فیداکسومایسین — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: فیداکسومایسین
طبقه‌بندی دارویی: آنتی باکتریال ماکرولید
ساختار شیمیایی: ماکرولیدها
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2026-02-13

موارد مصرف

قرص فیداکسومایسین یک آنتی باکتریال ماکرولید است که در بیماران بزرگسال برای درمان اسهال مرتبط با C. difficile استفاده می شود. (1.1) برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی قرص‌های فیداکسومایسین و سایر داروهای ضد باکتری، از قرص‌های فیداکسومایسین فقط برای درمان عفونت‌هایی استفاده می‌شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط C ایجاد می‌شوند. مشکل (1.2)

1.1 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل قرص فیداکسومایسین در بیماران بزرگسال برای درمان اسهال مرتبط با C. دیفیسیل (CDAD) اندیکاسیون دارد.

1.2 استفاده برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی قرص‌های فیداکسومایسین و سایر داروهای ضد باکتری، قرص‌های فیداکسومایسین باید فقط برای درمان عفونت‌هایی استفاده شوند که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط C. difficile ایجاد می‌شوند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی موضعی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کند. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های DIFICID® (fidaxomicin) شرکت Cubist Pharmaceuticals LLC تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Cubist Pharmaceuticals LLC، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

دوز و روش مصرف

قرص فیداکسومایسین به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز می شود. ( 2.1 ) بزرگسالان یک قرص 200 میلی گرمی خوراکی دو بار در روز به مدت 10 روز. (2.2)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز قرص فیداکسومایسین برای تجویز خوراکی به صورت قرص 200 میلی گرمی موجود است. قرص فیداکسومایسین به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز می شود.

2.2 بیماران بزرگسال دوز توصیه شده برای بزرگسالان یک قرص 200 میلی گرمی فیداکسومایسین خوراکی دو بار در روز به مدت 10 روز است. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های DIFICID® (fidaxomicin) شرکت Cubist Pharmaceuticals LLC تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Cubist Pharmaceuticals LLC، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص 200 میلی گرمی سفید تا مایل به سفید، کپسولی شکل، روکش فیلم دو محدب. حکاکی "F200" در یک طرف، "APO" در طرف دیگر. قرص های روکش دار: 200 میلی گرم (3)

موارد منع مصرف

قرص فیداکسومایسین در بیمارانی که حساسیت مفرط به فیداکسومایسین یا هر ماده دیگری در قرص فیداکسومایسین دارند، ممنوع است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قرص فیداکسومایسین در بیمارانی که حساسیت مفرط به فیداکسومایسین یا هر ماده دیگری در قرص فیداکسومایسین دارند منع مصرف دارد. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت حاد (آنژیوادم، تنگی نفس، خارش و بثورات پوستی) گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیت شدید، مصرف قرص فیداکسومایسین را قطع کنید. (5.1) به دلیل حداقل جذب سیستمیک فیداکسومایسین، انتظار نمی رود که قرص های فیداکسومایسین برای درمان سایر انواع عفونت ها موثر باشد. قرص فیداکسومایسین فقط باید برای درمان اسهال ناشی از C. difficile استفاده شود. ( 5.2 ) توسعه باکتری های مقاوم به دارو: فقط از قرص های فیداکسومایسین برای عفونت های اثبات شده یا قویاً مشکوک به C. difficile استفاده کنید. (5.3)

5.1 واکنش های افزایش حساسیت واکنش های حاد حساسیت مفرط شامل تنگی نفس، بثورات پوستی، خارش و آنژیوادم دهان، گلو و صورت با قرص های فیداکسومایسین گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیت شدید، قرص فیداکسومایسین باید قطع شود و درمان مناسب انجام شود. برخی از بیماران با واکنش های حساسیت به قرص های فیداکسومایسین نیز سابقه حساسیت به سایر ماکرولیدها را گزارش کردند. پزشکانی که برای بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به ماکرولید قرص فیداکسومایسین را تجویز می کنند باید از احتمال واکنش های حساسیت مفرط آگاه باشند.

5.2 برای استفاده در عفونت های غیر از C. difficile - اسهال همراه قرص فیداکسومایسین به دلیل حداقل جذب سیستمیک فیداکسومایسین انتظار نمی رود برای درمان سایر عفونت ها موثر باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص فیداکسومایسین برای درمان عفونت های دیگری به جز CDAD مورد مطالعه قرار نگرفته است. قرص فیداکسومایسین فقط باید برای درمان CDAD استفاده شود.

5.3 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز قرص های فیداکسومایسین در غیاب عفونت اثبات شده یا مشکوک قوی C. difficile بعید به نظر می رسد برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

تداخلات دارویی

فیداکسومایسین و متابولیت اصلی آن، OP-1118، سوبستراهای انتقال دهنده جریان، P-گلیکوپروتئین (P-gp) هستند که در دستگاه گوارش بیان می شود.

7.1 سیکلوسپورین سیکلوسپورین یک مهارکننده چندین ناقل از جمله P-gp است. هنگامی که سیکلوسپورین همراه با قرص های فیداکسومایسین تجویز شد، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 به طور قابل توجهی افزایش یافت اما در محدوده ng/ml باقی ماند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. غلظت فیداکسومایسین و OP-1118 نیز ممکن است در محل اثر (یعنی دستگاه گوارش) از طریق مهار P-gp کاهش یابد. با این حال، استفاده همزمان از مهارکننده P-gp هیچ اثر قابل انتسابی بر ایمنی یا نتیجه درمان بیماران بزرگسال تحت درمان با فیداکسومایسین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده نداشت. بر اساس این نتایج، فیداکسومایسین ممکن است همراه با مهارکننده های P-gp تجویز شود و هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

عوارض جانبی

شایع‌ترین عوارض جانبی در بزرگسالان (شیوع ≥2%) عبارتند از تهوع، استفراغ، درد شکم، خونریزی گوارشی، کم خونی و نوتروپنی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت Apotex به شماره 1-800-706-5575 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان ایمنی قرص فیداکسومایسین 200 میلی‌گرمی دو بار در روز به مدت 10 روز در 564 بیمار بزرگسال مبتلا به CDAD در دو کارآزمایی کنترل‌شده فعال با 86.7 درصد از بیماران که یک دوره کامل درمان را دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. سی و سه بیمار بزرگسال دریافت کننده قرص فیداکسومایسین (9/5%) به دلیل عوارض جانبی (AR) از کارآزمایی انصراف دادند. انواع AR منجر به خروج از مطالعه به طور قابل توجهی متفاوت بود. استفراغ اولین واکنش نامطلوب بود که منجر به قطع دوز شد. این با بروز 0.5٪ در هر دو قرص فیداکسومایسین و وانکومایسین در کارآزمایی های فاز 3 رخ داد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی منتخب که در ≥2% از بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص فیداکسومایسین رخ می‌دهند در جدول 2 فهرست شده‌اند. جدول 2: عوارض جانبی منتخب با بروز ≥2% گزارش شده در بیماران بزرگسال تحت درمان با فیداکسومایسین در کارآزمایی های کنترل شده واکنش نامطلوب سیستم ارگانی کلاس فیداکسومایسین (N=564) وانکومایسین (N=583) n (%) n (%) n (%) اختلالات خونی و لنفاوی (2424%) آنمی (224%) (2%) 6 (1%) اختلالات گوارشی تهوع 62 (11%) 66 (11%) استفراغ 41 (7%) 37 (6%) درد شکم 33 (6%) 23 (4%) خونریزی گوارشی 20 (4%) 12 (2%) عوارض جانبی زیر در کمتر از 2% بیماران بزرگسالی که قرص فیداکسومایسین مصرف می کردند در کارآزمایی های کنترل شده گزارش شد: اختلالات گوارشی: اتساع شکم، حساسیت به لمس شکم، سوء هاضمه، دیسفاژی، نفخ، نفخ، انسداد من: افزایش آلکالین فسفاتاز خون، کاهش بی کربنات خون، افزایش آنزیم های کبدی، کاهش تعداد پلاکت ها اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپرگلیسمی، اسیدوز متابولیک اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: فوران دارویی، خارش، راش از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت بیش از حد (تنگی نفس، آنژیوادم، بثورات پوستی، خارش) اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های DIFICID (فیداکسومایسین) شرکت Cubist Pharmaceuticals LLC تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Cubist Pharmaceuticals LLC، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

مصرف بیش از حد

هیچ موردی از مصرف بیش از حد حاد در انسان گزارش نشده است. هیچ عارضه جانبی مرتبط با دارو در سگ‌هایی که به مدت 3 ماه از قرص‌های فیداکسومایسین با دوز 9600 میلی‌گرم در روز (بیش از 100 برابر دوز انسانی، مقیاس‌بندی شده بر اساس وزن) استفاده کردند، مشاهده نشد.

مصرف در گروه‌های خاص

اطفال: ایمنی و اثربخشی قرص فیداکسومایسین در کودکان زیر 6 ماه ثابت نشده است. (8.4) اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص‌های DIFICID® (فیداکسومایسین) شرکت Cubist Pharmaceuticals LLC تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Cubist Pharmaceuticals LLC، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.1 خلاصه خطر حاملگی اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از قرص فیداکسومایسین در زنان باردار برای اطلاع از هرگونه خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. مطالعات تولید مثل جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌هایی که در طول اندام‌زایی به صورت داخل وریدی دوز شدند، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین در مواجهه با فیداکسومایسین و OP-1118 (متابولیت اصلی آن) 65 برابر یا بیشتر از مواجهه بالینی در قرص‌های فیداکسومایسین نشان نداد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در موش های باردار، فیداکسومایسین به صورت داخل وریدی در دوزهای 4، 8 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 تا 17 بارداری (در طول دوره اندام زایی) تجویز شد. هیچ اثر جنینی/جنی در این مطالعه در مواجهه (AUC) 193 برابر بیشتر برای فیداکسومایسین و 65 برابر بیشتر برای OP-1118 نسبت به مواجهه بالینی در دوز توصیه شده قرص فیداکسومایسین مشاهده نشد. در خرگوش های باردار، فیداکسومایسین به صورت داخل وریدی در دوزهای 2، 4 و 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 تا 18 حاملگی (در طول دوره اندام زایی) تجویز شد. هیچ اثر جنینی / جنینی در این مطالعه در مواجهه با فیداکسومایسین 66 برابر بیشتر و برای OP-1118 245 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز توصیه شده قرص فیداکسومایسین مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فیداکسومایسین یا متابولیت اصلی آن، OP-1118، در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص فیداکسومایسین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از قرص فیداکسومایسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های فیداکسومایسین در کودکان کمتر از 6 ماه ثابت نشده است. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های DIFICID® (fidaxomicin) شرکت Cubist Pharmaceuticals LLC تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Cubist Pharmaceuticals LLC، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران در کارآزمایی‌های کنترل‌شده قرص‌های فیداکسومایسین، 50 درصد 65 سال و بالاتر و 31 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی قرص‌های فیداکسومایسین در مقایسه با وانکومایسین بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، بیماران مسن (بیش از 65 سال) غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و متابولیت اصلی آن، OP-1118، در مقایسه با بیماران غیر مسن (کمتر از 65 سال) داشتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. با این حال، قرار گرفتن در معرض بیشتر در بیماران مسن از نظر بالینی قابل توجه نیست. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن توصیه نمی شود.

بارداری

خلاصه خطر اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از قرص فیداکسومایسین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. مطالعات تولید مثل جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌هایی که در طول اندام‌زایی به صورت داخل وریدی دوز شدند، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین در مواجهه با فیداکسومایسین و OP-1118 (متابولیت اصلی آن) 65 برابر یا بیشتر از مواجهه بالینی در قرص‌های فیداکسومایسین نشان نداد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در موش های باردار، فیداکسومایسین به صورت داخل وریدی در دوزهای 4، 8 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 تا 17 بارداری (در طول دوره اندام زایی) تجویز شد. هیچ اثر جنینی/جنی در این مطالعه در مواجهه (AUC) 193 برابر بیشتر برای فیداکسومایسین و 65 برابر بیشتر برای OP-1118 نسبت به مواجهه بالینی در دوز توصیه شده قرص فیداکسومایسین مشاهده نشد. در خرگوش های باردار، فیداکسومایسین به صورت داخل وریدی در دوزهای 2، 4 و 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 تا 18 حاملگی (در طول دوره اندام زایی) تجویز شد. هیچ اثر جنینی / جنینی در این مطالعه در مواجهه با فیداکسومایسین 66 برابر بیشتر و برای OP-1118 245 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در دوز توصیه شده قرص فیداکسومایسین مشاهده نشد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی قرص فیداکسومایسین در کودکان زیر 6 ماه ثابت نشده است. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های DIFICID® (fidaxomicin) شرکت Cubist Pharmaceuticals LLC تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Cubist Pharmaceuticals LLC، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

مصرف در سالمندان

از کل تعداد بیماران در کارآزمایی‌های کنترل‌شده قرص‌های فیداکسومایسین، 50 درصد 65 سال به بالا و 31 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی قرص‌های فیداکسومایسین در مقایسه با وانکومایسین بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، بیماران مسن (بیش از 65 سال) غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و متابولیت اصلی آن، OP-1118، در مقایسه با بیماران غیر مسن (کمتر از 65 سال) داشتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. با این حال، قرار گرفتن در معرض بیشتر در بیماران مسن از نظر بالینی قابل توجه نیست. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن توصیه نمی شود.

توضیحات

قرص فیداکسومایسین (فیداکسومایسین) یک داروی ضد باکتری ماکرولید برای مصرف خوراکی است. نام شیمیایی CAS آن Oxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-one, 3-[[[6-deoxy-4-O-(3,5-dichloro-2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoyl)-2-O-methyl-β-D-2-4-4-O-3-[[[6-deoxy-4-O-(3,5-dichloro-2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoyl)-2-O-methyl-β-D-D-2-Manopyranosyl] C-methyl-4-O-(2-methyl-1-oxopropyl)-β-D-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-11-ethyl-8-hydroxy-18-[(1R)-1-hydroxyethyl]-9,13,15-trimethyl-,(3E,5,E,1,1,1,1,1,8,3E,5,E,1,1,1,1,8, S E ,18 S )-.ساختاری فرمول فیداکسومایسین در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: فرمول ساختاری قرص فیداکسومایسین فیداکسومایسین روکش شده و حاوی 200 میلی گرم فیداکسومایسین در هر قرص و مواد غیرفعال زیر است: هیدروکسی تولوئن بوتیله، هیدروکسی پروپیل سلولز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل، نشاسته پیش ژلاتینه، سدیم نشاسته گلیکولات، تالک و دی اکسید تیتانیوم.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر فیداکسومایسین یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک فیداکسومایسین به صورت موضعی در دستگاه گوارش بر روی C. difficile عمل می کند. در یک کارآزمایی محدوده دوز (N=48) فیداکسومایسین با استفاده از 50 میلی‌گرم، 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، یک رابطه دوز-پاسخ برای اثربخشی مشاهده شد.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک فیداکسومایسین و متابولیت اصلی آن OP-1118 به دنبال دوز واحد 200 میلی گرم در مردان بالغ سالم (14=N) در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4: میانگین (± انحراف استاندارد) پارامترهای فارماکوکینتیک فیداکسومایسین 200 میلی گرم در مردان بالغ سالم پارامتر Fidaxomicin OP- 1118 N مقدار N مقدار C max (ng/mL) 14 2.81 ± 5.20 14 12.0 ± 6.06 T (1.00-5.00) 14 1.02 (1.00-5.00) AUC 0-t (ng-h/mL) 14 48.3 ± 18.4 14 103 ± 39.4 AUC 0-∞ (ng-h/mL) 1.9 ± 10.9 9 ± ∞ (ng-h/mL) 9 101±8. 43.3 t 1/2 (h) 9 11.7 ± 4.80 10 11.2 ± 3.01 * T max، گزارش شده به عنوان میانه (محدوده). C max، حداکثر غلظت مشاهده شده. T max، زمان رسیدن به حداکثر غلظت مشاهده شده. AUC 0-t، سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا آخرین غلظت اندازه گیری شده. AUC 0-∞، مساحت زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا بی نهایت. t 1/2 نیمه عمر حذف جذب فیداکسومایسین دارای حداقل جذب سیستمیک پس از مصرف خوراکی است، با غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در محدوده ng/ml در دوز درمانی. در بیماران تحت درمان با فیداکسومایسین از کارآزمایی‌های کنترل‌شده، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) تقریباً 2 تا 6 برابر بیشتر از مقادیر Cmax در بزرگسالان سالم بود. پس از تجویز قرص فیداکسومایسین 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، غلظت پلاسمایی OP-1118 در پنجره T max تقریباً 50 تا 80 درصد بیشتر از روز 1 بود، در حالی که غلظت فیداکسومایسین در روزهای 1 و 10 مشابه بود. در یک مطالعه اثر غذا شامل تجویز قرص فیداکسومایسین به بزرگسالان سالم (N=28) با یک وعده غذایی پرچرب در مقابل شرایط ناشتا، C max فیداکسومایسین و OP-1118 به ترتیب 21.5% و 33.4% کاهش یافت، در حالی که AUC 0-t بدون تغییر باقی ماند. این کاهش در C max از نظر بالینی قابل توجه نیست و بنابراین، قرص فیداکسومایسین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع فیداکسومایسین عمدتاً پس از مصرف خوراکی در دستگاه گوارش محدود می شود. در بیماران منتخب (N=8) تحت درمان با قرص فیداکسومایسین 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز از کارآزمایی‌های کنترل‌شده، غلظت مدفوع فیداکسومایسین و OP-1118 که طی 24 ساعت پس از آخرین دوز به‌دست آمد بین 639 تا 2710 میکروگرم بر گرم و 213 تا 1.21 میلی‌گرم بر گرم بود. در مقابل، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) به ترتیب بین 2 تا 179 نانوگرم در میلی لیتر و 10 تا 829 نانوگرم در میلی لیتر بود. متابولیسم حذف فیداکسومایسین در درجه اول با هیدرولیز در ایزوبوتریل استر تبدیل می شود تا متابولیت اصلی و فعال میکروبیولوژیکی آن، OP-1118 را تشکیل دهد. متابولیسم فیداکسومایسین و تشکیل OP-1118 به آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) وابسته نیست. در دوز درمانی، OP-1118 ترکیب غالب در گردش در بزرگسالان سالم و به دنبال آن فیداکسومایسین بود. دفع فیداکسومایسین عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود. در یک کارآزمایی روی بزرگسالان سالم (N=11)، بیش از 92 درصد از دوز در مدفوع به‌عنوان فیداکسومایسین و OP-1118 پس از دوزهای 200 میلی‌گرمی و 300 میلی‌گرم در مدفوع بازیابی شد. در کارآزمایی دیگری بر روی بزرگسالان سالم (N = 6)، 0.59٪ از دوز در ادرار به عنوان OP-1118 تنها پس از یک دوز 200 میلی گرمی بازیابی شد. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیماران تحت درمان با قرص فیداکسومایسین 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، میانگین و مقادیر متوسط غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) تقریباً 2 تا 4 برابر (بیشتر از بیماران غیر مسن 6 سال) بود. (سن کمتر از 65 سال). علیرغم قرار گرفتن در معرض بیشتر در بیماران مسن، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در محدوده ng/ml باقی ماند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های DIFICID® (فیداکسومایسین) شرکت Cubist Pharmaceuticals LLC تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Cubist Pharmaceuticals LLC، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است. بیماران مرد و زن غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) بر اساس جنسیت در بیماران تحت درمان با قرص فیداکسومایسین 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز از کارآزمایی های کنترل شده، متفاوت نبود. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در کارآزمایی های کنترل شده بیماران تحت درمان با قرص فیداکسومایسین 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) بر اساس شدت نارسایی کلیوی (براساس 1 میلی لیتر مودراتین) متفاوت نبود. (31 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و دسته های شدید (≤ 30 میلی لیتر در دقیقه). هیچ تنظیم دوز بر اساس عملکرد کلیه توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک فیداکسومایسین ارزیابی نشده است. از آنجایی که به نظر نمی رسد فیداکسومایسین و OP-1118 تحت متابولیسم کبدی قابل توجهی قرار گیرند، انتظار نمی رود که حذف فیداکسومایسین و OP-1118 به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات In vivo برای ارزیابی تداخلات دارویی روده ای فیداکسومایسین به عنوان یک سوبسترای P-gp، مهارکننده P-gp، و مهارکننده آنزیم های اصلی CYP بیان شده در دستگاه گوارش (CYP3A4، CYP2C2C19YP) انجام شد. جدول 5 تأثیر یک داروی همزمان (مهارکننده P-gp) را بر روی فارماکوکینتیک فیداکسومایسین خلاصه می کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک فیداکسومایسین و OP-1118 در حضور پارامتر دارویی همزمان سیکلوسپورین 200 میلی گرم + فیداکسومایسین 200 میلی گرم* (14=N) فیداکسومایسین 200 میلی گرم به تنهایی (14=N) میانگین نسبت پارامترهای مصرفی با 9% Drug/W0 † ) بدون اثر = 1.00 نیوتن میانگین N میانگین فیداکسومایسین C max (ng/mL) 14 19.4 14 4.67 4.15 (3.23-5.32) AUC 0-∞ (ng-h/mL) 8 114 91.39-59 (114. OP-1118 C max (ng/mL) 14 100 14 10.6 9.51 (6.93-13.05) AUC 0-∞ (ng-h/mL) 12 438 10 106 4.11 (3.06-5.51 ساعت قبل از سایکلوسپورین mini. † CI - فاصله اطمینان فیداکسومایسین هیچ تاثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک داروهای زیر نداشت: دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، وارفارین (سوبسترای CYP2C9) و امپرازول (سوبسترای CYP2C19). هنگامی که فیداکسومایسین با سوبستراهای آنزیم های P-gp یا CYP تجویز می شود، هیچ تنظیم دوز ضروری نیست.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Fidaxomicin یک محصول تخمیر است که از Actinomycete Dactylosporangium aurantiacum به دست می آید. فیداکسومایسین یک داروی ضد باکتری ماکرولید است که با اتصال به RNA پلیمرازها، سنتز RNA را مهار می کند. فیداکسومایسین در شرایط آزمایشگاهی بر علیه C. difficile ضد باکتری است و اثر پس از آنتی بیوتیک را در مقایسه با C. difficile بین 6 تا 10 ساعت نشان می دهد. مقاومت فیداکسومایسین هیچ مقاومت متقاطع در شرایط آزمایشگاهی با سایر کلاس‌های داروهای ضد باکتریایی نشان نمی‌دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان دهنده فرکانس پایین مقاومت خود به خود به فیداکسومایسین در C. difficile است (از 9-10×4/1 تا 9-10×8/12). یک جهش خاص (Val-ll43-Gly) در زیرواحد بتا RNA پلیمراز با کاهش حساسیت به فیداکسومایسین همراه است. این جهش در آزمایشگاه ایجاد شد و در طی آزمایشات بالینی در جدایه C. difficile که از یک فرد بالغ تحت درمان با قرص فیداکسومایسین که عود CDAD داشت، به دست آمد. حداقل غلظت مهاری فیداکسومایسین (MIC) جدایه C. difficil e از این موضوع از سطح پایه 0.06 میکروگرم در میلی لیتر به 16 میکروگرم در میلی لیتر در زمان عود CDAD افزایش یافت. تداخل با سایر داروهای ضد میکروبی فیداکسومایسین و متابولیت اصلی آن OP-1118 هیچ گونه تداخل آنتاگونیستی با سایر کلاس های داروهای ضد باکتریایی نشان نمی دهند. تداخلات هم افزایی فیداکسومایسین و OP-1118 در شرایط آزمایشگاهی با ریفامپین و ریفاکسیمین علیه C. difficile مشاهده شده است. فعالیت ضد میکروبی نشان داده شده است که فیداکسومایسین در برابر اکثر ایزوله های کلستریدیوئیدها (کلستریدیوم سابق) دیفیسیل، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت های بالینی فعال است [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت، و روش‌های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

مکانیسم اثر

فیداکسومایسین یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

فارماکودینامیک

فیداکسومایسین به صورت موضعی در دستگاه گوارش بر روی C. difficile عمل می کند. در یک کارآزمایی محدوده دوز (N=48) فیداکسومایسین با استفاده از 50 میلی‌گرم، 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، یک رابطه دوز-پاسخ برای اثربخشی مشاهده شد.

فارماکوکینتیک

پارامترهای فارماکوکینتیک فیداکسومایسین و متابولیت اصلی آن OP-1118 به دنبال دوز واحد 200 میلی گرم در مردان بالغ سالم (14=N) در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4: میانگین (± انحراف استاندارد) پارامترهای فارماکوکینتیک فیداکسومایسین 200 میلی گرم در مردان بالغ سالم پارامتر Fidaxomicin OP- 1118 N مقدار N مقدار C max (ng/mL) 14 2.81 ± 5.20 14 12.0 ± 6.06 T (1.00-5.00) 14 1.02 (1.00-5.00) AUC 0-t (ng-h/mL) 14 48.3 ± 18.4 14 103 ± 39.4 AUC 0-∞ (ng-h/mL) 1.9 ± 10.9 9 ± ∞ (ng-h/mL) 9 101±8. 43.3 t 1/2 (h) 9 11.7 ± 4.80 10 11.2 ± 3.01 * T max، گزارش شده به عنوان میانه (محدوده). C max، حداکثر غلظت مشاهده شده. T max، زمان رسیدن به حداکثر غلظت مشاهده شده. AUC 0-t، سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا آخرین غلظت اندازه گیری شده. AUC 0-∞، مساحت زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا بی نهایت. t 1/2 نیمه عمر حذف جذب فیداکسومایسین دارای حداقل جذب سیستمیک پس از مصرف خوراکی است، با غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در محدوده ng/ml در دوز درمانی. در بیماران تحت درمان با فیداکسومایسین از کارآزمایی‌های کنترل‌شده، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) تقریباً 2 تا 6 برابر بیشتر از مقادیر Cmax در بزرگسالان سالم بود. پس از تجویز قرص فیداکسومایسین 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، غلظت پلاسمایی OP-1118 در پنجره T max تقریباً 50 تا 80 درصد بیشتر از روز 1 بود، در حالی که غلظت فیداکسومایسین در روزهای 1 و 10 مشابه بود. در یک مطالعه اثر غذا شامل تجویز قرص فیداکسومایسین به بزرگسالان سالم (N=28) با یک وعده غذایی پرچرب در مقابل شرایط ناشتا، C max فیداکسومایسین و OP-1118 به ترتیب 21.5% و 33.4% کاهش یافت، در حالی که AUC 0-t بدون تغییر باقی ماند. این کاهش در C max از نظر بالینی قابل توجه نیست و بنابراین، قرص فیداکسومایسین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع فیداکسومایسین عمدتاً پس از مصرف خوراکی در دستگاه گوارش محدود می شود. در بیماران منتخب (N=8) تحت درمان با قرص فیداکسومایسین 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز از کارآزمایی‌های کنترل‌شده، غلظت مدفوع فیداکسومایسین و OP-1118 که طی 24 ساعت پس از آخرین دوز به‌دست آمد بین 639 تا 2710 میکروگرم بر گرم و 213 تا 1.21 میلی‌گرم بر گرم بود. در مقابل، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) به ترتیب بین 2 تا 179 نانوگرم در میلی لیتر و 10 تا 829 نانوگرم در میلی لیتر بود. متابولیسم حذف فیداکسومایسین در درجه اول با هیدرولیز در ایزوبوتریل استر تبدیل می شود تا متابولیت اصلی و فعال میکروبیولوژیکی آن، OP-1118 را تشکیل دهد. متابولیسم فیداکسومایسین و تشکیل OP-1118 به آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) وابسته نیست. در دوز درمانی، OP-1118 ترکیب غالب در گردش در بزرگسالان سالم و به دنبال آن فیداکسومایسین بود. دفع فیداکسومایسین عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود. در یک کارآزمایی روی بزرگسالان سالم (N=11)، بیش از 92 درصد از دوز در مدفوع به‌عنوان فیداکسومایسین و OP-1118 پس از دوزهای 200 میلی‌گرمی و 300 میلی‌گرم در مدفوع بازیابی شد. در کارآزمایی دیگری بر روی بزرگسالان سالم (N = 6)، 0.59٪ از دوز در ادرار به عنوان OP-1118 تنها پس از یک دوز 200 میلی گرمی بازیابی شد. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیماران تحت درمان با قرص فیداکسومایسین 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، میانگین و مقادیر متوسط غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) تقریباً 2 تا 4 برابر (بیشتر از بیماران غیر مسن 6 سال) بود. (سن کمتر از 65 سال). علیرغم قرار گرفتن در معرض بیشتر در بیماران مسن، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در محدوده ng/ml باقی ماند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های DIFICID® (فیداکسومایسین) شرکت Cubist Pharmaceuticals LLC تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Cubist Pharmaceuticals LLC، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است. بیماران مرد و زن غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) بر اساس جنسیت در بیماران تحت درمان با قرص فیداکسومایسین 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز از کارآزمایی های کنترل شده، متفاوت نبود. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در کارآزمایی های کنترل شده بیماران تحت درمان با قرص فیداکسومایسین 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، غلظت پلاسمایی فیداکسومایسین و OP-1118 در پنجره T max (1 تا 5 ساعت) بر اساس شدت نارسایی کلیوی (براساس 1 میلی لیتر مودراتین) متفاوت نبود. (31 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) و دسته های شدید (≤ 30 میلی لیتر در دقیقه). هیچ تنظیم دوز بر اساس عملکرد کلیه توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک فیداکسومایسین ارزیابی نشده است. از آنجایی که به نظر نمی رسد فیداکسومایسین و OP-1118 تحت متابولیسم کبدی قابل توجهی قرار گیرند، انتظار نمی رود که حذف فیداکسومایسین و OP-1118 به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات In vivo برای ارزیابی تداخلات دارویی روده ای فیداکسومایسین به عنوان یک سوبسترای P-gp، مهارکننده P-gp، و مهارکننده آنزیم های اصلی CYP بیان شده در دستگاه گوارش (CYP3A4، CYP2C2C19YP) انجام شد. جدول 5 تأثیر یک داروی همزمان (مهارکننده P-gp) را بر روی فارماکوکینتیک فیداکسومایسین خلاصه می کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک فیداکسومایسین و OP-1118 در حضور پارامتر دارویی همزمان سیکلوسپورین 200 میلی گرم + فیداکسومایسین 200 میلی گرم* (14=N) فیداکسومایسین 200 میلی گرم به تنهایی (14=N) میانگین نسبت پارامترهای مصرفی با 9% Drug/W0 † ) بدون اثر = 1.00 نیوتن میانگین N میانگین فیداکسومایسین C max (ng/mL) 14 19.4 14 4.67 4.15 (3.23-5.32) AUC 0-∞ (ng-h/mL) 8 114 91.39-59 (114. OP-1118 C max (ng/mL) 14 100 14 10.6 9.51 (6.93-13.05) AUC 0-∞ (ng-h/mL) 12 438 10 106 4.11 (3.06-5.51 ساعت قبل از سایکلوسپورین mini. † CI - فاصله اطمینان فیداکسومایسین هیچ تاثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک داروهای زیر نداشت: دیگوکسین (سوبسترای P-gp)، میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، وارفارین (سوبسترای CYP2C9) و امپرازول (سوبسترای CYP2C19). هنگامی که فیداکسومایسین با سوبستراهای آنزیم های P-gp یا CYP تجویز می شود، هیچ تنظیم دوز ضروری نیست.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی طولانی مدت برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی فیداکسومایسین انجام نشده است. نه فیداکسومایسین و نه OP-1118 در روش ایمز جهش زا نبودند. فیداکسومایسین نیز در سنجش میکرونوکلئوس موش منفی بود. با این حال، فیداکسومایسین در سلول‌های تخمدان همستر چینی کلاستوژنیک بود. فیداکسومایسین در دوزهای 6.3 میلی گرم بر کیلوگرم بر باروری موش های صحرایی نر و ماده تأثیری نداشت. قرار گرفتن در معرض (AUC 0-t) تقریباً 100 برابر در انسان بود.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. تجویز همراه با غذا به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که قرص فیداکسومایسین ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. به بیماران مقاومت آنتی باکتریال توصیه شود که داروهای ضد باکتری، از جمله قرص فیداکسومایسین، فقط باید برای درمان عفونت های باکتریایی استفاده شوند. آنها عفونت های ویروسی (مانند سرماخوردگی) را درمان نمی کنند. هنگامی که قرص فیداکسومایسین برای درمان عفونت C. difficile تجویز می شود، باید به بیماران گفته شود که اگرچه در اوایل دوره درمان احساس بهتری دارند، دارو باید دقیقاً طبق دستور مصرف شود. نادیده گرفتن دوزها یا تکمیل نکردن دوره کامل درمان ممکن است (1) اثربخشی درمان فوری را کاهش دهد و (2) احتمال مقاومت باکتری ها را افزایش دهد و با قرص های فیداکسومایسین یا سایر داروهای ضد باکتریایی در آینده قابل درمان نباشند. Rx only APOTEX INC FIDAXOMICIN TABLETS 200 mg سازنده: Apotex Inc. Toronto, Ontario Canada M9L 1T9 تولید شده برای: Apotex Corp. Weston, Florida 33326 Rev. 3