بنداموستین Hcl

بنداموستین هیدروکلراید در دو فرمول، محلول (بنداموستین تزریقی) و پودر لیوفیلیزه (بنداموستین برای تزریق) موجود است. (2.1) برای CLL: 100 میلی گرم بر متر مربع انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه در روزهای 1 و 2 از یک چرخه 28 روزه، تا 6 سیکل (2.2) برای NHL: 120 میلی گرم بر متر مربع انفوزیون داخل وریدی بیش از 611 تا 2 روز در روز چرخه (2.3)

2.1 انتخاب فرمول بندی بنداموستین برای تجویز بنداموستین هیدروکلراید در دو فرمول، محلول (تزریق بنداموستین) و پودر لیوفیلیزه (بنداموستین برای تزریق) موجود است. بنداموستین هیدروکلراید تزریقی و بنداموستین هیدروکلراید بازسازی شده برای تزریق دارای غلظت های متفاوتی از بنداموستین هیدروکلراید هستند. غلظت بنداموستین هیدروکلراید در محلول 90 میلی گرم بر میلی لیتر و غلظت بنداموستین هیدروکلراید در محلول بازسازی شده پودر لیوفیلیزه 5 میلی گرم در میلی لیتر است. دو فرمولاسیون را با هم مخلوط یا ترکیب نکنید. اگر یک CSTD یا آداپتور حاوی پلی کربنات یا ABS به عنوان محافظت مکمل قبل از رقیق سازی 1 استفاده می شود، فقط از بنداموستین هیدروکلراید برای تزریق استفاده کنید، فرمول پودر لیوفیلیزه [نگاه کنید به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری (16)].

2.2 دستورالعمل دوز برای دوز توصیه شده CLL دوز توصیه شده 100 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت داخل وریدی طی 30 دقیقه در روزهای 1 و 2 از یک چرخه 28 روزه، حداکثر تا 6 سیکل تجویز می شود. تأخیر در دوز، تغییرات دوز و شروع مجدد درمان برای CLL به تأخیر در تجویز بنداموستین هیدروکلراید در صورت سمیت هماتولوژیک درجه 4 یا سمیت غیرهماتولوژیک درجه 2 از نظر بالینی قابل توجه. هنگامی که سمیت غیر هماتولوژیک به کمتر یا مساوی درجه 1 رسید و/یا شمارش خون بهبود یافت [تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) ≥ 1 × 10 9 / L، پلاکت ≥ 75 x 10 9 / L]، مجدداً درمان هیدروکلراید دیسک موستین را مجدداً شروع کنید. علاوه بر این، کاهش دوز را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تغییرات دوز برای سمیت خونی: برای سمیت درجه 3 یا بیشتر، دوز را به 50 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1 و 2 هر چرخه کاهش دهید. اگر سمیت درجه 3 یا بیشتر عود کرد، دوز را به 25 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1 و 2 هر چرخه کاهش دهید. تغییرات دوز برای سمیت غیر هماتولوژیک: برای سمیت بالینی مهم درجه 3 یا بیشتر، دوز را به 50 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1 و 2 هر چرخه کاهش دهید. افزایش مجدد دوز را در سیکل های بعدی بنا به صلاحدید پزشک معالج در نظر بگیرید.

2.3 دستورالعمل دوز برای دوز توصیه شده NHL دوز توصیه شده 120 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت داخل وریدی طی 60 دقیقه در روزهای 1 و 2 از یک چرخه 21 روزه، حداکثر تا 8 سیکل تجویز می شود. تأخیر در دوز، تغییر دوز و شروع مجدد درمان برای NHL تأخیر در تجویز بنداموستین هیدروکلراید در صورت سمیت خونی درجه 4 یا از نظر بالینی قابل توجه بیشتر از یا مساوی با درجه 2 سمیت غیر هماتولوژیک. هنگامی که سمیت غیرهماتولوژیک به درجه 1 ≤ بهبود یافت و/یا شمارش خون بهبود یافت [تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) ≥ 1 × 10 9 / L، پلاکت ها ≥ 75 x 10 9 / L]، هیدروکلراید بند موستین را مجدداً در دیسک درمان کنید. علاوه بر این، کاهش دوز را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تغییرات دوز برای سمیت خونی: برای سمیت درجه 4، دوز را به 90 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1 و 2 هر چرخه کاهش دهید. اگر سمیت درجه 4 عود کرد، دوز را به 60 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1 و 2 هر چرخه کاهش دهید. تغییرات دوز برای سمیت غیر هماتولوژیک: برای سمیت درجه 3 یا بیشتر، دوز را به 90 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1 و 2 هر چرخه کاهش دهید. اگر سمیت درجه 3 یا بیشتر عود کرد، دوز را به 60 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1 و 2 هر چرخه کاهش دهید.

2.4 آماده سازی برای تزریق داخل وریدی بنداموستین هیدروکلراید یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1 بنداموستین هیدروکلراید تزریقی (25 میلی گرم در هر ویال یا 100 میلی گرم در هر ویال پودر لیوفیلیز شده) اگر قرار است از یک دستگاه انتقال سیستم بسته یا آداپتور حاوی پلی کربنات یا ABS به عنوان محافظ مکمل در حین آماده سازی استفاده شود، فقط از بنداموستین هیدروکلراید برای تزریق استفاده کنید، فرمول لیوفیل شده. هر ویال از بندموستین هیدروکلراید برای تزریق فقط برای یک دوز در نظر گرفته شده است. هر ویال تزریقی بنداموستین هیدروکلراید 25 میلی گرمی را به صورت آسپتیک بازسازی کنید: ویال 25 میلی گرم بنداموستین هیدروکلراید تزریقی: 5 میلی لیتر فقط آب استریل برای تزریق، USP اضافه کنید. ویال 100 میلی گرم بنداموستین هیدروکلراید برای تزریق: 20 میلی لیتر فقط آب استریل برای تزریق، USP اضافه کنید. خوب تکان دهید تا محلولی شفاف، بی رنگ تا زرد کم رنگ با غلظت 5 میلی گرم در میلی لیتر بنداموستین هیدروکلراید به دست آید. پودر لیوفیلیزه باید در عرض 5 دقیقه کاملا حل شود. محلول آماده شده باید ظرف 30 دقیقه پس از تهیه مجدد به کیسه تزریق منتقل شود. در صورت مشاهده ذرات معلق، محصول بازسازی شده نباید استفاده شود. حجم مورد نیاز برای دوز مورد نیاز (بر اساس غلظت 5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) را به‌صورت آسپتیک برداشته و بلافاصله به کیسه انفوزیون 500 میلی‌لیتری از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP (سالین نرمال) منتقل کنید. به عنوان جایگزینی برای تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP (طبیعی سالین)، کیسه انفوزیون 500 میلی لیتری 2.5٪ دکستروز / 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP، ممکن است در نظر گرفته شود. غلظت نهایی بنداموستین هیدروکلراید حاصل در کیسه انفوزیون باید بین 0.2 تا 0.6 میلی گرم در میلی لیتر باشد. پس از انتقال، محتویات کیسه تزریق را کاملاً مخلوط کنید. سرنگ پر شده و کیسه تزریق آماده شده را به صورت چشمی بررسی کنید تا از عدم وجود ذرات قابل مشاهده قبل از تجویز اطمینان حاصل کنید. مخلوط باید محلولی شفاف و بی رنگ تا کمی زرد باشد. از آب استریل برای تزریق، USP، برای بازسازی و سپس از تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP، یا 2.5٪ دکستروز / 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP، برای رقیق سازی، همانطور که در بالا ذکر شد استفاده کنید. هیچ رقیق کننده دیگری سازگاری نشان داده نشده است. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. هر محلول استفاده نشده باید طبق روش های سازمانی برای ضد نئوپلاستیک دور ریخته شود.

2.5 پایداری مخلوط بنداموستین هیدروکلراید تزریقی حاوی هیچ نگهدارنده ضد میکروبی نیست. افزودنی باید تا حد امکان نزدیک به زمان تجویز بیمار تهیه شود. بنداموستین هیدروکلراید تزریقی (25 میلی گرم در هر ویال یا 100 میلی گرم در هر ویال پودر لیوفیلیزه) پس از رقیق شدن با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، یا 2.5٪ دکستروز / 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP، مخلوط نهایی برای 24 ساعت در یخچال نگهداری می شود. 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) یا به مدت 3 ساعت در دمای اتاق (15 تا 30 درجه سانتی گراد یا 59 درجه تا 86 درجه فارنهایت) و نور اتاق تجویز بنداموستین هیدروکلراید بازسازی شده و رقیق شده برای تزریق باید در این مدت کامل شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب عضلانی: به تاخیر انداختن یا کاهش دوز و شروع مجدد درمان بر اساس ANC و بازیابی تعداد پلاکت ها. (5.1) عفونت ها: از نظر تب و سایر علائم عفونت یا فعال شدن مجدد عفونت ها نظارت کنید و به سرعت درمان کنید. (5.2) لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): علائم و نشانه‌های عصبی، شناختی یا رفتاری جدید یا بدتر از PML را بررسی کنید. (5.3) واکنش های آنافیلاکسی و انفوزیون: واکنش های شدید و آنافیلاکتیک رخ داده است. نظارت بالینی و قطع دارو برای واکنش های شدید. برای واکنش‌های خفیف‌تر، در چرخه‌های بعدی پیش‌دارو کنید. (5.4) سندرم لیز تومور: ممکن است منجر به نارسایی حاد کلیه و مرگ شود. پیش بینی و استفاده از اقدامات حمایتی در بیماران در معرض خطر. ( 5.5 ) واکنش های پوستی: برای واکنش های شدید پوستی مصرف را قطع کنید. مواردی از SJS، DRESS و TEN، که برخی کشنده هستند، گزارش شده است. (5.6) سمیت کبدی: آزمایشات شیمی کبد را قبل و در طول درمان کنترل کنید. (5.7) سایر بدخیمی ها: بیماری های پیش بدخیم و بدخیم گزارش شده است. (5.8) آسیب برون ریزی: اقدامات احتیاطی را برای جلوگیری از تخلخل انجام دهید، از جمله نظارت بر محل انفوزیون داخل وریدی در طول و بعد از تجویز. (5.9) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از روش موثر پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.10، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب سلولی بنداموستین هیدروکلراید باعث سرکوب شدید میلوسیاه (درجه 3-4) در 98 درصد از بیماران در دو مطالعه NHL شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سه بیمار (2%) از عوارض جانبی مربوط به سرکوب میلوسکوپی جان خود را از دست دادند. هر کدام از سپسیس نوتروپنیک، خونریزی آلوئولی منتشر با ترومبوسیتوپنی درجه 3، و پنومونی ناشی از عفونت فرصت طلب (CMV). شمارش کامل خون از جمله لکوسیت ها، پلاکت ها، هموگلوبین (Hgb) و نوتروفیل ها را مرتباً کنترل کنید. در آزمایشات بالینی، شمارش خون در ابتدا هر هفته کنترل می شد. نادرهای خونی عمدتاً در هفته سوم درمان مشاهده شد. اگر تا اولین روز سیکل برنامه ریزی شده بعدی بهبودی به مقادیر توصیه شده حاصل نشده باشد، سرکوب میلو ممکن است به تاخیر در دوز و/یا کاهش دوز بعدی نیاز داشته باشد. قبل از شروع چرخه بعدی درمان، ANC باید ≥ 1 × 10 9 / L و تعداد پلاکت ها باید ≥ 75 x 10 9 / L باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) و (2.3) را ببینید].

5.2 عفونت عفونت شامل ذات الریه، سپسیس، شوک سپتیک، هپاتیت و مرگ در بیماران بزرگسال و اطفال در کارآزمایی های بالینی و در گزارش های پس از بازاریابی رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به سرکوب میلو پس از درمان با بنداموستین هیدروکلراید بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. به بیماران مبتلا به سرکوب میلو پس از درمان با بندموستین هیدروکلراید توصیه کنید در صورت داشتن علائم یا علائم عفونت با پزشک تماس بگیرند. بیماران تحت درمان با بنداموستین هیدروکلراید در معرض خطر فعال شدن مجدد عفونت هایی از جمله (اما نه محدود به) هپاتیت B، سیتومگالوویروس، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و هرپس زوستر هستند. بیماران باید اقدامات مناسب (از جمله نظارت بالینی و آزمایشگاهی، پیشگیری و درمان) را برای عفونت و فعال شدن مجدد عفونت قبل از تجویز انجام دهند.

5.3 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML)، از جمله موارد کشنده، به دنبال درمان با بنداموستین، عمدتاً در ترکیب با ریتوکسیماب یا اوبینوتوزوماب [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید] رخ داده است. PML را در تشخیص افتراقی در بیماران مبتلا به علائم یا علائم عصبی، شناختی یا رفتاری جدید یا بدتر در نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به PML، درمان با بنداموستین هیدروکلراید را متوقف کنید و ارزیابی های تشخیصی مناسب را انجام دهید. قطع یا کاهش هر گونه شیمی درمانی یا درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی را در بیماران مبتلا به PML در نظر بگیرید.

5.4 واکنش های آنافیلاکسی و انفوزیون واکنش های انفوزیون به بنداموستین هیدروکلراید معمولاً در کارآزمایی های بالینی رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علائم شامل تب، لرز، خارش و بثورات پوستی است. در موارد نادر، واکنش های آنافیلاکتیک و آنافیلاکتوید شدید، به ویژه در چرخه دوم و بعدی درمان رخ داده است. از نظر بالینی کنترل شود و برای واکنش های شدید دارو را قطع کنید. از بیماران در مورد علائم حاکی از واکنش های انفوزیون پس از اولین سیکل درمان بپرسید. بیمارانی که واکنش های آلرژیک درجه 3 یا بدتر را تجربه می کنند، نباید دوباره به چالش کشیده شوند. اقداماتی را برای جلوگیری از واکنش های شدید، از جمله آنتی هیستامین ها، ضد تب و کورتیکواستروئیدها در سیکل های بعدی در بیمارانی که واکنش های انفوزیون درجه 1 یا 2 را تجربه کرده اند، در نظر بگیرید. برای بیمارانی که واکنش‌های انفوزیون درجه 4 دارند، سدیموستین هیدروکلراید را قطع کنید. با توجه به مزایا، خطرات و مراقبت های حمایتی فردی، قطع واکنش های انفوزیون درجه 3 را از نظر بالینی مناسب در نظر بگیرید.

5.5 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور مرتبط با درمان با بنداموستین هیدروکلراید در بیماران در آزمایشات بالینی و در گزارش های پس از بازاریابی رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. شروع معمولاً در اولین چرخه درمان با بنداموستین هیدروکلراید است و بدون مداخله ممکن است منجر به نارسایی حاد کلیه و مرگ شود. اقدامات پیشگیرانه شامل هیدراتاسیون شدید و نظارت دقیق بر شیمی خون، به ویژه سطح پتاسیم و اسید اوریک است. آلوپورینول همچنین در آغاز درمان با بندموستین هیدروکلراید استفاده شده است. با این حال، زمانی که بنداموستین هیدروکلراید و آلوپورینول به طور همزمان تجویز می شوند، ممکن است خطر مسمومیت شدید پوستی افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

5.6 واکنش‌های پوستی واکنش‌های پوستی کشنده و جدی با درمان با بنداموستین هیدروکلراید در کارآزمایی‌های بالینی و گزارش‌های ایمنی پس از بازاریابی، از جمله واکنش‌های پوستی سمی [سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش ها (6.1، 6.2)]. وقایع زمانی رخ داد که بنداموستین هیدروکلراید به عنوان یک دارو و در ترکیب با سایر عوامل ضد سرطان یا آلوپورینول تجویز شد. در مواردی که واکنش های پوستی رخ می دهد، ممکن است پیشرونده باشند و با درمان بیشتر بر شدت آنها افزوده شود. بیماران مبتلا به واکنش های پوستی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر واکنش های پوستی شدید یا پیشرونده است، از مصرف بنداموستین هیدروکلراید خودداری کنید یا قطع کنید.

5.7 سمیت کبدی موارد کشنده و جدی آسیب کبدی با سدیموستین هیدروکلراید گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. درمان ترکیبی، بیماری پیشرونده یا فعال شدن مجدد هپاتیت B عوامل مخدوش کننده در برخی بیماران بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیشتر موارد در سه ماه اول شروع درمان گزارش شد. آزمایشات شیمی کبد را قبل و در طول درمان با بندموستین کنترل کنید.

5.8 سایر بدخیمی ها گزارش هایی از بیماری های پیش بدخیم و بدخیم وجود دارد که در بیماران تحت درمان با بنداموستین هیدروکلراید ایجاد شده است، از جمله سندرم میلودیسپلاستیک، اختلالات میلوپرولیفراتیو، لوسمی میلوئید حاد، کارسینوم برونش، و سرطان غیر ملانومایی پوست، از جمله سرطان سلول های بازال کواسینوماس و سلول های بازال کارسینوما. 6.2 )] . بیماران را از نظر ایجاد بدخیمی های ثانویه پایش کنید. ارزیابی های پوستی را در طول و بعد از درمان با بنداموستین هیدروکلراید انجام دهید.

5.9 آسیب ناشی از خارج شدن عارضه تخلیه هیدروکلراید بنداموستین در پس از بازاریابی گزارش شده است که منجر به بستری شدن در بیمارستان به دلیل اریتم، تورم مشخص و درد می شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع انفوزیون بنداموستین هیدروکلراید از دسترسی وریدی خوب اطمینان حاصل کنید و محل انفوزیون داخل وریدی را از نظر قرمزی، تورم، درد، عفونت و نکروز در طول و بعد از تجویز بنداموستین هیدروکلراید کنترل کنید.

5.10 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر دارو، بنداموستین هیدروکلراید می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. دوزهای منفرد داخل صفاقی بنداموستین (که تقریباً حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن است) در موش ها و موش های صحرایی باردار در طول اندام زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب از جمله افزایش تحلیل ها، ناهنجاری های اسکلتی و احشایی و کاهش وزن بدن جنین شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با بنداموستین هیدروکلراید و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با بنداموستین هیدروکلراید و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در کارآزمایی‌های بالینی با بنداموستین هیدروکلراید همراه بوده است و در سایر بخش‌های برچسب با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است. Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] Leukoencephalopathy چند کانونی پیشرونده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] آنافیلاکسی و واکنش های انفوزیونی (5.4) سندرم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] واکنش های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سایر بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 8) مراجعه کنید]] آسیب ناشی از اکستراوااساسیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] واکنش های نامطلوب (تکرار بیش از 5%) در طول انفوزیون و در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون، حالت تهوع است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥15%) برای CLL عبارتند از کم خونی، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، لنفوپنی، لکوپنی، تب، تهوع، استفراغ. (6.1، 6.2) شایع ترین عوارض جانبی (≥15%) برای NHL عبارتند از: لنفوپنی، لکوپنی، کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، تهوع، خستگی، استفراغ، اسهال، تب، یبوست، کاهش وزن، سردرد، سرفه، سردرد، سرفه استوماتیت (6.1، 6.2) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Meitheal Pharmaceuticals Inc. در 1-844-824-8426 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. لوسمی لنفوسیتی مزمن داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با بنداموستین هیدروکلراید در 153 بیمار است. بنداموستین هیدروکلراید در یک کارآزمایی تصادفی با کنترل فعال مورد مطالعه قرار گرفت. جمعیت 77-45 ساله، 63% مرد، 100% سفیدپوست و CLL ساده درمان شده بودند. همه بیماران مطالعه را با دوز 100 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی طی 30 دقیقه در روزهای 1 و 2 هر 28 روز شروع کردند. عوارض جانبی بر اساس NCI CTC v.2.0 گزارش شد. در مطالعه بالینی تصادفی CLL، واکنش‌های جانبی غیرهماتولوژیک (هر درجه‌ای) در گروه بنداموستین هیدروکلراید که با فراوانی بیش از 15 درصد رخ داد، تب (24 درصد)، تهوع (20 درصد) و استفراغ (16 درصد) بود. سایر عوارض جانبی که به طور مکرر در یک یا چند مطالعه مشاهده می شوند عبارتند از استنی، خستگی، ضعف و ضعف. خشکی دهان؛ خواب آلودگی؛ سرفه؛ یبوست؛ سردرد؛ التهاب مخاط و استوماتیت. بدتر شدن فشار خون در 4 بیمار تحت درمان با بنداموستین هیدروکلراید در مطالعه بالینی تصادفی CLL و در هیچ یک از بیماران تحت درمان با کلرامبوسیل گزارش شد. سه مورد از این 4 واکنش نامطلوب به عنوان یک بحران فشار خون بالا توصیف شد و با داروهای خوراکی مدیریت شد و برطرف شد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که منجر به ترک مطالعه برای بیمارانی که بنداموستین هیدروکلراید دریافت می‌کردند، حساسیت مفرط (2٪) و پیرکسی (1٪) بود. جدول 1 شامل واکنش‌های جانبی اضطراری درمان، بدون توجه به اسناد، است که در ≥ 5 درصد از بیماران در هر دو گروه درمان در مطالعه بالینی تصادفی‌سازی شده CLL گزارش شده است. جدول 1: عوارض جانبی غیرهماتولوژیک رخ داده در مطالعه بالینی تصادفی CLL در حداقل 5٪ از بیماران تعداد (٪) بیماران بنداموستین هیدروکلراید (N = 153) کلرامبوسیل (N = 143) سیستم بدن / واکنش نامطلوب همه درجات درجه 3/4 همه بیماران با درجه 1/4 121 (79) 52 (34) 96 (67) 25 (17) اختلالات گوارشی تهوع استفراغ اسهال 31 (20) 24 (16) 14 (9) 1 (<1) 1 (<1) 2 (1) 21 (15) 9 (6) 5 (3) 1 (<1) 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی خستگی آستنیا لرز 36 (24) 14 (8) (6) (6) (6) (6) (6) (0) 0 8 (6) 8 (6) 6 (4) 1 (<1) 2 (1) 0 0 0 اختلالات سیستم ایمنی حساسیت مفرط 7 (5) 2 (1) 3 (2) 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت نازوفارنژیت 10 (7) 9 (2) 03 (6) 03 (2) (8) 1 (<1) 7 (5) 0 1 (<1) 0 بررسی ها کاهش وزن 11 (7) 0 5 (3) 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپراوریسمی 11 (7) 3 (2) 2 (1) 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال سرفه (7) (1 <1) سرفه (1) (1 <1) و اختلالات بافت زیر جلدی خارش راش 12 (8) 8 (5) 4 (3) 0 7 (5) 2 (1) 3 (2) 0 مقادیر تست آزمایشگاهی هماتولوژی درجه 3 و 4 بر اساس گروه درمانی در مطالعه بالینی تصادفی CLL در جدول 2 شرح داده شده است. این یافته‌ها اثرات سرکوب‌کننده میلو در بیماران تحت درمان با بنداموستین هیدروکلراید را تأیید می‌کنند. تزریق گلبول های قرمز به 20 درصد از بیماران دریافت کننده بنداموستین هیدروکلراید در مقایسه با 6 درصد از بیماران دریافت کننده کلرامبوسیل انجام شد. جدول 2: بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژی در بیمارانی که بنداموستین هیدروکلراید یا کلرامبوسیل را در مطالعه بالینی تصادفی CLL دریافت کردند. هموگلوبین کاهش 134 (89) 20 (13) 115 (82) 12 (9) پلاکت کاهش یافته 116 (77) 16 (11) 110 (78) 14 (10) لکوسیت ها 92 (61) 42 (28) 26 (18) 4 (3) کاهش لنفوسیت ها 102 (68) 70 (47) 27 (19) 6 (4) نوتروفیل ها کاهش یافته 113 (75) (75) 113 (73) کارآزمایی تصادفی CLL، 34٪ از بیماران افزایش بیلی روبین داشتند، برخی بدون افزایش قابل توجه در AST و ALT. درجه 3 یا 4 افزایش بیلی روبین در 3٪ از بیماران رخ داد. افزایش AST و ALT درجه 3 یا 4 به ترتیب به 1% و 3% بیماران محدود شد. بیماران تحت درمان با بنداموستین هیدروکلراید نیز ممکن است تغییراتی در سطح کراتینین خود داشته باشند. در صورت تشخیص ناهنجاری ها، نظارت بر این پارامترها باید ادامه یابد تا اطمینان حاصل شود که وخامت بیشتر رخ نمی دهد. لنفوم غیر هوچکین داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض بنداموستین هیدروکلراید در 176 بیمار مبتلا به NHL سلول B ضعیف است که در دو مطالعه تک بازو تحت درمان قرار گرفتند. جمعیت مورد مطالعه 31 تا 84 سال، 60 درصد مرد و 40 درصد زن بودند. توزیع نژاد 89٪ سفید، 7٪ سیاه، 3٪ اسپانیایی، 1٪ دیگر، و <1٪ آسیایی بود. این بیماران بنداموستین هیدروکلراید را با دوز 120 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روزهای 1 و 2 برای حداکثر 8 سیکل 21 روزه دریافت کردند. عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران NHL رخ می دهد، صرف نظر از شدت، در جدول 3 نشان داده شده است. شایع ترین عوارض غیرهماتولوژیک (≥30%) تهوع (75%)، خستگی (57%)، استفراغ (40%)، اسهال (37%) و تب (34%) بود. شایع ترین عوارض غیرهماتولوژیک درجه 3 یا 4 (≥5%) خستگی (11%)، نوتروپنی تب دار (6%) و ذات الریه، هیپوکالمی و کم آبی بدن بود که هر کدام در 5% بیماران گزارش شده بودند. جدول 3: عوارض جانبی غیرهماتولوژیک که حداقل در 5٪ از بیماران NHL تحت درمان با بنداموستین هیدروکلراید رخ می دهد (N=176) *بیماران ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را گزارش کرده باشند. توجه: بیماران فقط یک بار در هر دسته واکنش نامطلوب و یک بار در هر دسته سیستم بدن شمارش شدند. سیستم بدنی/تعداد واکنش نامطلوب (%) بیماران* همه درجات درجه 3/4 تعداد کل بیماران با حداقل 1 واکنش جانبی 176 (100) 94 (53) اختلالات قلبی تاکی کاردی 13 (7) 0 اختلالات گوارشی تهوع استفراغ اسهال یبوست یبوست 12 درد استوماتیت (40) 65 (37) 51 (29) 27 (15) 22 (13) 20 (11) 7 (4) 5 (3) 6 (3) 1 (<1) 1 (<1) 2 (1) 0 بیماری ریفلاکس معده به مری 18 (10) 0 خشکی دهان درد شکم اتساع فوقانی شکم 15 (9) 8 (5) 8 (5) 1 (<1) 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی پیرکسی لرز ادم محیطی آستنیا درد قفسه سینه 109 محل انفوزیون (34) 24 (14) 23 (13) 19 (11) 11 (6) 11 (6) 10 (6) 8 (5) 19 (11) 3 (2) 0 1 (<1) 4 (2) 1 (<1) 0 0 0 عفونت ها و آلودگی ها هرپس زوستر 18 (10) 5 (3) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 18 (10) 0 عفونت دستگاه ادراری 17 (10) 4 (2) سینوزیت 15 (9) 0 ذات الریه 14 (8) 9 (5) تب 11 (61) نوتروپنی 111 (61) (6) 2 (1) نازوفارنژیت 11 (6) 0 بررسی ها کاهش وزن 31 (18) 3 (2) اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی کم آبی بدن کاهش اشتها هیپوکالمی 40 (23) 24 (14) 22 (13) 15 (9) 3 (2) 8 (5) 1 (<1) 9 (5) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند کمردرد آرترالژی درد در اندام استخوان درد 25 (14) 11 (6) (3) (8) (8) 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد سرگیجه دیسگوزی 36 (21) 25 (14) 13 (7) 0 0 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی اضطراب افسردگی 23 (13) 14 (8) 10 (6) 0 1 (<1) تناسلی و تنفسی اختلالات مدیاستن سرفه تنگی نفس درد حلق و حلق خس خس سینه احتقان بینی 38 (22) 28 (16) 14 (8) 8 (5) 8 (5) 1 (<1) 3 (2) 1 (<1) 0 0 پوست و بافت زیر جلدی اختلالات پوستی و زیر جلدی 2 اختلالات پوستی تیره پوستی 2 خارش پوستی خفیف (6) 11 (6) 9 (5) 9 (5) 8 (5) 1 (<1) 0 0 0 0 اختلالات عروقی افت فشار خون 10 (6) 2 (1) سمیت های خونی بر اساس مقادیر آزمایشگاهی و درجه CTC در NHL بیماران تحت درمان در هر دو مطالعه تک بازوی ترکیبی در جدول 4 توضیح داده شده است. مقادیر آزمایشگاهی شیمی از نظر بالینی مهم که جدید بودند یا بدتر شده بودند و در بیش از 1٪ از بیماران در درجه 3 یا 4 رخ داد، در بیماران NHL که در هر دو مطالعه تک بازوی درمان شده بودند، هیپرگلیسمی (3%)، کراتینین بالا (2%)، هیپوناترمی (2%) و هیپوکلسمی (2%) بود. جدول 4: بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژی در بیمارانی که بنداموستین هیدروکلراید در مطالعات NHL دریافت کردند هماتولوژی درصد بیماران متغیر همه درجات درجه 3/4 لنفوسیت ها کاهش یافت 99 94 لکوسیت ها کاهش یافت 94 56 هموگلوبین کاهش یافت 11608 کاهش پلاکت ها کاهش یافت 86 25 در هر دو مطالعه، عوارض جانبی جدی، صرف نظر از علت، گزارش شد. در 37 درصد از بیماران دریافت کننده بنداموستین هیدروکلراید. شایع ترین عوارض جانبی جدی که در 5% از بیماران رخ می دهد، نوتروپنی تب دار و پنومونی بود. سایر واکنش‌های جانبی جدی که در کارآزمایی‌های بالینی و/یا تجربه پس از بازاریابی گزارش شده‌اند، نارسایی حاد کلیه، نارسایی قلبی، حساسیت مفرط، واکنش‌های پوستی، فیبروز ریوی و سندرم میلودیسپلاستیک بودند. عوارض جانبی جدی مرتبط با دارو که در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند شامل سرکوب میلوسکوپری، عفونت، ذات‌الریه، سندرم لیز تومور و واکنش‌های انفوزیون بودند. واکنش‌های جانبی که کمتر اتفاق می‌افتند، اما احتمالاً مربوط به درمان هیدروکلراید بندموستین بودند، همولیز، دیسگوزی/اختلال چشایی، پنومونی آتیپیک، سپسیس، هرپس زوستر، اریتم، درماتیت و نکروز پوستی بودند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید بنداموستین هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: پان سیتوپنی اختلالات قلبی عروقی: فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلب (بعضی کشنده)، انفارکتوس میوکارد (بعضی کشنده)، تپش قلب اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: واکنش های محل تزریق (از جمله فلبیت، خارش، تحریک، درد، تورم)، واکنش های التهابی و التهابی در محل تزریق درد، تورم) اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی عفونت ها و آلودگی ها: پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) اختلالات کلیوی و ادراری: دیابت بی مزه نفروژنیک (NDI) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونیت اختلالات پوستی و زیر جلدی: واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، سرطان پوست غیر ملانوما (NMSC)، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)

Lactation: Advise not to breastfeed. ( 8.2 ) Infertility: May impair fertility. ( 8.3 ) Renal Impairment: Do not use in patients with creatinine clearance <30 mL/min. ( 8.6 ) Hepatic Impairment: Do not use in patients with total bilirubin 1.5-3 x ULN and AST or ALT 2.5-10 x ULN, or total bilirubin >3 x ULN. ( 8.7 )

8.1 Pregnancy Risk Summary In animal reproduction studies, intraperitoneal administration of bendamustine to pregnant mice and rats during organogenesis at doses 0.6 to 1.8 times the maximum recommended human dose (MRHD) resulted in embryo-fetal and/or infant mortality, structural abnormalities, and alterations to growth (see Data ) . There are no available data on bendamustine hydrochloride use in pregnant women to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Data Animal data Bendamustine hydrochloride was intraperitoneally administered once to mice from 210 mg/m 2 (approximately 1.8 times the MRHD) during organogenesis and caused an increase in resorptions, skeletal and visceral malformations (exencephaly, cleft palates, accessory rib, and spinal deformities), and decreased fetal body weights. This dose did not appear to be maternally toxic and lower doses were not evaluated. Repeat intraperitoneal administration of bendamustine hydrochloride to mice on gestation days 7 to 11 resulted in an increase in resorptions from 75 mg/m 2 (approximately 0.6 times the MRHD) and an increase in abnormalities from 112.5 mg/m 2 (approximately 0.9 times the MRHD), similar to those seen after a single intraperitoneal administration. Bendamustine hydrochloride was intraperitoneally administered once to rats from 120 mg/m 2 (approximately the MRHD) on gestation days 4, 7, 9, 11, or 13 and caused embryo and fetal lethality as indicated by increased resorptions and a decrease in live fetuses. A significant increase in external (effect on tail, head, and herniation of external organs [exomphalos]) and internal (hydronephrosis and hydrocephalus) malformations were seen in dosed rats.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of bendamustine hydrochloride or its metabolites in either human or animal milk, the effects on the breastfed child, or the effects on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in the breastfed child, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with bendamustine hydrochloride, and for 1 week after the last dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Bendamustine hydrochloride can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Pregnancy Testing Pregnancy testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiation of treatment with bendamustine hydrochloride. Contraception Females Bendamustine hydrochloride can cause embryo-fetal harm when administered to pregnant women [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with bendamustine hydrochloride and for 6 months after the last dose. Males Based on genotoxicity findings, advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with bendamustine hydrochloride and for 3 months after the last dose [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] . Infertility Males Based on findings from clinical studies, bendamustine hydrochloride may impair male fertility. Impaired spermatogenesis, azoospermia, and total germinal aplasia have been reported in male patients treated with alkylating agents, especially in combination with other drugs. In some instances spermatogenesis may return in patients in remission, but this may occur only several years after intensive chemotherapy has been discontinued. Patients should be warned of the potential risk to their reproductive capacities. Based on findings from animal studies, bendamustine hydrochloride may impair male fertility due to an increase in morphologically abnormal spermatozoa. The long-term effects of bendamustine hydrochloride on male fertility, including the reversibility of adverse effects, have not been studied [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] .

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Safety, pharmacokinetics and efficacy were assessed in a single open-label trial (NCT01088984) in patients aged 1 to 19 years with relapsed or refractory acute leukemia, including 27 patients with acute lymphocytic leukemia (ALL) and 16 patients with acute myeloid leukemia (AML). Bendamustine hydrochloride was administered as an intravenous infusion over 60 minutes on Days 1 and 2 of each 21-day cycle. There was no treatment response (CR+ CRp) in any patient in the Phase 2 portion of the trial at a dose of 120 mg/m 2 . However, 2 patients with ALL achieved CR at a dose of 90 mg/m 2 in the Phase 1 portion of the study. The safety profile in these patients was consistent with that seen in adults, and no new safety signals were identified. The pharmacokinetics of bendamustine in 43 patients, aged 1 to 19 years (median age of 10 years) were within range of values previously observed in adults given the same dose based on body surface area.

8.5 Geriatric Use No overall differences in safety were observed between patients ≥65 years of age and younger patients. Efficacy was lower in patients 65 and over with CLL receiving bendamustine hydrochloride based upon an overall response rate of 47% for patients 65 and over and 70% for younger patients. Progression free survival was also longer in younger patients with CLL receiving bendamustine hydrochloride (19 months vs. 12 months). No overall differences in efficacy in patients with non-Hodgkin Lymphoma were observed between geriatric patients and younger patients.

8.6 Renal Impairment Do not use bendamustine hydrochloride in patients with creatinine clearance (CLcr) < 30 mL/min [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.7 Hepatic Impairment Do not use bendamustine hydrochloride in patients with AST or ALT 2.5-10 x upper limit of normal (ULN) and total bilirubin 1.5-3 x ULN, or total bilirubin > 3 x ULN [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].