ایباندرونات سدیم

تزریق سدیم ایباندرونات یک بیس فسفونات است که برای درمان پوکی استخوان در زنان یائسه استفاده می شود. ( 1.1 ) محدودیت های استفاده مدت زمان بهینه استفاده مشخص نشده است. برای بیمارانی که خطر شکستگی پایینی دارند، قطع دارو را پس از 3 تا 5 سال استفاده در نظر بگیرید (1.2).

1.1 درمان پوکی استخوان پس از یائسگی تزریق ایباندرونات سدیم برای درمان پوکی استخوان در زنان یائسه اندیکاسیون دارد. در زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان، تزریق سدیم ایباندرونات باعث افزایش تراکم استخوان (BMD) و کاهش بروز شکستگی مهره ها می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

1.2 محدودیت های مهم استفاده ایمنی و اثربخشی تزریق سدیم ایباندرونات برای درمان پوکی استخوان بر اساس داده های بالینی یک ساله است. مدت زمان بهینه استفاده مشخص نشده است. همه بیماران تحت درمان با بیس فسفونات باید نیاز به ادامه درمان را به صورت دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار دهند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی اندک هستند باید پس از 3 تا 5 سال مصرف دارو را قطع کنند. بیمارانی که درمان را قطع می‌کنند باید به طور دوره‌ای خطر شکستگی را مجدداً ارزیابی کنند.

3 میلی گرم هر 3 ماه به صورت داخل وریدی در یک دوره 15 تا 30 ثانیه ای تجویز می شود (2.2) دستورالعمل های دوز: فقط به صورت داخل وریدی توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. (2.1) با محلول های حاوی کلسیم یا سایر داروهای تجویز شده داخل وریدی مخلوط نکنید. (2.1) بیشتر از هر 3 ماه یک بار تجویز نکنید. (2.2) به بیماران آموزش دهید که در صورت ناکافی بودن رژیم غذایی، کلسیم و ویتامین D مکمل مصرف کنند.

2.1 دستورالعمل مهم تجویز ایباندرونات سدیم تزریقی باید فقط توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی به صورت داخل وریدی تجویز شود. باید مراقب بود که از طریق داخل شریانی یا وریدی تجویز نشود زیرا ممکن است منجر به آسیب بافتی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هنگام تزریق ایباندرونات سدیم، اقدامات نظارتی و حمایت پزشکی مناسب باید به راحتی در دسترس باشد. اگر آنافیلاکتیک یا سایر واکنش‌های شدید حساسیت/آلرژیک رخ داد، بلافاصله تزریق را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قبل از مصرف، مایع موجود در سرنگ از پیش پر شده را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. از سرنگ های از پیش پر شده با ذرات معلق یا تغییر رنگ استفاده نکنید. فقط با سوزن بسته تجویز شود. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. با محلول های حاوی کلسیم یا سایر داروهایی که به صورت داخل وریدی تجویز می شوند مخلوط نشوند. سرنگ های از پیش پر شده فقط برای تک دوز هستند.

2.2 اطلاعات مقدار مصرف دوز توصیه شده تزریق سدیم ایباندرونات برای درمان پوکی استخوان پس از یائسگی 3 میلی گرم هر 3 ماه است که به صورت داخل وریدی در مدت 15 تا 30 ثانیه تجویز می شود. بیشتر از هر 3 ماه یکبار مصرف نکنید.

2.3 تست آزمایشگاهی و معاینه دهانی قبل از تجویز قبل از تجویز هر دوز، یک کراتینین سرم دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. با توجه به اینکه بیس فسفونات ها با استئونکروز فک (ONJ) ​​مرتبط بوده اند، قبل از تزریق ایباندرونات سدیم، یک معاینه دهانی معمولی انجام دهید.

2.4 مکمل کلسیم و ویتامین D به بیماران آموزش دهید که در صورت ناکافی بودن رژیم غذایی، کلسیم و ویتامین D مکمل مصرف کنند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.5 دوز پس از فراموشی دوز در صورت فراموشی دوز، به محض اینکه بتوان آن را مجدداً برنامه ریزی کرد، مصرف کنید. پس از آن، تزریق سدیم ایباندرونات باید هر 3 ماه از تاریخ آخرین تزریق برنامه ریزی شود.

2.6 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) تجویز نشود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(کلیرانس کراتینین بیشتر یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

Ibandronate Sodium Injection به صورت کیت حاوی: یک سرنگ 3 میلی گرم در 3 میلی لیتر (1 میلی گرم در میلی لیتر) تک دوز از پیش پر شده عرضه می شود. یک سوزن 25 گیج، 3/4 اینچ با بال‌ها، دستگاه محافظت از سوزن، و یک لوله پلاستیکی 9 سانتی‌متری برای اتصال Ibandronate Sodium Injection به‌صورت کیت حاوی: یک سرنگ از پیش پر شده با دوز 3 میلی‌گرم/3 میلی‌لیتر (1 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) عرضه می‌شود. یک سوزن 25 گیج، 3/4 اینچ با بال، دستگاه محافظ سوزن چوبی، و یک لوله پلاستیکی 9 سانتی متری برای اتصال ( 3 )

ایباندرونات سدیم در بیماران مبتلا به شرایط زیر منع مصرف دارد: هیپوکلسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] حساسیت بیش از حد شناخته شده به تزریق سدیم ایباندرونات یا هر یک از مواد کمکی آن. مواردی از آنافیلاکسی، از جمله حوادث کشنده، گزارش شده است. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.2)] هیپوکلسمی (4) حساسیت به تزریق سدیم ایباندرونات (4)

7.1 ملفالان/پردنیزولون ایباندرونات وریدی (6 میلی گرم) با ملفالان داخل وریدی (10 میلی گرم بر متر مربع) یا پردنیزولون خوراکی (60 میلی گرم بر متر مربع) تداخلی نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 تاموکسیفن هیچ تداخلی بین 30 میلی گرم تاموکسیفن خوراکی و 2 میلی گرم ایباندرونات داخل وریدی وجود نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 عوامل تصویربرداری استخوان بیس فسفونات ها به عنوان تداخل در استفاده از عوامل تصویربرداری استخوان شناخته شده اند. مطالعات خاصی با ایباندرونات سدیم انجام نشده است.

هیچ موردی از مصرف بیش از حد در مطالعات قبل از بازاریابی با تزریق سدیم ایباندرونات گزارش نشده است. مصرف بیش از حد بیس فسفونات های داخل وریدی ممکن است منجر به هیپوکلسمی، هیپوفسفاتمی و هیپومنیزیمی شود. کاهش مرتبط بالینی در سطوح سرمی کلسیم، فسفر و منیزیم باید به ترتیب با تجویز داخل وریدی گلوکونات کلسیم، پتاسیم یا سدیم فسفات و سولفات منیزیم اصلاح شود. دیالیز مفید نخواهد بود مگر اینکه در عرض 2 ساعت پس از مصرف بیش از حد تجویز شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری ایباندرونات سدیم برای استفاده در زنان بالقوه باروری توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از سدیم ایباندرونات در زنان باردار وجود ندارد تا خطرات مرتبط با دارو را نشان دهد. در مطالعات سمیت تولیدمثلی در موش‌های صحرایی، سدیم ایباندرونات باعث انسداد زایمان شد، با مرگ و میر حین زایمان مادر، از دست دادن نوزاد و کاهش وزن توله‌سگ در بیشتر یا مساوی 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 3 میلی‌گرم وریدی توصیه‌شده برای انسان. ادنتوژنز غیرطبیعی توله سگ در بیشتر یا مساوی 18 برابر قرار گرفتن در معرض انسان مشاهده شد. در موش‌هایی که در دوران بارداری دوز مصرف شده‌اند، مسمومیت رشدی کلیه در فرزندان بیش از 47 برابر انسان قرار گرفته است. همچنین وزن جنین و رشد توله سگ در بیشتر یا مساوی 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان کاهش یافت. در مطالعات تولیدمثلی در خرگوش، ایباندرونات سدیم باعث مرگ و میر مادران، کاهش افزایش وزن بدن مادر، کاهش اندازه بستر به دلیل افزایش سرعت جذب، و کاهش وزن جنین در 19 برابر دوز توصیه شده برای انسان شد (داده ها را ببینید). داده‌های حیوانی در موش‌های باردار که دوزهای داخل وریدی دریافت کردند که از روز هفدهم پس از زایمان تا روز بیستم پس از زایمان، بیش از یا مساوی 2 برابر انسان قرار گرفتند، درمان با ایباندرونات منجر به دیستوشی، مرگ و میر مادری و از دست دادن نوزاد پس از زایمان در همه گروه‌های دوز شد. کاهش وزن بدن در بدو تولد در بیشتر یا مساوی 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان مشاهده شد. توله‌ها ادنتوژنی غیرطبیعی را نشان دادند که مصرف غذا و افزایش وزن بدن را بیش از 18 برابر در معرض انسان کاهش داد. مرگ و میر حین زایمان با سایر بیس فسفونات ها نیز مشاهده شده است و به نظر می رسد یک اثر کلاسی مربوط به مهار حرکت کلسیم اسکلتی است که منجر به هیپوکلسمی و دیستوشی می شود. قرار گرفتن در معرض موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش بروز جنینی سندرم RPU (حالب لگنی کلیه) در دوز داخل وریدی شد که بیش از 47 برابر انسان قرار گرفت. در این مطالعه زایمان خودبخودی، دیستوشی با مصرف مکمل کلسیم پری ناتال خنثی شد. در مطالعات موش با دوز داخل وریدی در طول بارداری، وزن جنین و رشد توله سگ در دوزهایی که بیش از 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان تولید می کردند کاهش یافت. در خرگوش‌های باردار که دوزهای داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی داده شد، مرگ و میر مادر، کاهش افزایش وزن بدن مادر، کاهش اندازه بستر به دلیل افزایش سرعت جذب و کاهش وزن جنین 19 برابر دوز وریدی توصیه شده مشاهده شد. چند برابر قرار گرفتن در معرض برای مطالعات موش با استفاده از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز داخل وریدی توصیه شده 3 میلی گرم هر 3 ماه محاسبه شد و بر اساس سطح تجمعی زیر منحنی (AUC) مقایسه شد. چند برابری مواجهه برای مطالعه خرگوش برای دوز 3 میلی گرم توصیه شده داخل وریدی انسان هر 3 ماه محاسبه شد و بر اساس مقایسه دوز تجمعی / [سطح بدن] بود. دوز در حیوانات باردار 0.05، 0.1، 0.15، 0.3، 0.5 یا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 0.03، 0.07، یا 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ایباندرونات سدیم برای استفاده در زنان دارای پتانسیل باروری توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ایباندرونات در شیر انسان، اثرات ایباندرونات بر روی شیرخواران شیرخوار یا اثرات ایباندرونات بر تولید شیر وجود ندارد. ایباندرونات در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). ارتباط بالینی این داده ها نامشخص است. داده‌های حیوانی در موش‌های شیرده تحت درمان با دوزهای 0.08 میلی‌گرم بر کیلوگرم، ایباندرونات در شیر مادر با غلظت‌های 8.1 تا 0.4 نانوگرم در میلی‌لیتر از 2 تا 24 ساعت پس از تجویز دوز وجود داشت. غلظت در شیر به طور متوسط ​​1.5 برابر غلظت پلاسما است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق سدیم ایباندرونات در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان از بیمارانی که تزریق سدیم ایباندرونات 3 میلی گرم هر 3 ماه یکبار به مدت 1 سال دریافت کردند، 51 درصد آنها بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی ایباندرونات سدیم تزریقی نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر ایباندرونات سدیم برای استفاده در زنان دارای پتانسیل باروری توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از سدیم ایباندرونات در زنان باردار وجود ندارد تا خطرات مرتبط با دارو را نشان دهد. در مطالعات سمیت تولیدمثلی در موش‌های صحرایی، سدیم ایباندرونات باعث انسداد زایمان شد، با مرگ و میر حین زایمان مادر، از دست دادن نوزاد و کاهش وزن توله‌سگ در بیشتر یا مساوی 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 3 میلی‌گرم وریدی توصیه‌شده برای انسان. ادنتوژنز غیرطبیعی توله سگ در بیشتر یا مساوی 18 برابر قرار گرفتن در معرض انسان مشاهده شد. در موش‌هایی که در دوران بارداری دوز مصرف شده‌اند، مسمومیت رشدی کلیه در فرزندان بیش از 47 برابر انسان قرار گرفته است. همچنین وزن جنین و رشد توله سگ در بیشتر یا مساوی 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان کاهش یافت. در مطالعات تولیدمثلی در خرگوش، ایباندرونات سدیم باعث مرگ و میر مادران، کاهش افزایش وزن بدن مادر، کاهش اندازه بستر به دلیل افزایش سرعت جذب، و کاهش وزن جنین در 19 برابر دوز توصیه شده برای انسان شد (داده ها را ببینید). داده‌های حیوانی در موش‌های باردار که دوزهای داخل وریدی دریافت کردند که از روز هفدهم پس از زایمان تا روز بیستم پس از زایمان، بیش از یا مساوی 2 برابر انسان قرار گرفتند، درمان با ایباندرونات منجر به دیستوشی، مرگ و میر مادری و از دست دادن نوزاد پس از زایمان در همه گروه‌های دوز شد. کاهش وزن بدن در بدو تولد در بیشتر یا مساوی 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان مشاهده شد. توله‌ها ادنتوژنی غیرطبیعی را نشان دادند که مصرف غذا و افزایش وزن بدن را بیش از 18 برابر در معرض انسان کاهش داد. مرگ و میر حین زایمان با سایر بیس فسفونات ها نیز مشاهده شده است و به نظر می رسد یک اثر کلاسی مربوط به مهار حرکت کلسیم اسکلتی است که منجر به هیپوکلسمی و دیستوشی می شود. قرار گرفتن در معرض موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش بروز جنینی سندرم RPU (حالب لگنی کلیه) در دوز داخل وریدی شد که بیش از 47 برابر انسان قرار گرفت. در این مطالعه زایمان خودبخودی، دیستوشی با مصرف مکمل کلسیم پری ناتال خنثی شد. در مطالعات موش با دوز داخل وریدی در طول بارداری، وزن جنین و رشد توله سگ در دوزهایی که بیش از 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان تولید می کردند کاهش یافت. در خرگوش‌های باردار که دوزهای داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی داده شد، مرگ و میر مادر، کاهش افزایش وزن بدن مادر، کاهش اندازه بستر به دلیل افزایش سرعت جذب و کاهش وزن جنین 19 برابر دوز وریدی توصیه شده مشاهده شد. چند برابر قرار گرفتن در معرض برای مطالعات موش با استفاده از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز داخل وریدی توصیه شده 3 میلی گرم هر 3 ماه محاسبه شد و بر اساس سطح تجمعی زیر منحنی (AUC) مقایسه شد. چند برابری مواجهه برای مطالعه خرگوش برای دوز 3 میلی گرم توصیه شده داخل وریدی انسان هر 3 ماه محاسبه شد و بر اساس مقایسه دوز تجمعی / [سطح بدن] بود. دوز در حیوانات باردار 0.05، 0.1، 0.15، 0.3، 0.5 یا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 0.03، 0.07، یا 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ایباندرونات سدیم برای استفاده در زنان دارای پتانسیل باروری توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ایباندرونات در شیر انسان، اثرات ایباندرونات بر روی شیرخواران شیرخوار یا اثرات ایباندرونات بر تولید شیر وجود ندارد. ایباندرونات در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). ارتباط بالینی این داده ها نامشخص است. داده‌های حیوانی در موش‌های شیرده تحت درمان با دوزهای 0.08 میلی‌گرم بر کیلوگرم، ایباندرونات در شیر مادر با غلظت‌های 8.1 تا 0.4 نانوگرم در میلی‌لیتر از 2 تا 24 ساعت پس از تجویز دوز وجود داشت. غلظت در شیر به طور متوسط ​​1.5 برابر غلظت پلاسما است.

ایمنی و اثربخشی تزریق سدیم ایباندرونات در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از بین بیمارانی که 3 میلی گرم سدیم ایباندرونات را هر 3 ماه به مدت 1 سال دریافت کردند، 51 درصد بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

ایباندرونات سدیم یک بیس فسفونات حاوی نیتروژن است که از تحلیل استخوان با واسطه استئوکلاست جلوگیری می کند. نام شیمیایی ایباندرونات سدیم 1-هیدروکسی-3-(متیل پنتیلامین) پروپیلیدین] نمک سدیم اسید بیس فسفونیک است. مونوهیدرات با فرمول مولکولی C 9 H 22 NO 7 P 2 Na

• H 2 O و وزن مولکولی 359.21. ایباندرونات سدیم پودری سفید تا مایل به سفید است. آزادانه در آب حل می شود و عملاً در حلال های آلی نامحلول است. ایباندرونات سدیم دارای فرمول ساختاری زیر است: ایباندرونات سدیم تزریقی فقط برای تزریق داخل وریدی در نظر گرفته شده است. Ibandronate Sodium Injection به صورت یک محلول استریل، شفاف، بی رنگ و آماده برای استفاده در یک سرنگ از پیش پر شده موجود است که 3.375 میلی گرم نمک مونوسدیم ایباندرونات مونوهیدرات را در 3 میلی لیتر محلول، معادل دوز 3 میلی گرم اسید آزاد ایباندرونات ارائه می کند. مواد غیرفعال شامل کلرید سدیم، اسید استیک گلاسیال، تری هیدرات استات سدیم و آب تزریقی است. برای تنظیم pH از اسید استیک یخبندان و تری هیدرات استات سدیم استفاده می شود. ساختار شیمیایی

The action of ibandronate on bone is based on its affinity for hydroxyapatite, which is part of the mineral matrix of bone. Ibandronate inhibits osteoclast activity and reduces bone resorption and turnover. In postmenopausal women, it reduces the elevated rate of bone turnover, leading to, on average, a net gain in bone mass.

In studies of postmenopausal women, ibandronate sodium injection at doses of 0.5 mg to 3 mg produced biochemical changes indicative of inhibition of bone resorption, including decreases of biochemical markers of bone collagen degradation (cross-linked C-telopeptide of Type I collagen [CTX]). Changes in markers of bone formation (osteocalcin) were observed later than changes in resorption markers, as expected, due to the coupled nature of bone resorption and formation. Year 1 results from an efficacy and safety study comparing ibandronate sodium injection 3 mg every 3 months and ibandronate sodium tablets 2.5 mg (ibandronate) daily oral tablet demonstrated that both dosing regimens significantly suppressed serum CTX levels at Months 3, 6, and 12. The median pre-dose or trough serum CTX levels in the intent-to-treat population reached a nadir of 57% (ibandronate sodium injection) and 62% (ibandronate sodium tablets 2.5 mg (ibandronate) below baseline values by Month 6, and remained stable at Month 12 of treatment.

Distribution Area under the serum ibandronate concentrations versus time curve increases in a dose proportional manner after administration of 2 mg to 6 mg by intravenous injection. After administration, ibandronate either rapidly binds to bone or is excreted into urine. In humans, the apparent terminal volume of distribution is at least 90 L, and the amount of dose removed from the circulation into the bone is estimated to be 40% to 50% of the circulating dose. In one study, in vitro protein binding in human serum was approximately 86% over an ibandronate concentration range of 20 to 2,000 ng/mL (approximate range of maximum serum ibandronate concentrations upon intravenous bolus administration). Metabolism There is no evidence that ibandronate is metabolized in humans. Ibandronate does not inhibit human P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4 isozymes in vitro . Ibandronate does not undergo hepatic metabolism and does not inhibit the hepatic cytochrome P450 system. Ibandronate is eliminated by renal excretion. Based on a rat study, the ibandronate secretory pathway does not appear to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of other drugs. Elimination The portion of ibandronate that is not removed from the circulation via bone absorption is eliminated unchanged by the kidney (approximately 50% to 60% of the administered intravenous dose). The plasma elimination of ibandronate is multiphasic. Its renal clearance and distribution into bone accounts for a rapid and early decline in plasma concentrations, reaching 10% of C max within 3 or 8 hours after intravenous or oral administration, respectively. This is followed by a slower clearance phase as ibandronate redistributes back into the blood from bone. The observed apparent terminal half-life for ibandronate is generally dependent on the dose studied and on assay sensitivity. The observed apparent terminal half-life for intravenous 2 and 4 mg ibandronate after 2 hours of infusion ranges from 4.6 to 15.3 hours and 5 to 25.5 hours, respectively. Following intravenous administration, total clearance of ibandronate is low, with average values in the range 84 to 160 mL/min. Renal clearance (about 60 mL/min in healthy postmenopausal women) accounts for 50% to 60% of total clearance and is related to creatinine clearance. The difference between the apparent total and renal clearances likely reflects bone uptake of the drug. Pharmacokinetics in Specific Populations Pediatrics The pharmacokinetics of ibandronate have not been studied in patients less than 18 years of age. Gender The pharmacokinetics of ibandronate are similar in both men and women. Geriatric Since ibandronate is not known to be metabolized, the only difference in ibandronate elimination for geriatric patients versus younger patients is expected to relate to progressive age-related changes in renal function [ see Use in Specific Populations (8.5) ] . Race Pharmacokinetic differences due to race have not been studied. Renal Impairment Renal clearance of ibandronate in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance (CLcr). Following a single dose of 0.5 mg ibandronate by intravenous administration, patients with creatinine clearance 40 to 70 mL/min had 55% higher exposure (AUC ∞ ) than the exposure observed in patients with creatinine clearance higher than 90 mL/min. Patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL/min) had more than a two-fold increase in exposure compared to the exposure for patients with creatinine clearance equal to or higher than 80 mL/min [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Hepatic Impairment No studies have been performed to assess the pharmacokinetics of ibandronate in patients with hepatic impairment since ibandronate is not metabolized in the human liver. Drug Interaction Melphalan/Prednisolone A pharmacokinetic interaction study in multiple myeloma patients demonstrated that intravenous melphalan (10 mg/m 2 ) and oral prednisolone (60 mg/m 2 ) did not interact with 6 mg ibandronate upon intravenous coadministration. Ibandronate did not interact with melphalan or prednisolone. Tamoxifen A pharmacokinetic interaction study in healthy postmenopausal women demonstrated that there was no interaction between oral 30 mg tamoxifen and intravenous 2 mg ibandronate.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis In a 104-week carcinogenicity study, doses of 3, 7, or 15 mg/kg/day were administered by oral gavage to Wistar rats (systemic exposures in males and females up to 3 and 1 times, respectively, human exposure). There were no significant drug-related tumor findings in male or female rats. In a 78-week carcinogenicity study, doses of 5, 20, or 40 mg/kg/day were administered by oral gavage to NMRI mice (exposures in males and females up to 96 and 14 times, respectively, human exposure). There were no significant drug-related tumor findings in male or female mice. In a 90-week carcinogenicity study, doses of 5, 20, or 80 mg/kg/day were administered in the drinking water to NMRI mice. A dose-related increased incidence of adrenal subcapsular adenoma/carcinoma was observed in female mice, which was statistically significant at 80 mg/kg/day (32 to 51 times human exposure). The relevance of these findings to humans is unknown. Exposure multiples comparing human and rodent doses were calculated using human exposure at the recommended intravenous dose of 3 mg every 3 months, based on cumulative AUC comparison. Mutagenesis There was no evidence for a mutagenic or clastogenic potential of ibandronate in the following assays: in vitr o bacterial mutagenesis assay in Salmonella typhimurium and Escherichia coli (Ames test), mammalian cell mutagenesis assay in Chinese hamster V79 cells, and chromosomal aberration test in human peripheral lymphocytes, each with and without metabolic activation. Ibandronate was not genotoxic in the in vivo mouse micronucleus tests for chromosomal damage. Impairment of Fertility In female rats treated from 14 days prior to mating through gestation, decreases in fertility, corpora lutea and implantation sites, and increased preimplantation loss were observed at an intravenous dose of 1.2 mg/kg/day (117 times human exposure). In male rats treated for 28 days prior to mating, a decrease in sperm production and altered sperm morphology were observed at intravenous doses greater than or equal to 0.3 mg/kg/day (greater than or equal to 40 times human exposure). Exposure multiples comparing human and rat doses were calculated using human exposure at the recommended intravenous dose of 3 mg every 3 months, based on cumulative AUC comparison.

In a 104-week carcinogenicity study, doses of 3, 7, or 15 mg/kg/day were administered by oral gavage to Wistar rats (systemic exposures in males and females up to 3 and 1 times, respectively, human exposure). There were no significant drug-related tumor findings in male or female rats. In a 78-week carcinogenicity study, doses of 5, 20, or 40 mg/kg/day were administered by oral gavage to NMRI mice (exposures in males and females up to 96 and 14 times, respectively, human exposure). There were no significant drug-related tumor findings in male or female mice. In a 90-week carcinogenicity study, doses of 5, 20, or 80 mg/kg/day were administered in the drinking water to NMRI mice. A dose-related increased incidence of adrenal subcapsular adenoma/carcinoma was observed in female mice, which was statistically significant at 80 mg/kg/day (32 to 51 times human exposure). The relevance of these findings to humans is unknown. Exposure multiples comparing human and rodent doses were calculated using human exposure at the recommended intravenous dose of 3 mg every 3 months, based on cumulative AUC comparison.

Mutagenesis There was no evidence for a mutagenic or clastogenic potential of ibandronate in the following assays: in vitr o bacterial mutagenesis assay in Salmonella typhimurium and Escherichia coli (Ames test), mammalian cell mutagenesis assay in Chinese hamster V79 cells, and chromosomal aberration test in human peripheral lymphocytes, each with and without metabolic activation. Ibandronate was not genotoxic in the in vivo mouse micronucleus tests for chromosomal damage.

Impairment of Fertility In female rats treated from 14 days prior to mating through gestation, decreases in fertility, corpora lutea and implantation sites, and increased preimplantation loss were observed at an intravenous dose of 1.2 mg/kg/day (117 times human exposure). In male rats treated for 28 days prior to mating, a decrease in sperm production and altered sperm morphology were observed at intravenous doses greater than or equal to 0.3 mg/kg/day (greater than or equal to 40 times human exposure). Exposure multiples comparing human and rat doses were calculated using human exposure at the recommended intravenous dose of 3 mg every 3 months, based on cumulative AUC comparison.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION "See FDA-approved patient labeling (Medication Guide) " Inform patients that ibandronate sodium injection must be administered intravenously by a health care professional. Patients should be instructed to read the Medication Guide carefully before ibandronate sodium injection is administered and to re-read it each time the prescription is renewed because it contains important information the patient should know about ibandronate sodium injection. Inform patients that ibandronate sodium injection is administered once every 3 months. If the dose is missed, the injection should be administered as soon as it can be rescheduled. Thereafter, injections should be scheduled every 3 months from the date of the last injection. Do not administer ibandronate sodium injection more frequently than once every 3 months. Inform patients that they should take supplemental calcium and vitamin D if their dietary intake is inadequate [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Inform patients ibandronate sodium injection should not be administered to patients with creatinine clearance less than 30 mL/min. A serum creatinine should be measured prior to each dose [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Inform patients that the most common side effects of ibandronate sodium include arthralgia, back pain, hypertension, and abdominal pain. Flu-like symptoms (acute phase reaction) may occur within 3 days following infusion, and usually subside within 24 to 48 hours without specific therapy. Inform patients that there have been reports of persistent pain and/or a non-healing sore of the mouth or jaw, primarily in patients treated with bisphosphonates for other illnesses. If they experience these symptoms, they should inform their physician or dentist. Inform patients that severe bone, joint, and/or muscle pain have been reported in patients taking bisphosphonates, including ibandronate sodium. Patients should report severe symptoms if they develop. Inform patients that atypical femur fractures in patients on bisphosphonate therapy have been reported. Patients should report new thigh or groin pain and undergo evaluation to rule out a femoral fracture. Manufactured by Manufactured for Gland Pharma Limited, Apotex Corp. India Weston, Florida M.L.No.103/AP/RR/97/F/R 33326 Rev. 6

در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].