بنرالیزوماب

با تزریق زیر جلدی تجویز شود. (2.4) بیماران بزرگسال و اطفال 12 سال و بالاتر آسم:

• دوز توصیه شده 30 میلی گرم هر 4 هفته برای 3 دوز اول و پس از آن هر 8 هفته یک بار است. (2.1) بیماران اطفال 6 سال تا 11 سال:
• وزن کمتر از 35 کیلوگرم: دوز توصیه شده 10 میلی گرم هر 4 هفته برای 3 دوز اول و پس از آن هر 8 هفته یک بار است. (2.1)
• وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر: دوز توصیه شده 30 میلی گرم هر 4 هفته برای 3 دوز اول و سپس هر 8 هفته یک بار است. (2.1) EGPA و HES
• دوز توصیه شده 30 میلی گرم هر 4 هفته است. (2.2، 2.3) برای دستورالعمل های تجویز سرنگ از پیش پر شده FASENRA و FASENRA PEN به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4، 2.5، 2.6)

2.1 دوز توصیه شده برای بیماران آسم بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر دوز توصیه شده FASENRA 30 میلی گرم (یک تزریق) است که به صورت زیر جلدی هر 4 هفته برای 3 دوز اول و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود. بیماران کودکان 6 تا 11 ساله دوز توصیه شده FASENRA برای بیماران کودکان 6 تا 11 ساله بر اساس وزن بدن مطابق جدول 1 است. جدول 1. دوز توصیه شده FASENRA در بیماران اطفال 6 تا 11 ساله مبتلا به آسم وزن بدن دوز توصیه شده کمتر از 35 کیلوگرم 10 میلی گرم (یک تزریق) به صورت زیر جلدی هر 4 هفته برای 3 دوز اول و سپس هر 8 هفته پس از آن. 35 کیلوگرم یا بیشتر 30 میلی گرم (یک تزریق) به صورت زیر جلدی هر 4 هفته برای 3 دوز اول و سپس هر 8 هفته پس از آن.

2.2 دوز توصیه شده برای EGPA دوز توصیه شده FASENRA 30 میلی گرم (یک تزریق) است که به صورت زیر جلدی هر 4 هفته یکبار تجویز می شود.

2.3 دوز توصیه شده برای HES دوز توصیه شده FASENRA 30 میلی گرم (یک تزریق) است که به صورت زیر جلدی هر 4 هفته یکبار تجویز می شود.

2.4 دستورالعمل های تجویز عمومی FASENRA فقط برای استفاده زیر جلدی است. FASENRA برای استفاده تحت راهنمایی یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. مطابق با عملکرد بالینی، نظارت بر بیماران پس از تجویز عوامل بیولوژیک توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. FASENRA را در ران یا شکم تزریق کنید. در صورتی که یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقبت کننده تزریق را انجام دهد، می توان از قسمت بالایی بازو استفاده کرد. قبل از تجویز، FASENRA را با قرار دادن کارتن در دمای اتاق تا 77 درجه فارنهایت (25 درجه سانتیگراد) برای حدود 30 دقیقه گرم کنید. FASENRA را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی کنید. FASENRA شفاف تا مادی، بی رنگ تا کمی زرد است و ممکن است حاوی چند ذره شفاف یا سفید تا مایل به سفید باشد. اگر مایع کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات بزرگ یا ذرات خارجی است، از FASENRA استفاده نکنید. سرنگ از پیش پر شده سرنگ از پیش پر شده برای تجویز توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی است. تزریق خودکار (FASENRA PEN®) FASENRA PEN برای تجویز توسط بیماران/مراقبان در نظر گرفته شده است. بیماران/مراقبان ممکن است پس از آموزش مناسب در تکنیک تزریق زیر جلدی و پس از تشخیص پزشک مناسب تزریق را انجام دهند. در بیماران آسم 6 تا 11 ساله با وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر، FASENRA PEN فقط باید توسط یک مراقب یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود.

2.5 دستورالعمل استفاده از سرنگ از پیش پر شده FASENRA (ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی) شکل 1 سرنگ های از پیش پر شده FASENRA اجزای سرنگ از پیش پر شده FASENRA برای تهیه سرنگ از پیش پر شده FASENRA برای تجویز زیر جلدی، این دستورالعمل ها را برای استفاده به دقت بخوانید و رعایت کنید. FASENRA در یک سرنگ 10 میلی گرمی و 30 میلی گرمی از پیش پر شده موجود است. برچسب های روی کارتن FASENRA و سرنگ از پیش پر شده را بررسی کنید تا مطمئن شوید که محصول 10 یا 30 میلی گرمی درست استفاده می شود (شکل 1). برای شناسایی اجزای سرنگ از پیش پر شده برای استفاده در مراحل تجویز، به شکل 1 مراجعه کنید. برای جلوگیری از فعال شدن زودهنگام محافظ سوزن، گیره های فعال کننده محافظ سوزن را لمس نکنید. 1 بدنه سرنگ را بگیرید، نه پیستون را، تا سرنگ از قبل پر شده را از سینی خارج کنید. تاریخ انقضا روی سرنگ را بررسی کنید. سرنگ ممکن است حاوی حباب های کوچک هوا باشد. این طبیعی است حباب های هوا را قبل از مصرف دفع نکنید. 2 تا زمانی که برای تزریق آماده نشده اید، پوشش سوزن را بردارید. بدنه سرنگ را نگه دارید و با کشیدن مستقیم درپوش سوزن را بردارید. هنگام برداشتن درپوش سوزن، پیستون یا سر پیستون را نگه ندارید زیرا ممکن است پیستون حرکت کند. اگر سرنگ از قبل پر شده آسیب دیده یا آلوده شده است (مثلاً بدون سرنگ در جای خود افتاده است)، دور انداخته و از سرنگ از پیش پر شده جدید استفاده کنید. 3 به آرامی پوست را نیشگون بگیرید و سوزن را در محل توصیه شده تزریق (به عنوان مثال، بالای بازو، ران یا شکم) وارد کنید. 4 تمام دارو را با فشار دادن تمام مسیر به داخل پیستون تزریق کنید تا زمانی که سر پیستون کاملاً بین گیره های فعال کننده محافظ سوزن قرار گیرد. این برای فعال کردن محافظ سوزن ضروری است. 5 پس از تزریق، فشار را روی سر پیستون نگه دارید و سوزن را از پوست خارج کنید. فشار را روی سر پیستون رها کنید تا محافظ سوزن سوزن را بپوشاند. سرنگ از پیش پر شده را دوباره درپوش نگذارید. 6 سرنگ استفاده شده را در ظرف تیز بریزید. figure_1_saphnelo figure_2_saphnelo مرحله 2 تصویر پوشش سوزن مرحله 3 مرحله 4 مرحله 5 2.6 دستورالعمل استفاده از FASENRA PEN برای دستورالعمل های دقیق تر در مورد تهیه و تجویز FASENRA PEN به "دستورالعمل های استفاده" FASENRA PEN مراجعه کنید [به دستورالعمل های استفاده مراجعه کنید]. بیمار ممکن است خود تزریق کند یا مراقب بیمار ممکن است FASENRA PEN را به صورت زیر جلدی پس از تشخیص پزشک مناسب انجام دهد. در بیماران 6 تا 11 ساله با وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر، FASENRA PEN فقط باید توسط یک مراقب یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر توضیح داده شده است:

• واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد):
• آسم: سردرد و فارنژیت. (6.1)
• EGPA: سردرد. (6.1)
• HES: سردرد، واکنش های حساسیت مفرط، و بیماری شبه آنفولانزا. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر مبتلا به آسم در سه کارآزمایی بالینی (SIROCCO، CALIMA، و ZONDA) برای آسم، 1808 بیمار حداقل 1 دوز از FASENRA دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با FASENRA در 1663 بیمار است، از جمله 1556 بیمار حداقل 24 هفته و 1387 بیمار برای حداقل 48 هفته قرار گرفته اند. قرار گرفتن در معرض ایمنی برای FASENRA از دو کارآزمایی فاز 3 کنترل شده با دارونما (SIROCCO و CALIMA) با مدت زمان 48 هفته [FASENRA هر 4 هفته (n=841)، FASENRA هر 4 هفته برای 3 دوز، سپس هر 8 هفته (n=822) و دارونما (n=847) به دست آمده است. در حالی که یک رژیم دوز FASENRA هر 4 هفته در کارآزمایی‌های بالینی گنجانده شده بود، FASENRA هر 4 هفته یک بار برای 3 دوز تجویز می‌شد، سپس هر 8 هفته پس از آن دوز توصیه شده است [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. جامعه مورد مطالعه 12 تا 75 سال بود که 64 درصد آن زن و 79 درصد سفیدپوست بودند. عوارض جانبی که با بروز بیشتر یا مساوی 3 درصد رخ داده اند در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. عوارض جانبی با FASENRA با بروز بیش از یا مساوی 3٪ در بیماران مبتلا به آسم (SIROCCO و CALIMA) عوارض جانبی FASENRA (N=822)٪ دارونما (N=847)٪ سردرد 8 6 Pyrexia 3 2 Pharyngitis با اصطلاحات زیر تعریف می شود: "فارنژیت"، "فارنژیت باکتریایی"، "فارنژیت ویروسی"، "فارنژیت استرپتوکوکی". 5 3 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد با عبارات زیر تعریف می شوند: "کهیر"، "کهیر پاپولار" و "راش" [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. 3 3 کارآزمایی 28 هفته ای واکنش های جانبی از ZONDA با 28 هفته درمان با FASENRA (73=n) یا دارونما (75=n) که در آن بروز در FASENRA شایع تر از دارونما بود، شامل سردرد (به ترتیب 8.2% در مقایسه با 5.3%) و تب (به ترتیب 1.3% در مطالعه، 1.3% در مقایسه با گروه مطالعه) است. (14.1) ] . فراوانی عوارض جانبی باقیمانده با FASENRA مشابه دارونما بود. واکنش‌های محل تزریق در بیماران مبتلا به آسم در SIROCCO و CALIMA، سرنگ از پیش پر شده FASENRA 30 میلی‌گرمی با دوز توصیه‌شده تجویز شد و واکنش‌های محل تزریق (مانند درد، اریتم، خارش، پاپول) به میزان 2.2% در بیماران تحت درمان با FAS9 در بیماران تحت درمان با FAS9 مشاهده شد. بیماران کودکان 6 تا 11 ساله مبتلا به آسم داده های ایمنی برای FASENRA بر اساس یک کارآزمایی 48 هفته ای، برچسب باز، گروه موازی، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (TATE) بر روی 28 بیمار کودک 6 تا 11 ساله مبتلا به آسم شدید، و با استفاده از eosinophe Specifice است. (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) ] . بیماران دوز زیر جلدی 10 میلی گرم (برای افراد با وزن کمتر از 35 کیلوگرم) یا 30 میلی گرم (برای افراد با وزن 35 کیلوگرم یا بیشتر) از FASENRA را دریافت کردند که هر 4 هفته یک بار برای 3 دوز اول و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز شد. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در این بیماران مشاهده نشد. بیماران بزرگسال مبتلا به EGPA ایمنی FASENRA بر اساس 70 بیمار بزرگسالی است که حداقل 1 دوز از FASENRA 30 میلی گرم را به صورت زیر جلدی هر 4 هفته در یک مطالعه کنترل شده فعال به مدت 52 هفته (MANDARA) دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بروز عوارض جانبی با موارد گزارش شده در آسم مطابقت داشت، به استثنای سردرد، که در 17 درصد از بیماران تحت درمان با FASENRA با EGPA رخ داد. هیچ واکنش نامطلوب جدیدی شناسایی نشد. بیماران بزرگسال و اطفال 12 سال و بزرگتر مبتلا به HES ایمنی FASENRA بر اساس 67 بیمار بزرگسال و کودک 12 ساله و بالاتر مبتلا به HES است که حداقل 1 دوز از FASENRA 30 میلی گرم را به صورت زیر جلدی هر 4 هفته در یک مطالعه تصادفی، 4 هفته‌ای کنترل شده با دارونما دریافت کردند. مطالعات بالینی (14.3) ] . شایع‌ترین عوارض جانبی (≥5% و شایع‌تر از دارونما) با FASENRA در NATRON سردرد در 11 بیمار (16%)، واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل کهیر، کهیر پاپولار، بثورات پوستی) در 6 بیمار (9%) و بیماری شبه آنفلوانزا (6%) در 4 بیمار بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید FASENRA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علی با FASENRA یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های مربوط به قرار گرفتن در معرض حاملگی از آزمایشات بالینی برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو کافی نیست. آنتی بادی های مونوکلونال مانند بنرالیزوماب در طول سه ماهه سوم بارداری از جفت منتقل می شوند. بنابراین، اثرات بالقوه بر روی جنین احتمالاً در طول سه ماهه سوم بارداری بیشتر خواهد بود. در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد که روی میمون‌های سینومولگوس انجام شد، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی با تجویز IV بنرالیزوماب در طول بارداری در دوزهایی که تقریباً 310 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 30 میلی‌گرم زیر جلدی قرار می‌گرفت، وجود نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، شواهد نشان می دهد که خطر پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد وجود دارد. سطح کنترل آسم باید در زنان باردار به دقت کنترل شود و درمان در صورت لزوم برای حفظ کنترل مطلوب تنظیم شود. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، میمون‌های سینومولگوس باردار بنرالیزوماب را از ابتدا در GD20 تا GD22 (بسته به تعیین بارداری)، در GD35، هر 14 روز یک‌بار پس از آن در طول دوره حاملگی و 1 ماه پس از زایمان (حداکثر 14 دوز که تقریباً 3 دوز تولید شده تا 0 بار دریافت می‌کردند) دریافت کردند. MRHD (در AUC بر اساس دوزهای IV مادر تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یکبار). Benralizumab تا 6.5 ماه پس از تولد اثرات نامطلوبی بر رشد جنین یا نوزاد (از جمله عملکرد سیستم ایمنی) نداشت. هیچ مدرکی دال بر ناهنجاری های خارجی، احشایی یا اسکلتی مرتبط با درمان وجود نداشت. Benralizumab در میمون های سینومولگوس تراتوژن نبود. Benralizumab از جفت در میمون‌های سینومولگوس عبور کرد. غلظت Benralizumab در مادران و نوزادان در روز 7 پس از زایمان تقریباً برابر بود، اما در زمان‌های بعدی در نوزادان کمتر بود. تعداد ائوزینوفیل ها در میمون های شیرخوار با بهبودی تدریجی تا 6 ماه پس از زایمان سرکوب شد. با این حال، بهبود تعداد ائوزینوفیل برای یک میمون نوزاد در این دوره مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود بنرالیزوماب در شیر انسان یا حیوان وجود ندارد و اثرات بنرالیزوماب بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر و تولید شیر مشخص نیست. با این حال، بنرالیزوماب یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی (IgG1/κ-class) است و ایمونوگلوبولین G (IgG) به مقدار کم در شیر انسان وجود دارد. اگر بنرالیزوماب به شیر انسان منتقل شود، اثرات قرار گرفتن در معرض موضعی در دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک بالقوه محدود در نوزاد با بنرالیزوماب ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به بنرالیزوماب و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از بنرالیزوماب یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان آسم ایمنی و اثربخشی FASENRA برای درمان نگهدارنده اضافی بیماران مبتلا به آسم شدید و دارای فنوتیپ ائوزینوفیلیک در کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از FASENRA برای این نشانه با شواهدی از موارد زیر پشتیبانی می شود: بیماران اطفال 12 تا 17 ساله استفاده از FASENRA در کودکان 12 تا 17 ساله مبتلا به آسم شدید و با فنوتیپ ائوزینوفیلیک توسط شواهدی از SIROCCO (n=53) و CALIMA (n=55) حمایت می شود که 108 بیمار کودک 1112 سال و 112 سال را ثبت کرده اند. 42٪ زن، سفید 82٪، آسیایی 2٪، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی 4٪ مبتلا به آسم. از این بیماران، 46 نفر دارونما، 40 نفر 30 میلی گرم فاسنرا هر 4 هفته به مدت 3 دوز، و پس از آن هر 8 هفته و 22 نفر 30 میلی گرم فاسنرا هر 4 هفته دریافت کردند. بیماران باید 40 کیلوگرم یا بیشتر وزن داشته باشند و سابقه 2 یا بیشتر تشدید آسم که نیاز به درمان خوراکی یا سیستمیک کورتیکواستروئید در 12 ماه گذشته داشته باشند و عملکرد ریه در ابتدا کاهش یافته است (FEV 1 <90٪ قبل از گشادکننده برونش) علیرغم درمان منظم با دوز متوسط یا بالا ICS و LABA با یا بدون OCS درمانی با دوز متوسط یا بالا. . فارماکوکینتیک بنرالیزوماب در کودکان 12 تا 17 ساله بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با بزرگسالان مطابقت داشت و کاهش تعداد ائوزینوفیل خون مشابه با کاهش مشاهده شده در بزرگسالان به دنبال همان درمان با FASENRA بود. نمایه واکنش های جانبی در بیماران اطفال به طور کلی مشابه جمعیت کلی در کارآزمایی های بالینی بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران اطفال 6 تا 11 ساله استفاده از FASENRA در کودکان 6 تا 11 ساله مبتلا به آسم شدید کودکان و با فنوتیپ ائوزینوفیلیک توسط شواهد حاصل از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 تا 17 ساله و بیماران فارماکودینامیک اضافی، با داده‌های فارماکو دینامیک اضافی پشتیبانی می‌شود. تا 11 سال اثربخشی FASENRA در بیماران کودکان 6 تا 11 ساله از اثربخشی در سه کارآزمایی بالینی (SIROCCO، CALIMA، و ZONDA) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک و پاسخ فارماکودینامیک در کودکان 6 تا 11 سال و کودکان 7 تا 11 سال در مقایسه با بیماران بزرگسال 11 ساله، برون یابی شده است. TATE یک کارآزمایی فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک با برچسب باز 48 هفته‌ای است که روی 28 بیمار 6 تا 11 ساله (میانگین سنی 9 سال؛ 6 تا 8 سال، 11=n؛ 9 تا 11 سال، 17=n؛ 32 درصد زن، 29 درصد سفیدپوست، 29 درصد، سیاهپوست آمریکایی با 32 درصد، سیاهپوست آمریکایی، 32 درصد، سیاهپوست آمریکایی، 2 درصد، سیاهپوست 32 درصد) انجام شد. فنوتیپ ائوزینوفیلیک بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک از TATE، دوز زیر جلدی 10 میلی‌گرم (بیماران <35 کیلوگرم) و دوز زیر جلدی 30 میلی‌گرم (بیماران 35 کیلوگرم بیشتر) بنرالیزوماب که هر 4 هفته یک‌بار برای 3 دوز اول تجویز می‌شود، سپس هر 8 هفته پس از آن، در بیماران 11 ساله یا بالاتر، به طور مشابه به بیماران 6 ساله تعیین شد. بزرگسالان و کودکان 12 تا 17 ساله دوز زیر جلدی 30 میلی گرم با همان رژیم دوز تجویز شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پاسخ فارماکودینامیک مشاهده شده در TATE برای بیماران کودکان 6 تا 11 ساله مشابه پاسخ مشاهده شده در بزرگسالان و کودکان 12 تا 17 ساله بود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی از TATE مشاهده نشد و ایمنی برای قرار گرفتن در معرض بیشتر دارو توسط داده های ایمنی از SIROCCO و CALIMA در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 تا 17 سال و ZONDA در بزرگسالان که 30 میلی گرم فاسنرا هر 4 هفته به مدت 1 سال دریافت کردند، پشتیبانی می شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 6 سال ثابت نشده است. EGPA ایمنی و اثربخشی FASENRA در بیماران مبتلا به EGPA کمتر از 18 سال ثابت نشده است. HES ایمنی و اثربخشی FASENRA در گروه های سنی 12 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از FASENRA در این گروه سنی با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده از FASENRA در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 سال و بالاتر که در آن بیماران اطفال FASENRA (n=3) یا دارونما (n=1) هر 4 هفته به مدت 24 هفته دریافت کردند، تأیید شده است. ایمنی و اثربخشی FASENRA در بیماران مبتلا به HES کمتر از 12 سال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان آسم از تعداد کل بیماران در کارآزمایی‌های بالینی آسم بنرالیزوماب، 13 درصد (320=n) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 0.4 درصد (9=n) 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. EGPA و HES مطالعات بالینی FASENRA برای EGPA و HES تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شود. از 70 بیمار مبتلا به EGPA که در معرض FASENRA قرار گرفتند، در مجموع 13 (19٪) 65 سال یا بیشتر بودند. از 67 بیمار مبتلا به HES که در معرض FASENRA قرار گرفتند، در مجموع 15 (22٪) 65 سال یا بیشتر بودند.

12.1 مکانیسم اثر Benralizumab یک آنتی بادی مونوکلونال آفوکوزیله انسانی (IgG1، کاپا) است که مستقیماً به زیر واحد آلفا گیرنده اینترلوکین 5 انسانی (IL-5Rα) با ثابت تفکیک 11 pM متصل می شود. گیرنده IL-5 بر روی سطح ائوزینوفیل ها و بازوفیل ها بیان می شود. در یک محیط آزمایشگاهی، عدم وجود فوکوز در حوزه Fc بنرالیزوماب اتصال (45.5 نانومولار) به گیرنده‌های FcɣRIII روی سلول‌های مؤثر ایمنی، مانند سلول‌های کشنده طبیعی (NK) را تسهیل می‌کند، که منجر به آپوپتوز ائوزینوفیل‌ها و بازوفیل‌ها از طریق سلول‌های وابسته به آنتی‌بادی (ADCCcytototoxic) می‌شود. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز آسم، EGPA و HES است. انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها، لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، سیتوکین ها) در التهاب نقش دارند. Benralizumab، با اتصال به زنجیره IL-5Rα، ائوزینوفیل ها را از طریق ADCC کاهش می دهد. با این حال، مکانیسم اثر بنرالیزوماب در آسم، EGPA، و HES به طور قطعی ثابت نشده است.

12.2 Pharmacodynamics In the 52-week Phase 2 dose-ranging trial, asthma patients received 1 of 3 doses of benralizumab [2 mg (n=81), 20 mg (n=81), or 100 mg (n=222)] or placebo (n=222). All doses were administered every 4 weeks for the first 3 doses, followed by every 8 weeks thereafter. Median blood eosinophil levels at baseline were 310, 280, 190 and 190 cells/μL in the 2, 20, and 100 mg benralizumab and placebo groups, respectively. Dose-dependent reductions in blood eosinophils were observed. At the time of the last dose (Week 40), median blood eosinophil counts were 100, 50, 40, 170 cells/μL in the 2, 20, and 100 mg benralizumab and placebo groups, respectively. A reduction in blood eosinophil counts was observed 24 hours post dosing in an asthma Phase 2 trial. In SIROCCO and CALIMA, following subcutaneous administration of benralizumab at the recommended dose, blood eosinophils were reduced to a median absolute blood eosinophil count of 0 cells/μL [see Clinical Studies (14) ] . This magnitude of reduction was observed at the first time point, 4 weeks of treatment, and was maintained throughout the treatment period. Treatment with benralizumab was also associated with reductions in blood basophils, which was consistently observed across all asthma clinical studies. In the Phase 2 dose-ranging asthma trial, blood basophil counts were measured by flow cytometry. Median blood basophil counts were 45, 52, 46, and 40 cells/µL in the 2 mg, 20 mg and 100 mg benralizumab and placebo groups, respectively. At 52 weeks (12 weeks after the last dose), median blood basophil counts were 42, 18, 17, and 46 cells/µL in the 2 mg, 20 mg and 100 mg benralizumab and placebo groups, respectively. In TATE, a 48-week trial with patients aged 6 to 11 years who had severe asthma, and with an eosinophilic phenotype [see Use in Specific Populations (8.4) ] , the magnitude of blood eosinophil reduction was similar to that observed in adults and pediatric patients aged 12 to 17 years. Median blood eosinophil levels at baseline were 400 and 340 cells/µL in patients weighing <35 kg and ≥35 kg, respectively. Across all post-dose time points, median eosinophil counts reduced to 10 to 20 cells/µL in patients weighing <35 kg, and to 20 to 30 cells/µL in patients weighing ≥35 kg. Blood eosinophil reduction was observed at the first time point, 4 weeks of treatment, and was maintained throughout the treatment period. In patients with EGPA, reduction of blood eosinophils was consistent with the effect observed in asthma trials. Median absolute blood eosinophil levels in the benralizumab group at baseline were 240 cells/μL. Following subcutaneous administration of benralizumab at the recommended dosage in patients with EGPA, blood eosinophils were reduced to a median absolute blood eosinophil count of 20 to 30 cells/μL. Blood eosinophil reduction was seen at the first observed time point, 1 week of treatment, and was maintained throughout the 52‑week treatment period. In patients with HES, reduction of blood eosinophils was consistent with the effect observed in asthma and EGPA trials. Reduction in blood eosinophils was seen at the first observed timepoint (Week 4) and was maintained over the 24-week treatment period.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic properties of benralizumab below are based on the population pharmacokinetic analyses from the asthma trials. Findings in EGPA and HES were generally consistent with those in asthma, although a lower clearance is predicted for patients with EGPA and HES relative to patients with asthma (see Elimination) . The pharmacokinetics of benralizumab was approximately dose-proportional in adult and pediatric patients aged 12 to 17 years with asthma following subcutaneous administration over a dose range of 20 to 200 mg. Absorption Following subcutaneous administration to patients with asthma, the absorption half-life was approximately 3.5 days. Based on population pharmacokinetic analysis, the estimated absolute bioavailability was approximately 59% and there was no clinically relevant difference in relative bioavailability in the administration to the abdomen, thigh, or arm. Distribution Based on population pharmacokinetic analysis, central and peripheral volume of distribution of benralizumab was 3.1 L and 2.5 L, respectively, for a 70 kg individual. Elimination From population pharmacokinetic analysis, benralizumab exhibited linear pharmacokinetics and no evidence of target receptor-mediated clearance pathway. The estimated typical systemic clearance (CL) for benralizumab was 0.29 L/d for an asthma patient weighing 70 kg. The estimated typical CL was approximately 0.22 L/d for patients with EGPA and HES. Following subcutaneous administration in patients with asthma, the elimination half-life was approximately 15.5 days. Metabolism Benralizumab is a humanized IgG1 monoclonal antibody that is degraded by proteolytic enzymes widely distributed in the body and not restricted to hepatic tissue. Specific Populations Age Based on population pharmacokinetic analysis, age did not affect benralizumab clearance. Gender, Race A population pharmacokinetics analysis indicated that there was no significant effect of gender and race on benralizumab clearance. Patients with Renal Impairment No formal clinical studies have been conducted to investigate the effect of renal impairment on benralizumab. Based on population pharmacokinetic analysis, benralizumab clearance was comparable in patients with creatinine clearance values between 30 and 80 mL/min and patients with normal renal function. There are limited data available in patients with creatinine clearance values less than 30 mL/min; however, benralizumab is not cleared renally. Patients with Hepatic Impairment No formal clinical studies have been conducted to investigate the effect of hepatic impairment on benralizumab. IgG monoclonal antibodies are not primarily cleared via hepatic pathway; change in hepatic function is not expected to influence benralizumab clearance. Based on population pharmacokinetic analysis, baseline hepatic function biomarkers (ALT, AST, and bilirubin) had no clinically relevant effect on benralizumab clearance. Pediatric Patients Benralizumab pharmacokinetics following subcutaneous administration of 10 mg or 30 mg in patients aged 6 to 11 years with severe asthma and with an eosinophilic phenotype asthma was investigated in the initial 16-week treatment phase of TATE, a 48-week open-label trial. Among patients aged 6 to 11 years weighing <35 kg who received 10 mg, the median trough concentration at Week 16 was similar to that of adults and pediatric patients aged 12 to 17 years who received 30 mg. Among pediatric patients aged 6 to 11 years weighing ≥35 kg who received 30 mg, the median trough concentration at Week 16 was 62% higher relative to adults and pediatric patients aged 12 to 17 years receiving the same dose, due to lower body weight in pediatric patients. Drug Interaction Studies No formal drug-drug interaction studies have been conducted. Cytochrome P450 enzymes, efflux pumps and protein-binding mechanisms are not involved in the clearance of benralizumab. There is no evidence of IL-5Rα expression on hepatocytes and eosinophil depletion does not produce chronic systemic alterations of proinflammatory cytokines. An effect of benralizumab on the pharmacokinetics of co-administered medications is not expected. Based on the population analysis, commonly co-administered medications had no effect on benralizumab clearance in patients with asthma.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies (ADA) is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of ADA in the studies described below with the incidence of ADA in other studies, including those of benralizumab or of other benralizumab products. In adult and pediatric patients aged 12 to 17 years with asthma, the incidence of ADA to benralizumab in patients treated with FASENRA at the recommended dosing regimen during the 48 to 56-week treatment period was 13%. A total of 12% of patients treated with FASENRA developed neutralizing antibodies. In pediatric patients 6 to 11 years with severe asthma and with an eosinophilic phenotype, the incidence of ADA to benralizumab during an open-label 48-week treatment period was comparable to adult and pediatric patients aged 12 to 17 years. In adult patients with EGPA, the incidence of ADA to benralizumab during the active-controlled 52-week treatment period was 9% (6 out of 67 patients). Neutralizing antibody activity was detected in one of the ADA positive patients. In adult and pediatric patients aged 12 to 17 years with HES, the incidence of ADA to benralizumab during the placebo-controlled 24‑week treatment period was 11% (7 out of 66 patients). Neutralizing antibody activity was detected in 2 of the 7 treatment-emergent ADA positive patients. Anti-Drug Antibody Effects on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Anti-benralizumab antibodies were associated with increased clearance of benralizumab and increased blood eosinophil levels in asthma patients with high ADA titers compared to antibody negative patients. Reduced benralizumab trough concentrations were observed in one EGPA patient with high ADA titers. A trend for increased clearance of benralizumab and increased blood eosinophil levels were observed in patients with HES who were anti‑benralizumab antibody positive compared to patients who were antibody negative. No evidence of an association of ADA with efficacy or safety was observed.