خوراکی در دوزهای 60 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می‌شد، تراتوژن‌زا نبود، که منجر به 11 و 12 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 180 میلی‌گرم برای موش‌های باردار و خرگوش‌ها شد. در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌ها، اسید bempedoic به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوزهای 10، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روز 6 تا 17 حاملگی داده شد. در غیاب مسمومیت مادر، بروز تغییرات غیرمطلوب اسکلتی جنین (استخوان های بلند خم شده و کتف خم شده و استخوان سازی ناقص) در دوزهای ≥ 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از مواجهه بالینی) افزایش یافت. در دوزهای سمی برای مادر، اسید بمپدوئیک باعث کاهش تعداد جنین های زنده، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و افزایش جذب کل در 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (11 برابر MRHD) و کاهش وزن بدن جنین در ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر MRHD) شد. هنگامی که بمپدوئیک اسید در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 18 حاملگی) در دوزهای 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (12 برابر MRHD) به خرگوش های باردار داده شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار که دوزهای خوراکی بمپدوئیک اسید با دوزهای 5، 10، 20، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) دریافت کردند، اثرات نامطلوبی بر زایمان در حضور سمیت مادری داشت، از جمله: افزایش در نوزادان مرده، کاهش تعداد توله های زنده، بقای توله ها، رشد توله ها و تاخیر جزئی در یادگیری و حافظه در ≥ 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز (در مواجهه با MRHD). Ezetimibe در مطالعات خوراکی (گاواژ) رشد جنین و جنین ازتیمیب که در موش‌های صحرایی (روزهای حاملگی 6-15) و خرگوش‌ها (روزهای 7-19 بارداری) انجام شد، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت مادر یا اثرات کشنده جنینی در دوزهای آزمایش شده (250، 500، 1000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) وجود نداشت. در موش‌ها، افزایش یافته‌های اسکلتی جنینی (جفت دنده‌های اضافی قفسه سینه، مرکز مهره‌های گردنی بدون استخوان، دنده‌های کوتاه شده) با 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در مجموع 10 میلی‌گرم در روز بر اساس 4-2 ساعت AU) مشاهده شد. در خرگوش های تحت درمان با ازتیمیب، افزایش بروز دنده های اضافی قفسه سینه در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (150 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 10 میلی گرم در روز بر اساس AUC 0-24 ساعت برای کل ازتیمیب) مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض چند برابر حیوان به انسان برای کل ازتیمیب در سطح اثر مشاهده نشده 6 برابر برای موش و 134 بار برای خرگوش بود. قرار گرفتن جنین در معرض ازتیمیب (کونژوگه و غیر کونژوگه) در مطالعات انتقال جفت بعدی که با استفاده از دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد، تأیید شد. نسبت مواجهه با پلاسمای مادر جنین (ازتیمیب کل) برای موش ها در روز 20 بارداری 1.5 و برای خرگوش ها در روز 22 بارداری 0.03 بود. اثر ازتیمیب بر رشد دوران بارداری و پس از تولد و عملکرد مادر در موش‌های باردار در دوزهای 100، 300 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی مورد بررسی قرار گرفت. 0-24 ساعت برای کل ezetimibe). مطالعات دوز چندگانه ازتیمیب در ترکیب با استاتین‌ها در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی منجر به قرار گرفتن در معرض ازتیمیب و استاتین بالاتری شد. یافته های باروری در دوزهای پایین تر در درمان ترکیبی در مقایسه با تک درمانی رخ داد. فرآورده دارویی ترکیبی ثابت بمپدوئیک اسید/ازتیمیب (FCDP) در یک مطالعه ترکیبی رشد جنینی در موش‌های صحرایی، بمپدوئیک اسید و ازتیمیب به صورت خوراکی با 4 و 112 برابر MRHD (بر اساس AUC) در طول دوره ارگانوژنز (روز حاملگی 6 تا 17) در موش‌های باردار داده شد. بمپدوئیک اسید در ترکیب با ازتیمیب تأثیرات روی مشخصات رشد جنینی بمپدوئیک اسید یا ازتیمیب را تغییر نداد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بمپدوئیک اسید و ازتیمیب در شیر مادر زنان شیردهی که شش دوز متوالی روزانه 180 میلی گرم بمپدوئیک اسید به اضافه 10 میلی گرم ازتیمیب را به صورت یک قرص دریافت کردند، شناسایی شده است. میانگین دوز روزانه نوزاد از طریق شیر مادر تقریباً 0.03 میلی گرم در روز (95% فاصله اطمینان: 0.01؛ 0.06) برای بمپدوئیک اسید و 0.0002 میلی گرم در روز (95% CI: 0.0001; 0.0003) برای ازتیمیب. میانگین دوز خوراکی محاسبه شده روزانه نوزادان 0.0109 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای اسید بمپدوئیک و 0.0001 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای ازتیمیب، بر اساس دریافت استاندارد شیر نوزاد 150 میلی لیتر بر کیلوگرم در روز بود. میانگین (SD) دوز نسبی نوزاد (RID) تقریباً 0.5 (0.29)٪ برای بمپدوئیک اسید و 0.04 (0.01)٪ برای ازتیمیب دوزهای تنظیم شده با وزن مادر مربوطه بود (به داده ها مراجعه کنید). غلظت ESP15228، متابولیت فعال بمپدوئیک اسید، در شیر مادر در 7 نفر از 8 نفر مورد مطالعه کمتر از حد کمیت (20 نانوگرم در میلی لیتر) بود. میانگین مقادیر 0010/0 میلی گرم ازتیمیب-گلوکورونید، متابولیت فعال ازتیمیب، طی 24 ساعت پس از دوز نهایی 180 میلی گرم بر 10 میلی گرم مادر، در شیر مادر بازیابی شد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات NEXLIZET بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. NEXLIZET سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد و ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برساند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به NEXLIZET و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی نوزاد شیرده از NEXLIZET یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. داده ها یک مطالعه شیردهی در 8 زن شیرده سالم، غلظت بمپدوئیک اسید و ازتیمیب را در شیر مادر بالغ ارزیابی کرد. قرص خوراکی NEXLIZET 180 mg/10 mg یک بار در روز به مدت شش روز متوالی داده شد. میانگین هندسی اسید bempedoic و ezetimibe C max در شیر مادر به ترتیب 107.5 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 56 تا 234 نانوگرم در میلی لیتر) و 0.630 نانوگرم در میلی لیتر (محدوده: 0.300 تا 1.1 نانوگرم در میلی لیتر) بود. حداکثر دفع اسید بمپدوئیک و ازتیمیب در عرض 3 ساعت پس از مصرف رخ داد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی NEXLIZET در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 301 بیمار در کارآزمایی بالینی NEXLIZET، 149 (50٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 49 (16٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی NEXLIZET بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است.

8.7 اختلال کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) تنظیم دوز لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. NEXLIZET در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) به دلیل اثرات ناشناخته افزایش قرار گرفتن در معرض ازتیمیب توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر زمانی که بارداری مشخص شد، NEXLIZET را قطع کنید، مگر اینکه مزایای درمان بر خطرات احتمالی برای جنین بیشتر باشد. اطلاعات کافی در مورد مصرف بمپدوئیک اسید در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. اطلاعات کافی در مورد مصرف ازتیمیب در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، بمپدوئیک اسید در موش‌ها و خرگوش‌ها وقتی در دوزهایی تجویز می‌شد که منجر به قرار گرفتن در معرض به ترتیب تا 11 و 12 برابر قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز بالینی، بر اساس AUC، تراتوژن نبود. در مطالعات رشد دهانی (گاواژ) جنین و جنین ازتیمیب که در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی انجام شد، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت مادر یا اثرات تراتوژنیک یا سم‌شناسی جنین-جنین در مواجهه‌های 10 و 150 برابر انسان، بر اساس داده‌های AUCse وجود نداشت. NEXLIZET سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین، NEXLIZET ممکن است بر اساس مکانیسم اثر، هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرکلسترولمی معمولاً در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرکلسترولمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. بارداری را به خط گزارش رویدادهای نامطلوب Esperion Therapeutics Inc. به شماره 1-833-377-7633 گزارش دهید. داده‌های حیوانی بمپدوئیک اسید هنگامی که به صورت خوراکی در دوزهای 60 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می‌شد، تراتوژن‌زا نبود، که منجر به 11 و 12 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 180 میلی‌گرم برای موش‌های باردار و خرگوش‌ها شد. در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌ها، اسید bempedoic به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوزهای 10، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روز 6 تا 17 حاملگی داده شد. در غیاب مسمومیت مادر، بروز تغییرات غیرمطلوب اسکلتی جنین (استخوان های بلند خم شده و کتف خم شده و استخوان سازی ناقص) در دوزهای ≥ 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از مواجهه بالینی) افزایش یافت. در دوزهای سمی برای مادر، اسید بمپدوئیک باعث کاهش تعداد جنین های زنده، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و افزایش جذب کل در 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (11 برابر MRHD) و کاهش وزن بدن جنین در ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر MRHD) شد. هنگامی که بمپدوئیک اسید در طول دوره اندامزایی (روز 6 تا 18 حاملگی) در دوزهای 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (12 برابر MRHD) به خرگوش های باردار داده شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار که دوزهای خوراکی بمپدوئیک اسید با دوزهای 5، 10، 20، 30 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) دریافت کردند، اثرات نامطلوبی بر زایمان در حضور سمیت مادری داشت، از جمله: افزایش در نوزادان مرده، کاهش تعداد توله های زنده، بقای توله ها، رشد توله ها و تاخیر جزئی در یادگیری و حافظه در ≥ 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز (در مواجهه با MRHD). Ezetimibe در مطالعات خوراکی (گاواژ) رشد جنین و جنین ازتیمیب که در موش‌های صحرایی (روزهای حاملگی 6-15) و خرگوش‌ها (روزهای 7-19 بارداری) انجام شد، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت مادر یا اثرات کشنده جنینی در دوزهای آزمایش شده (250، 500، 1000 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز) وجود نداشت. در موش‌ها، افزایش یافته‌های اسکلتی جنینی (جفت دنده‌های اضافی قفسه سینه، مرکز مهره‌های گردنی بدون استخوان، دنده‌های کوتاه شده) با 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در مجموع 10 میلی‌گرم در روز بر اساس 4-2 ساعت AU) مشاهده شد. در خرگوش های تحت درمان با ازتیمیب، افزایش بروز دنده های اضافی قفسه سینه در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (150 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در 10 میلی گرم در روز بر اساس AUC 0-24 ساعت برای کل ازتیمیب) مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض چندگانه حیوان به انسان برای کل ازتیمیب در سطح اثر مشاهده نشده 6 برابر برای موش و 134 بار برای خرگوش بود. قرار گرفتن جنین در معرض ازتیمیب (کونژوگه و غیر کونژوگه) در مطالعات انتقال جفت بعدی که با استفاده از دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد، تأیید شد. نسبت مواجهه با پلاسمای مادر جنین (ازتیمیب کل) برای موش ها در روز 20 بارداری 1.5 و برای خرگوش ها در روز 22 بارداری 0.03 بود. اثر ازتیمیب بر رشد دوران بارداری و پس از تولد و عملکرد مادر در موش‌های باردار در دوزهای 100، 300 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی مورد بررسی قرار گرفت. 0-24 ساعت برای کل ezetimibe). مطالعات دوز چندگانه ازتیمیب در ترکیب با استاتین‌ها در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی منجر به قرار گرفتن در معرض ازتیمیب و استاتین بالاتری شد. یافته های باروری در دوزهای پایین تر در درمان ترکیبی در مقایسه با تک درمانی رخ داد. فرآورده دارویی ترکیبی ثابت بمپدوئیک اسید/ازتیمیب (FCDP) در یک مطالعه ترکیبی رشد جنینی در موش‌های صحرایی، بمپدوئیک اسید و ازتیمیب به صورت خوراکی با 4 و 112 برابر MRHD (بر اساس AUC) در طول دوره ارگانوژنز (روز حاملگی 6 تا 17) در موش‌های باردار داده شد. بمپدوئیک اسید در ترکیب با ازتیمیب تأثیرات روی مشخصات رشد جنینی بمپدوئیک اسید یا ازتیمیب را تغییر نداد.

12.1 مکانیسم اثر NEXLIZET حاوی بمپدوئیک اسید و ازتیمیب است. NEXLIZET افزایش LDL-C را از طریق مهار سنتز کلسترول در کبد و جذب در روده کاهش می دهد. بمپدوئیک اسید بمپدوئیک اسید یک مهارکننده آدنوزین تری فسفات سیترات لیاز (ACL) است که با مهار سنتز کلسترول در کبد، LDL-C را کاهش می دهد. ACL آنزیمی در بالادست 3-هیدروکسی-3-متیل-گلوتاریل-کوآنزیم A (HMG-CoA) ردوکتاز در مسیر بیوسنتز کلسترول است. بمپدوئیک اسید و متابولیت فعال آن، ESP15228، نیاز به فعال سازی کوآنزیم A (CoA) توسط آسیل-CoA سنتتاز 1 (ACSVL1) با زنجیره بسیار بلند به ETC-1002-CoA و ESP15228-CoA دارند. ACSVL1 عمدتاً در کبد بیان می شود. مهار ACL توسط ETC-1002-CoA منجر به کاهش سنتز کلسترول در کبد و کاهش LDL-C در خون از طریق تنظیم دخیل در گیرنده های لیپوپروتئین با چگالی کم می شود. Ezetimibe Ezetimibe با مهار جذب کلسترول توسط روده کوچک، کلسترول خون را کاهش می دهد. نشان داده شده است که هدف مولکولی ازتیمیب ناقل استرول، Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) است که در جذب روده ای کلسترول و فیتواسترول ها نقش دارد. Ezetimibe در مرز برس روده کوچک قرار می گیرد و جذب کلسترول را مهار می کند و منجر به کاهش انتقال کلسترول روده به کبد می شود. این امر باعث کاهش ذخایر کلسترول کبدی و افزایش گیرنده های LDL و در نتیجه پاکسازی کلسترول از خون می شود.

12.2 فارماکودینامیک تجویز بمپدوئیک اسید و ازتیمیب در ترکیب با سایر عوامل اصلاح کننده چربی، LDL-C، کلسترول لیپوپروتئین غیر چگالی (غیر HDL-C)، آپولیپوپروتئین B (apo B) و کلسترول تام (TC) را در بیماران مبتلا به هایپرکلسترول کاهش می دهد. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 240 میلی گرم (1.3 برابر دوز توصیه شده)، بمپدوئیک اسید فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. اثر ازتیمیب یا NEXLIZET بر فاصله QT ارزیابی نشده است.

12.3 Pharmacokinetics Absorption NEXLIZET The bioavailability of NEXLIZET tablets was similar relative to that from the individual tablets, coadministered. Maximum plasma concentration (C max ) values for bempedoic acid and its active metabolite (ESP15228) were similar between formulations, but ezetimibe glucuronide and ezetimibe C max values were approximately 22% and 13% lower, respectively, for NEXLIZET relative to the individual tablets, coadministered. Given a similar overall extent of ezetimibe glucuronide and ezetimibe exposure (as measured by AUC), a 22% lower C max is unlikely to be clinically significant. Bempedoic acid Following single oral administration of NEXLIZET (180 mg of bempedoic acid and 10 mg of ezetimibe), mean (± SD) C max and AUC of bempedoic acid were 12.6 (± 2.80) µg/mL and 202 (± 43.4) µg.hr/mL, respectively; the median time to maximum concentration (T max ) was 3.0 hours. Following multiple-dose administration of bempedoic acid monotherapy, the steady-state maximum plasma concentration (C max ) and AUC at 180 mg/day were 20.6 ± 6.1 µg/mL and 289.0 ± 96.4 µg∙h/mL, respectively. Bempedoic acid steady-state pharmacokinetics were generally linear over a range of >60 mg to 220 mg (approximately 33% to 122% of the recommended dosage of 180 mg daily). There were no time-dependent changes in bempedoic acid pharmacokinetics following repeat administration at the recommended dosage, and bempedoic acid steady-state was achieved after 7 days. The mean accumulation ratio was approximately 2.3-fold. The steady-state C max and AUC of the active metabolite (ESP15228) of bempedoic acid were 2.8 ± 0.9 µg/mL and 51.2 ± 17.2 µg∙h/mL, respectively. ESP15228 likely made a minor contribution to the overall clinical activity of bempedoic acid based on systemic exposure, relative potency, and pharmacokinetic properties. Ezetimibe After a single dose of NEXLIZET to fasted adults, mean ± SD ezetimibe C max of 3.56 ± 1.90 ng/mL were attained with a median T max of 5 hr. Ezetimibe-glucuronide mean C max values of 107 ± 46 ng/mL were achieved with a median T max of 1 hr. For ezetimibe monotherapy, there was no substantial deviation from dose proportionality between 5 mg and 20 mg (0.5- to 2-fold the recommended dosage). The absolute bioavailability of ezetimibe cannot be determined, as the compound is virtually insoluble in aqueous media suitable for injection. Effect of Food NEXLIZET After the administration of NEXLIZET with a high-fat, high calorie breakfast in healthy subjects, the AUC for bempedoic acid and ezetimibe were comparable to the fasted state. Compared to the fasted state, the fed state resulted in 30% and 12% reductions in C max and 2-hour and 2.5-hour delays in median time to attain maximum concentration (T max ) of bempedoic acid and ezetimibe, respectively. For ezetimibe glucuronide, a 12% and 42% decrease in AUC and C max , respectively, were observed under fed relative to fasted conditions. This effect of food is not considered to be clinically meaningful. Distribution Bempedoic acid The bempedoic acid apparent volume of distribution (V/F) was 18 L. Plasma protein binding of bempedoic acid, its glucuronide and its active metabolite, ESP15228, were 99.3%, 98.8% and 99.2%, respectively. Bempedoic acid does not partition into blood cells. Ezetimibe Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are highly bound (>90%) to human plasma proteins. Elimination Bempedoic acid The steady-state clearance (CL/F) of bempedoic acid was 11.2 mL/min after once-daily dosing; renal clearance of unchanged bempedoic acid represented less than 2% of total clearance. The mean ± SD half-life for bempedoic acid in humans was 21 ± 11 hours at steady-state. Ezetimibe Both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are eliminated from plasma with a half-life of approximately 22 hours for both. Metabolism Bempedoic acid The primary route of elimination for bempedoic acid is through metabolism to the acyl glucuronide. Bempedoic acid is also reversibly converted to an active metabolite (ESP15228) based on aldo-keto reductase activity observed in vitro from human liver. Mean plasma AUC metabolite/parent drug ratio for ESP15228 following repeat-dose administration was 18% and remained constant over time. Both bempedoic acid and ESP15228 are converted to inactive glucuronide conjugates in vitro by UGT2B7. Bempedoic acid, ESP15228 and their respective conjugated forms were detected in plasma with bempedoic acid accounting for the majority (46%) of the AUC 0-48h and its glucuronide being the next most prevalent (30%). ESP15228 and its glucuronide represented 10% and 11% of the plasma AUC 0-48h , respectively. Ezetimibe Ezetimibe is primarily metabolized in the small intestine and liver via glucuronide conjugation with subsequent biliary and renal excretion. Minimal oxidative metabolism has been observed in all species evaluated. In humans, ezetimibe is rapidly metabolized to ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe and ezetimibe- glucuronide are the major drug-derived compounds detected in plasma, constituting approximately 10% to 20% and 80% to 90% of the total drug in plasma, respectively. Plasma concentration-time profiles exhibit multiple peaks, suggesting enterohepatic recycling. Excretion Bempedoic acid Following single oral administration of 240 mg of bempedoic acid (1.3 times the approved recommended dose), approximately 70% of the total dose (bempedoic acid and its metabolites) was recovered in urine, primarily as the acyl glucuronide conjugate of bempedoic acid, and approximately 30% was recovered in feces. Less than 5% of the administered dose was excreted as unchanged bempedoic acid in feces and urine combined. Ezetimibe Following oral administration of 14C-ezetimibe (20 mg) to human subjects, total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) accounted for approximately 93% of the total radioactivity in plasma. Approximately 78% and 11% of the administered radioactivity were recovered in the feces and urine, respectively, over a 10-day collection period. After 48 hours, there were no detectable levels of radioactivity in the plasma. Ezetimibe was the major component in feces, and accounted for 69% of the administered dose, while ezetimibe-glucuronide was the major component in urine and accounted for 9% of the administered dose. Specific Populations Patients with Renal Impairment Bempedoic acid No clinically significant differences in the pharmacokinetics of bempedoic acid were observed in subjects with renal impairment (mild, moderate, and severe renal impairment or renal failure) compared to those with normal renal function. Ezetimibe No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ezetimibe were observed in subjects with severe renal impairment compared to those with normal renal function. Patients with Hepatic Impairment NEXLIZET is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment due to the unknown effects of the increased exposure to ezetimibe [ see Use in Specific Populations (8.7) ] . Bempedoic acid No clinically significant differences in the pharmacokinetics of bempedoic acid and its metabolite (ESP15228) were observed in subjects with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh A or B) compared to those with normal hepatic function. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh C) on bempedoic acid pharmacokinetics is unknown. Ezetimibe After a single 10 mg dose of ezetimibe, the mean AUC for total ezetimibe increased approximately 1.7-fold in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), compared to healthy subjects. The mean AUC values for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 3- to 4-fold and 5- to 6-fold, respectively, in patients with moderate (Child-Pugh score 7 to 9) or severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 15). In a 14-day, multiple-dose study (10 mg daily) in patients with moderate hepatic impairment, the mean AUC for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 4-fold on day 1 and day 14 compared to healthy subjects. Other Specific Populations Bempedoic acid The pharmacokinetics of bempedoic acid were not affected by age, gender, race, or weight. Ezetimibe Geriatrics : In a multiple-dose study with ezetimibe given 10 mg once daily for 10 days, plasma concentrations for total ezetimibe were about 2-fold higher in older (≥ 65 years) healthy subjects compared to younger subjects [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Gender : In a multiple-dose study with ezetimibe given 10 mg once daily for 10 days, plasma concentrations for total ezetimibe were slightly higher (<20%) in females than in males. Race : The pharmacokinetics of ezetimibe is not affected by race. Drug Interaction Studies Bempedoic acid Cytochrome P450 Substrates In vitro metabolic interaction studies suggest that bempedoic acid, as well as its active metabolite and glucuronide forms are not metabolized by and do not interact with cytochrome P450 enzymes. Transporter-mediated Drug Interactions In vitro drug interaction studies suggest bempedoic acid, as well as its active metabolite and glucuronide form, are not substrates of commonly characterized drug transporters with the exception of bempedoic acid glucuronide, which is an OAT3 substrate. Bempedoic acid weakly inhibits OAT3 at high multiples of clinically relevant concentrations, and bempedoic acid and its glucuronide weakly inhibit OATP1B1, and OATP1B3 at clinically relevant concentrations. Bempedoic acid weakly inhibits OAT2 in vitro , which is likely the mechanism responsible for minor elevations in serum creatinine and uric acid [see Adverse Reactions (6.1) ] . Probenecid Administration of bempedoic acid 180 mg with steady-state probenecid resulted in a 1.7- and a 1.2-fold increase in bempedoic acid AUC and C max , respectively. AUC and C max for bempedoic acid active metabolite (ESP15228) were increased 1.9- and 1.5-fold, respectively. These elevations are not clinically meaningful and do not impact dosing recommendations. Statins The pharmacokinetic interactions between bempedoic acid (at systemic exposure relevant to the indicated CVD population) and simvastatin 20 mg, atorvastatin 10 mg, pravastatin 40 mg, and rosuvastatin 10 mg were evaluated in clinical trials. Simvastatin: Administration of simvastatin 20 mg with 240 mg of bempedoic acid or 40 mg with 180 mg of bempedoic acid in healthy subjects at steady-state resulted in approximately 2-fold (91% for 20 mg and 96% for 40 mg) and 1.5-fold (54% for 20 mg and 52% for 40 mg) increases in simvastatin acid AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . Pravastatin: Administration of pravastatin 40 mg with steady-state bempedoic acid 240 mg in healthy subjects resulted in 99% (2-fold) and 104% (2-fold) increases in pravastatin acid AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . Atorvastatin and Rosuvastatin: Elevations of 1.7-fold in AUC of atorvastatin, and rosuvastatin and/or their major metabolites were observed, suggesting a weak interaction. These elevations were generally within the individual statin exposures and do not impact dosing recommendations. Warfarin In vitro studies indicate that bempedoic acid is not an inhibitor or inducer of CYP2C9. Because warfarin is primarily eliminated through CYP2C9, its pharmacokinetics is not expected to be altered by bempedoic acid. Other Bempedoic acid had no effect on the pharmacokinetics of metformin or the oral contraceptive Ortho-Novum 1/35. Ezetimibe Ezetimibe had no significant effect on a series of probe drugs (caffeine, dextromethorphan, tolbutamide, and IV midazolam) known to be metabolized by cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C8/9 and 3A4) in a "cocktail" study of twelve healthy adult males. This indicates that ezetimibe is neither an inhibitor nor an inducer of these cytochrome P450 isozymes, and it is unlikely that ezetimibe will affect the metabolism of drugs that are metabolized by these enzymes. Cyclosporine: Administration of ezetimibe with cyclosporine (75–150 mg BID) resulted in a 2.4- and a 2.9-fold increase in total ezetimibe AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . Fibrates: Administration of ezetimibe with fenofibrate (200 mg QD for 14 days) resulted in a 1.48- and a 1.64-fold increase in total ezetimibe AUC and Cmax, respectively. Administration with gemfibrozil (600 mg BID for 7 days) resulted in a 1.64- and 1.91-fold increase in total ezetimibe AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . Cholestyramine: Administration of ezetimibe with cholestyramine (4 g BID for 14 days) resulted in a 55% and a 4% decrease in total ezetimibe AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . No clinically meaningful pharmacokinetic interaction was observed following coadministration of ezetimibe with aluminum & magnesium hydroxide combination antacid, cimetidine, glipizide, lovastatin, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, simvastatin, digoxin, ethinyl estradiol/levonorgestrel, and warfarin.

Absorption NEXLIZET The bioavailability of NEXLIZET tablets was similar relative to that from the individual tablets, coadministered. Maximum plasma concentration (C max ) values for bempedoic acid and its active metabolite (ESP15228) were similar between formulations, but ezetimibe glucuronide and ezetimibe C max values were approximately 22% and 13% lower, respectively, for NEXLIZET relative to the individual tablets, coadministered. Given a similar overall extent of ezetimibe glucuronide and ezetimibe exposure (as measured by AUC), a 22% lower C max is unlikely to be clinically significant. Bempedoic acid Following single oral administration of NEXLIZET (180 mg of bempedoic acid and 10 mg of ezetimibe), mean (± SD) C max and AUC of bempedoic acid were 12.6 (± 2.80) µg/mL and 202 (± 43.4) µg.hr/mL, respectively; the median time to maximum concentration (T max ) was 3.0 hours. Following multiple-dose administration of bempedoic acid monotherapy, the steady-state maximum plasma concentration (C max ) and AUC at 180 mg/day were 20.6 ± 6.1 µg/mL and 289.0 ± 96.4 µg∙h/mL, respectively. Bempedoic acid steady-state pharmacokinetics were generally linear over a range of >60 mg to 220 mg (approximately 33% to 122% of the recommended dosage of 180 mg daily). There were no time-dependent changes in bempedoic acid pharmacokinetics following repeat administration at the recommended dosage, and bempedoic acid steady-state was achieved after 7 days. The mean accumulation ratio was approximately 2.3-fold. The steady-state C max and AUC of the active metabolite (ESP15228) of bempedoic acid were 2.8 ± 0.9 µg/mL and 51.2 ± 17.2 µg∙h/mL, respectively. ESP15228 likely made a minor contribution to the overall clinical activity of bempedoic acid based on systemic exposure, relative potency, and pharmacokinetic properties. Ezetimibe After a single dose of NEXLIZET to fasted adults, mean ± SD ezetimibe C max of 3.56 ± 1.90 ng/mL were attained with a median T max of 5 hr. Ezetimibe-glucuronide mean C max values of 107 ± 46 ng/mL were achieved with a median T max of 1 hr. For ezetimibe monotherapy, there was no substantial deviation from dose proportionality between 5 mg and 20 mg (0.5- to 2-fold the recommended dosage). The absolute bioavailability of ezetimibe cannot be determined, as the compound is virtually insoluble in aqueous media suitable for injection. Effect of Food NEXLIZET After the administration of NEXLIZET with a high-fat, high calorie breakfast in healthy subjects, the AUC for bempedoic acid and ezetimibe were comparable to the fasted state. Compared to the fasted state, the fed state resulted in 30% and 12% reductions in C max and 2-hour and 2.5-hour delays in median time to attain maximum concentration (T max ) of bempedoic acid and ezetimibe, respectively. For ezetimibe glucuronide, a 12% and 42% decrease in AUC and C max , respectively, were observed under fed relative to fasted conditions. This effect of food is not considered to be clinically meaningful. Distribution Bempedoic acid The bempedoic acid apparent volume of distribution (V/F) was 18 L. Plasma protein binding of bempedoic acid, its glucuronide and its active metabolite, ESP15228, were 99.3%, 98.8% and 99.2%, respectively. Bempedoic acid does not partition into blood cells. Ezetimibe Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are highly bound (>90%) to human plasma proteins. Elimination Bempedoic acid The steady-state clearance (CL/F) of bempedoic acid was 11.2 mL/min after once-daily dosing; renal clearance of unchanged bempedoic acid represented less than 2% of total clearance. The mean ± SD half-life for bempedoic acid in humans was 21 ± 11 hours at steady-state. Ezetimibe Both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are eliminated from plasma with a half-life of approximately 22 hours for both. Metabolism Bempedoic acid The primary route of elimination for bempedoic acid is through metabolism to the acyl glucuronide. Bempedoic acid is also reversibly converted to an active metabolite (ESP15228) based on aldo-keto reductase activity observed in vitro from human liver. Mean plasma AUC metabolite/parent drug ratio for ESP15228 following repeat-dose administration was 18% and remained constant over time. Both bempedoic acid and ESP15228 are converted to inactive glucuronide conjugates in vitro by UGT2B7. Bempedoic acid, ESP15228 and their respective conjugated forms were detected in plasma with bempedoic acid accounting for the majority (46%) of the AUC 0-48h and its glucuronide being the next most prevalent (30%). ESP15228 and its glucuronide represented 10% and 11% of the plasma AUC 0-48h , respectively. Ezetimibe Ezetimibe is primarily metabolized in the small intestine and liver via glucuronide conjugation with subsequent biliary and renal excretion. Minimal oxidative metabolism has been observed in all species evaluated. In humans, ezetimibe is rapidly metabolized to ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe and ezetimibe- glucuronide are the major drug-derived compounds detected in plasma, constituting approximately 10% to 20% and 80% to 90% of the total drug in plasma, respectively. Plasma concentration-time profiles exhibit multiple peaks, suggesting enterohepatic recycling. Excretion Bempedoic acid Following single oral administration of 240 mg of bempedoic acid (1.3 times the approved recommended dose), approximately 70% of the total dose (bempedoic acid and its metabolites) was recovered in urine, primarily as the acyl glucuronide conjugate of bempedoic acid, and approximately 30% was recovered in feces. Less than 5% of the administered dose was excreted as unchanged bempedoic acid in feces and urine combined. Ezetimibe Following oral administration of 14C-ezetimibe (20 mg) to human subjects, total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) accounted for approximately 93% of the total radioactivity in plasma. Approximately 78% and 11% of the administered radioactivity were recovered in the feces and urine, respectively, over a 10-day collection period. After 48 hours, there were no detectable levels of radioactivity in the plasma. Ezetimibe was the major component in feces, and accounted for 69% of the administered dose, while ezetimibe-glucuronide was the major component in urine and accounted for 9% of the administered dose. Specific Populations Patients with Renal Impairment Bempedoic acid No clinically significant differences in the pharmacokinetics of bempedoic acid were observed in subjects with renal impairment (mild, moderate, and severe renal impairment or renal failure) compared to those with normal renal function. Ezetimibe No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ezetimibe were observed in subjects with severe renal impairment compared to those with normal renal function. Patients with Hepatic Impairment NEXLIZET is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment due to the unknown effects of the increased exposure to ezetimibe [ see Use in Specific Populations (8.7) ] . Bempedoic acid No clinically significant differences in the pharmacokinetics of bempedoic acid and its metabolite (ESP15228) were observed in subjects with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh A or B) compared to those with normal hepatic function. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh C) on bempedoic acid pharmacokinetics is unknown. Ezetimibe After a single 10 mg dose of ezetimibe, the mean AUC for total ezetimibe increased approximately 1.7-fold in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), compared to healthy subjects. The mean AUC values for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 3- to 4-fold and 5- to 6-fold, respectively, in patients with moderate (Child-Pugh score 7 to 9) or severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 15). In a 14-day, multiple-dose study (10 mg daily) in patients with moderate hepatic impairment, the mean AUC for total ezetimibe and ezetimibe increased approximately 4-fold on day 1 and day 14 compared to healthy subjects. Other Specific Populations Bempedoic acid The pharmacokinetics of bempedoic acid were not affected by age, gender, race, or weight. Ezetimibe Geriatrics : In a multiple-dose study with ezetimibe given 10 mg once daily for 10 days, plasma concentrations for total ezetimibe were about 2-fold higher in older (≥ 65 years) healthy subjects compared to younger subjects [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Gender : In a multiple-dose study with ezetimibe given 10 mg once daily for 10 days, plasma concentrations for total ezetimibe were slightly higher (<20%) in females than in males. Race : The pharmacokinetics of ezetimibe is not affected by race. Drug Interaction Studies Bempedoic acid Cytochrome P450 Substrates In vitro metabolic interaction studies suggest that bempedoic acid, as well as its active metabolite and glucuronide forms are not metabolized by and do not interact with cytochrome P450 enzymes. Transporter-mediated Drug Interactions In vitro drug interaction studies suggest bempedoic acid, as well as its active metabolite and glucuronide form, are not substrates of commonly characterized drug transporters with the exception of bempedoic acid glucuronide, which is an OAT3 substrate. Bempedoic acid weakly inhibits OAT3 at high multiples of clinically relevant concentrations, and bempedoic acid and its glucuronide weakly inhibit OATP1B1, and OATP1B3 at clinically relevant concentrations. Bempedoic acid weakly inhibits OAT2 in vitro , which is likely the mechanism responsible for minor elevations in serum creatinine and uric acid [see Adverse Reactions (6.1) ] . Probenecid Administration of bempedoic acid 180 mg with steady-state probenecid resulted in a 1.7- and a 1.2-fold increase in bempedoic acid AUC and C max , respectively. AUC and C max for bempedoic acid active metabolite (ESP15228) were increased 1.9- and 1.5-fold, respectively. These elevations are not clinically meaningful and do not impact dosing recommendations. Statins The pharmacokinetic interactions between bempedoic acid (at systemic exposure relevant to the indicated CVD population) and simvastatin 20 mg, atorvastatin 10 mg, pravastatin 40 mg, and rosuvastatin 10 mg were evaluated in clinical trials. Simvastatin: Administration of simvastatin 20 mg with 240 mg of bempedoic acid or 40 mg with 180 mg of bempedoic acid in healthy subjects at steady-state resulted in approximately 2-fold (91% for 20 mg and 96% for 40 mg) and 1.5-fold (54% for 20 mg and 52% for 40 mg) increases in simvastatin acid AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . Pravastatin: Administration of pravastatin 40 mg with steady-state bempedoic acid 240 mg in healthy subjects resulted in 99% (2-fold) and 104% (2-fold) increases in pravastatin acid AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . Atorvastatin and Rosuvastatin: Elevations of 1.7-fold in AUC of atorvastatin, and rosuvastatin and/or their major metabolites were observed, suggesting a weak interaction. These elevations were generally within the individual statin exposures and do not impact dosing recommendations. Warfarin In vitro studies indicate that bempedoic acid is not an inhibitor or inducer of CYP2C9. Because warfarin is primarily eliminated through CYP2C9, its pharmacokinetics is not expected to be altered by bempedoic acid. Other Bempedoic acid had no effect on the pharmacokinetics of metformin or the oral contraceptive Ortho-Novum 1/35. Ezetimibe Ezetimibe had no significant effect on a series of probe drugs (caffeine, dextromethorphan, tolbutamide, and IV midazolam) known to be metabolized by cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C8/9 and 3A4) in a "cocktail" study of twelve healthy adult males. This indicates that ezetimibe is neither an inhibitor nor an inducer of these cytochrome P450 isozymes, and it is unlikely that ezetimibe will affect the metabolism of drugs that are metabolized by these enzymes. Cyclosporine: Administration of ezetimibe with cyclosporine (75–150 mg BID) resulted in a 2.4- and a 2.9-fold increase in total ezetimibe AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . Fibrates: Administration of ezetimibe with fenofibrate (200 mg QD for 14 days) resulted in a 1.48- and a 1.64-fold increase in total ezetimibe AUC and Cmax, respectively. Administration with gemfibrozil (600 mg BID for 7 days) resulted in a 1.64- and 1.91-fold increase in total ezetimibe AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . Cholestyramine: Administration of ezetimibe with cholestyramine (4 g BID for 14 days) resulted in a 55% and a 4% decrease in total ezetimibe AUC and C max , respectively [see Drug Interactions (7) ] . No clinically meaningful pharmacokinetic interaction was observed following coadministration of ezetimibe with aluminum & magnesium hydroxide combination antacid, cimetidine, glipizide, lovastatin, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, simvastatin, digoxin, ethinyl estradiol/levonorgestrel, and warfarin.