لازرتینیب

دوز توصیه شده LAZCLUZE 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا، همراه با آمیوانتاماب است. (2.2) درمان را تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. (2.2) LAZCLUZE را هر زمان قبل از آمیوانتاماب در همان روز تجویز کنید. (2.2) برای اطلاعات دوز توصیه شده آمیوانتاماب به اطلاعات تجویز آمیوانتاماب مراجعه کنید. (2.2) برای کاهش خطر عوارض جانبی پوستی، داروهای پیشگیرانه و همزمان تجویز کنید. (2.3) پروفیلاکسی ضد انعقاد را برای کاهش خطر حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) در چهار ماه اول درمان انجام دهید. (2.3)

2.1 Patient Selection Select patients for the first-line treatment of NSCLC with LAZCLUZE, in combination with amivantamab, based on the presence of EGFR exon 19 deletions or exon 21 L858R substitution mutations in tumor or plasma specimens [see Clinical Studies (14) ] . If these mutations are not detected in a plasma specimen, test tumor tissue. Information on FDA-approved tests is available at: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics .

2.2 دوز توصیه شده و تجویز دوز و تجویز توصیه شده دوز توصیه شده LAZCLUZE 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با آمیوانتاماب، با یا بدون غذا تجویز می شود. قرص LAZCLUZE را به طور کامل قورت دهید. از خرد کردن، شکافتن یا جویدن خودداری کنید. درمان را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول ادامه دهید. LAZCLUZE را هر زمان قبل از آمیوانتاماب در همان روز تجویز کنید. برای اطلاعات دوز توصیه شده آمیوانتاماب به اطلاعات تجویز آمیوانتاماب مراجعه کنید. دوز فراموش شده اگر بیمار یک دوز از LAZCLUZE را در عرض 12 ساعت فراموش کرد، به بیماران دستور دهید که دوز فراموش شده را مصرف کنند. اگر بیش از 12 ساعت از زمان تجویز دارو گذشته است، به بیمار دستور دهید تا دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کند. استفراغ اگر هر زمانی پس از مصرف لازکلوز استفراغ رخ داد، به بیمار دستور دهید تا دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده بعدی مصرف کند.

2.3 داروهای پیشگیرانه و همزمان رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی هنگام شروع درمان با LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب، پروفیلاکسی ضد انعقاد برای کاهش خطر حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) برای چهار ماه اول درمان انجام دهید [به هشدارها و احتیاط‌ها مراجعه کنید (5.1). اگر در طول چهار ماه اول درمان هیچ علامت یا نشانه ای از VTE وجود نداشت، با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی، پروفیلاکسی ضد انعقاد را قطع کنید. عوارض جانبی پوستی هنگام شروع درمان با LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب، داروهای پیشگیرانه و همزمان برای کاهش خطر و شدت عوارض جانبی پوستی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. یک آنتی بیوتیک خوراکی (داکسی سایکلین یا مینوسیکلین، 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز) از روز 1 برای 12 هفته اول درمان تجویز کنید. پس از اتمام درمان با آنتی بیوتیک خوراکی، لوسیون آنتی بیوتیکی (کلیندامایسین 1% موضعی یک بار در روز) را برای 9 ماه بعد از درمان به پوست سر تزریق کنید. مرطوب کننده پوست غیر کومدوژنیک (بر پایه سرامید یا فرمولاسیون های دیگر که رطوبت طولانی مدت پوست را فراهم می کند و عوامل خشک کننده را حذف می کند) روی صورت و کل بدن (به جز پوست سر) استفاده کنید. دست ها و پاها را با محلول کلرهگزیدین 4 درصد یک بار در روز بشویید. قرار گرفتن در معرض نور خورشید را در طول درمان و تا 2 ماه پس از درمان محدود کنید. به بیماران توصیه کنید لباس های محافظ بپوشند و از ضد آفتاب با طیف وسیع UVA/UVB برای کاهش خطر عوارض جانبی پوستی استفاده کنند.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده LAZCLUZE برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای LAZCLUZE دوزی که در آن واکنش نامطلوب رخ داده است 1 کاهش دوز دوم کاهش دوز سوم کاهش دوز 240 میلی گرم یک بار در روز (یک قرص 240 میلی گرم) 160 میلی گرم یک بار در روز (دو قرص 80 میلی گرم LAZCLUZE یک بار در روز) مدیریت توصیه شده و اصلاح دوز LAZCLUZE برای عوارض جانبی خاص می باشد ارائه شده در جدول 2. برای اطلاعات در مورد تغییرات دوز آمیوانتاماب به اطلاعات تجویز آمیوانتاماب مراجعه کنید. جدول 2: تغییرات مدیریتی و دوز توصیه شده برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب اصلاح دوز رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 2 یا 3 از LAZCLUZE و آمیوانتاماب خودداری کنید. درمان ضد انعقاد را طبق علائم بالینی انجام دهید. پس از شروع درمان ضد انعقاد، LAZCLUZE و amivantamab را در همان سطح دوز، با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی، از سر بگیرید. درجه 4 یا درجه 2 یا 3 عود کننده علیرغم سطح درمانی ضد انعقاد، LAZCLUZE را متوقف کنید و آمیوانتاماب را برای همیشه قطع کنید. درمان ضد انعقاد را طبق علائم بالینی انجام دهید. پس از شروع درمان ضد انعقاد، درمان می‌تواند با LAZCLUZE در همان سطح دوز به تشخیص ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی ادامه یابد. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] در صورت مشکوک بودن به ILD/پنومونیت، از مصرف LAZCLUZE و amivantamab اجتناب کنید. در صورت تایید ILD/پنومونیت، مصرف LAZCLUZE و amivantamab را برای همیشه قطع کنید. عوارض جانبی پوستی (شامل درماتیت آکنه فرم، خارش، پوست خشک) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 1 مدیریت مراقبت های حمایتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است آغاز کنید. درجه 2 مدیریت مراقبت های حمایتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است آغاز کنید. اگر بعد از 2 هفته بهبودی حاصل نشد، دوز آمیوانتاماب را کاهش دهید و LAZCLUZE را با همان دوز ادامه دهید. هر 2 هفته یکبار ارزیابی مجدد انجام دهید، در صورت عدم بهبود، دوز LAZCLUZE را تا درجه 1 ≤ کاهش دهید (جدول 1)، سپس می توانید دوز قبلی LAZCLUZE را بنا به صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از سر بگیرید. درجه 3 از LAZCLUZE و amivantamab خودداری کنید. مدیریت مراقبت های حمایتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، آغاز کنید. پس از بهبودی تا درجه 2، LAZCLUZE را با همان دوز از سر بگیرید یا کاهش دوز را در نظر بگیرید، آمیوانتاماب را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر در عرض 2 هفته بهبودی حاصل نشد، مصرف LAZCLUZE و amivantamab را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 (شامل شرایط پوستی شدید تاول دار، تاول دار یا لایه بردار) مدیریت مراقبت های حمایتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است آغاز کنید. آمیوانتاماب را برای همیشه قطع کنید. LAZCLUZE را تا زمان بهبودی ≤ درجه 2 یا پایه متوقف کنید. پس از بهبودی به درجه 2 ≤، LAZCLUZE را با دوز کاهش یافته بنا به صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از سر بگیرید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3 تا 4 مصرف LAZCLUZE و amivantamab را تا زمانی که واکنش نامطلوب به ≤ درجه 1 یا پایه کاهش یابد، خودداری کنید. هر دو دارو را با دوز کاهش یافته یا LAZCLUZE به تنهایی از سر بگیرید. اگر بهبودی طی 4 هفته اتفاق نیفتد، مصرف LAZCLUZE و amivantamab را به طور دائم قطع کنید. سایر واکنش‌های نامطلوب [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3-4 از LAZCLUZE و amivantamab خودداری کنید تا زمانی که واکنش نامطلوب به درجه 1 یا پایه کاهش یابد. هر دو دارو را با دوز کاهش یافته یا LAZCLUZE به تنهایی از سر بگیرید. اگر در عرض 4 هفته بهبودی حاصل نشد، مصرف هر دو داروی LAZCLUZE و amivantamab را به طور دائم قطع کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE): ضد انعقاد پیشگیرانه برای چهار ماه اول درمان توصیه می شود. علائم و نشانه‌های VTE را کنترل کنید و از نظر پزشکی آن را درمان کنید. LAZCLUZE و amivantamab را بر اساس شدت خودداری کنید. پس از شروع درمان ضد انعقاد، LAZCLUZE و amivantamab را با همان دوز با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از سر بگیرید. علیرغم ضد انعقاد درمانی، آمیوانتاماب را برای همیشه قطع کنید و LAZCLUZE را برای VTE راجعه ادامه دهید. (2.3، 2.4، 5.1) بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: برای علائم جدید یا بدتر شدن علائم ILD/پنومونیت نظارت کنید. LAZCLUZE و amivantamab را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و در صورت تایید ILD/پنومونیت برای همیشه قطع کنید. (2.4، 5.2) عوارض جانبی پوستی: می تواند باعث ایجاد بثورات شدید از جمله درماتیت آکنه ای شود. در شروع درمان، مصرف داروهای پیشگیرانه و همزمان توصیه می شود. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه LAZCLUZE و amivantamab را بر اساس شدت قطع کنید. (2.3، 2.4، 5.3) سمیت کبدی: می تواند باعث سمیت کبدی شدید (از جمله افزایش ALT و AST) شود. بر اساس شدت، مصرف LAZCLUZE و amivantamab را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (2.4، 5.4) واکنش های نامطلوب چشمی: بیمارانی را که علائم و نشانه‌های جدید یا بدتر شده عوارض جانبی چشمی، از جمله کراتیت را دارند، برای ارزیابی به چشم پزشک ارجاع دهید. دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم آمیوانتاماب را قطع کنید و بر اساس شدت، LAZCLUZE را ادامه دهید. (5.5) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران بالقوه باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 رویدادهای ترومبوآمبولی وریدی LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب می تواند باعث بروز حوادث ترومبوآمبولی وریدی جدی و کشنده (VTE) از جمله ترومبوز وریدی عمقی (DVT) و آمبولی ریوی (PE) شود. اکثر این رویدادها در چهار ماه اول درمان رخ داده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در MARIPOSA [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، VTE در 36٪ از بیمارانی که LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب دریافت می‌کردند، از جمله درجه 3 در 10٪ و درجه 4 در 0.5٪ از بیماران رخ داد. VTEهای حین مطالعه در 1.2٪ از بیماران (5 نفر) در حین دریافت درمان ضد انعقاد رخ داد. دو مورد کشنده از VTE وجود داشت (0.5%)، 7٪ از بیماران VTE داشتند که منجر به قطع دوز LAZCLUZE شد، 0.5٪ از بیماران VTE داشتند که منجر به کاهش دوز LAZCLUZE شد، و 1.9٪ از بیماران به طور دائم LAZCLUZE را به دلیل VTE قطع کردند. میانگین زمان شروع VTE 84 روز (محدوده: 6 تا 777) بود. برای چهار ماه اول درمان، داروهای ضد انعقاد پیشگیرانه را تجویز کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.3) مراجعه کنید]. استفاده از آنتاگونیست های ویتامین K توصیه نمی شود. علائم و نشانه‌های VTE را کنترل کنید و از نظر پزشکی آن را درمان کنید. LAZCLUZE و amivantamab را بر اساس شدت خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. پس از شروع درمان ضد انعقاد، LAZCLUZE و amivantamab را در همان سطح دوز با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از سر بگیرید. در صورت عود VTE با وجود ضد انعقاد درمانی، آمیوانتاماب را برای همیشه قطع کنید. درمان با LAZCLUZE را در همان سطح دوز طبق صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ادامه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. برای اصلاح دوز توصیه شده آمیوانتاماب به اطلاعات تجویز آمیوانتاماب مراجعه کنید.

5.2 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب می تواند باعث بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت شود. در MARIPOSA [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 3.1٪ از بیماران تحت درمان با LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب، از جمله درجه 3 در 1.0٪ و درجه 4 در 0.2٪ از بیماران رخ داده است. یک مورد کشنده (0.2٪) از ILD/پنومونیت و 2.9٪ از بیماران به دلیل ILD/پنومونیت به طور دائم مصرف LAZCLUZE و amivantamab را قطع کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن علائم ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) تحت نظر بگیرید. بلافاصله LAZCLUZE و amivantamab را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و در صورت تایید ILD/پنومونیت برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 عوارض جانبی پوستی LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب می تواند باعث ایجاد بثورات شدید از جمله درماتیت آکنه فرم، خارش و خشکی پوست شود. در MARIPOSA [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، راش در 86٪ از بیماران تحت درمان با LAZCLUZE همراه با آمیوانتاماب، از جمله درجه 3 در 26٪ از بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع بثورات 14 روز (محدوده: 1 تا 556 روز) بود. راش منجر به کاهش دوز LAZCLUZE در 19٪ از بیماران رخ داد، بثورات پوستی منجر به قطع دوز LAZCLUZE در 30٪ از بیماران رخ داد، و LAZCLUZE به دلیل بثورات در 1.7٪ از بیماران برای همیشه قطع شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. هنگام شروع درمان با LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب، داروهای پیشگیرانه و همزمان برای کاهش خطر و شدت عوارض جانبی پوستی توصیه می شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که قرار گرفتن در معرض نور خورشید را در طول درمان و به مدت 2 ماه پس از درمان با LAZCLUZE همراه با آمیوانتاماب محدود کنند. به بیماران توصیه کنید لباس های محافظ بپوشند و از ضد آفتاب با طیف وسیع UVA/UVB استفاده کنند. اگر واکنش های پوستی ایجاد شد، مراقبت های حمایتی از جمله کورتیکواستروئیدهای موضعی و آنتی بیوتیک های موضعی و/یا خوراکی را تجویز کنید. برای واکنش های درجه 3، استروئیدهای خوراکی تجویز کنید و مشاوره پوست را در نظر بگیرید. بیمارانی را که با بثورات شدید، ظاهر یا توزیع غیر معمول، یا عدم بهبود در عرض 2 هفته مراجعه می کنند، سریعاً به متخصص پوست ارجاع دهید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم LAZCLUZE و amivantamab را بر اساس شدت قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.4 سمیت کبدی LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب می تواند باعث سمیت کبدی شدید (از جمله افزایش ALT و AST) شود. در MARIPOSA [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، بر اساس داده‌های مربوط به واکنش‌های جانبی، سمیت کبدی در 49٪ از بیماران تحت درمان با LAZCLUZE رخ داد که شامل درجه 3 در 9.3٪ از بیماران و درجه 4 در 0.5٪ بود. LAZCLUZE به دلیل یک واکنش نامطلوب سمیت کبدی در 8٪ از بیماران قطع شد، دوز در 1.4٪ کاهش یافت و برای همیشه در 0.2٪ قطع شد. آزمایشات عملکرد کبد (شامل ALT، AST و بیلی روبین تام) را قبل از شروع LAZCLUZE و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، انجام دهید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم LAZCLUZE و amivantamab را بر اساس شدت قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید.

5.5 سمیت چشمی LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب می تواند باعث مسمومیت چشمی از جمله کراتیت شود. در MARIPOSA [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، سمیت چشمی در 16٪ از بیماران تحت درمان با LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب، از جمله سمیت چشمی درجه 3 یا 4 در 0.7٪ از بیماران رخ داد. بیمارانی را که با علائم چشمی جدید یا بدتر شده مراجعه می کنند، به سرعت به چشم پزشک ارجاع دهید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم آمیوانتاماب را قطع کنید و LAZCLUZE را بر اساس شدت ادامه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، LAZCLUZE می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی لازرتینیب به حیوانات باردار در طول دوره اندامزایی منجر به کاهش بقای جنین-جنین و وزن بدن جنین در موش‌ها و ناهنجاری‌ها در خرگوش‌ها در مواجهه تقریباً 4 و 0.5 برابر، در معرض قرار گرفتن انسان در دوز توصیه شده 240 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LAZCLUZE و به مدت 3 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LAZCLUZE و به مدت 3 هفته پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] عوارض جانبی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سمیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20 درصد عبارت بودند از راش، سمیت ناخن، واکنش مربوط به انفوزیون (امیوانتاماب)، درد عضلانی اسکلتی، ادم، استوماتیت، VTE، پارستزی، خستگی، اسهال، یبوست، کووید-19، خونریزی، پوست خشک، کاهش اشتها، خارش و تهوع. (6.1) شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) کاهش آلبومین، کاهش سدیم، افزایش ALT، کاهش پتاسیم، کاهش هموگلوبین، افزایش AST، افزایش GGT و افزایش منیزیم بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Biotech, Inc. به شماره 1-800-526-7736 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده‌شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی و زیر، منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب در 421 بیمار مبتلا به NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی هستند که قبلاً درمان نشده‌اند و تومورهای آنها دارای حذف EGFR اگزون 19 یا اگزون 21 L858R در مطالعات جایگزینی MARIINPOSA هستند. بیماران LAZCLUZE 240 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز همراه با آمیوانتاماب به صورت داخل وریدی با 1050 میلی گرم (برای بیماران کمتر از 80 کیلوگرم) یا 1400 میلی گرم (برای بیماران با وزن 80 کیلوگرم) یک بار در هفته به مدت 4 هفته دریافت کردند، سپس هر 2 هفته پس از آن از هفته 5 شروع شد. از بین 421 بیمار که LAZCLUZE را همراه با آمیوانتاماب دریافت کردند، 84٪ در معرض LAZCLUZE به مدت ≥ 6 ماه و 73٪ در معرض LAZCLUZE برای بیش از 1 سال قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که LAZCLUZE را همراه با آمیوانتاماب دریافت کردند 64 سال (25 تا 88) بود. 64 درصد زن بودند. 59٪ آسیایی، 38٪ سفید پوست، 1.7٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا، 0.7٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ از نژادهای ناشناخته یا دیگر بودند. 13% اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. 67٪ وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) (PS) 1، 33٪ ECOG PS 0 داشتند. 60% دارای حذف اگزون 19 EGFR و 40% دارای جهش جایگزینی اگزون 21 L858R EGFR بودند. عوارض جانبی جدی در 49 درصد از بیمارانی که LAZCLUZE را همراه با آمیوانتاماب دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥ 2٪ از بیماران رخ می دهد شامل VTE (11٪)، ذات الریه (4٪)، راش و ILD/پنومونیت (هر کدام 2.9٪)، COVID-19 (2.4٪)، و پلورال افیوژن و واکنش مربوط به انفوزیون (آمیوانتاماب) (هر کدام 2.1٪). عوارض جانبی کشنده در 7٪ از بیمارانی که LAZCLUZE را در ترکیب با آمیوانتاماب دریافت کردند به دلیل مرگ غیر مشخص (1.2٪) رخ داد. سپسیس و نارسایی تنفسی (هر کدام 1٪)؛ ذات الریه، انفارکتوس میوکارد و مرگ ناگهانی (هر کدام 0.7٪)؛ انفارکتوس مغزی، آمبولی ریه (PE) و عفونت COVID-19 (هر کدام 0.5٪)؛ و ILD/پنومونیت، سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS)، و ایست قلبی ریوی (هر کدام 0.2%). قطع دائم LAZCLUZE به دلیل یک واکنش نامطلوب در 21٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی LAZCLUZE در ≥ 1% از بیماران شد شامل ILD/پنومونیت، پنومونی، VTE، راش، نارسایی تنفسی و مرگ ناگهانی بود. قطع دوز LAZCLUZE به دلیل یک واکنش جانبی در 72٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5% از بیماران داشتند عبارت بودند از: بثورات پوستی، سمیت ناخن، کووید-19، VTE، افزایش ALT و افزایش AST. کاهش دوز LAZCLUZE به دلیل یک واکنش جانبی در 42٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز LAZCLUZE در ≥ 5٪ از بیماران داشت، راش و سمیت ناخن بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از راش، سمیت ناخن، واکنش مربوط به انفوزیون (آمیوانتاماب)، درد عضلانی-اسکلتی، ادم، استوماتیت، VTE، پارستزی، خستگی، اسهال، یبوست، کووید-19، خونریزی، خشکی پوست، کاهش خارش. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) کاهش آلبومین، کاهش سدیم، افزایش ALT، کاهش پتاسیم، کاهش هموگلوبین، افزایش AST، افزایش GGT و افزایش منیزیم بود. جدول 3 عوارض جانبی (≥ 10٪) در MARIPOSA را خلاصه می کند. جدول 3: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به NSCLC با حذف اگزون 19 یا جهش جایگزینی اگزون 21 L858R در MARIPOSA واکنش نامطلوب LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب (N=421) اوزیمرتینیب (N=428) درجه 3 یا 4 درصد 4 (%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش اصطلاحات گروهی 86 26 48 1.2 سمیت ناخن 71 11 34 0.7 پوست خشک 25 1 18 0.2 خارش 24 0.5 17 0.2 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای واکنش مربوط به انفوزیون قابل استفاده فقط برای آمیوانتاماب 63 6 0 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 47 2.1 39 1.9 4 اختلالات گوارشی 27. 0.5 اسهال 31 2.6 45 0.9 یبوست 29 0 13 0 تهوع 21 1.2 14 0.2 استفراغ 12 0.5 5 0 درد شکم 11 0 10 0 هموروئید 10 0.2 2.1 0.2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز ادم 43 2.6 8 0 خستگی 32 3.8 20 1.9 پیرکسی 12 0 9 0 اختلالات عروقی ترومبوآمبولی وریدی 36 11 8 2.8 خونریزی 2.8 اختلالات پارگی 25. 35 1.7 10 0.2 سرگیجه 14 0 10 0 سردرد 13 0.2 13 0 عفونت ها و آلودگی ها COVID-19 26 1.7 24 1.4 ملتحمه 11 0.2 1.6 0 متابولیسم و تغذیه اختلالات کاهش اشتها 24 1 18 1.4 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 19 0 23 0 تنگی نفس 14 1.7 17 3.5 اختلالات چشمی مسمومیت چشمی 16 0.7 7 0 اختلالات روانپزشکی 10 در بی خوابی مرتبط است. کمتر از 10 درصد از بیمارانی که LAZCLUZE را در ترکیب با آمیوانتاماب دریافت کردند شامل زخم پوست (قابل استفاده برای آمیوانتاماب) و ILD/پنومونیت بودند. جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در MARIPOSA را خلاصه می کند. جدول 4: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از پایه در بیماران مبتلا به NSCLC با حذف EGFR اگزون 19 یا جهش‌های جایگزین اگزون 21 L858R در MARIPOSA بدتر شده است. ناهنجاری آزمایشگاهی LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب (N=421) Osimertinib (N=428) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی کاهش آلبومین 89 8 22 0.2 افزایش 626ALT. 52 3.8 36 1.9 افزایش آلکالین فسفاتاز 45 0.5 15 0.5 کاهش کلسیم (تصحیح) 41 1.4 27 0.7 افزایش GGT 39 2.6 24 1.9 کاهش 7 سدیم 353 کاهش پتاسیم 30 5 15 1.2 افزایش کراتینین 26 0.7 35 0.7 کاهش منیزیم 25 0.7 10 0.2 افزایش منیزیم 12 2.6 20 4.8 خون شناسی 7520 پلاکت کاهش یافته است. هموگلوبین 47 3.8 56 1.9 کاهش گلبول های سفید خون 38 1.0 66 0.7 کاهش نوتروفیل ها 15 1.4 33 1.4

12.1 مکانیسم اثر Lazertinib یک مهارکننده کیناز گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) است که حذف اگزون 19 EGFR و جهش های جایگزینی اگزون 21 L858R را در غلظت های پایین تر از EGFR نوع وحشی مهار می کند. در سلول‌های NSCLC انسانی و مدل‌های پیوند زنوگرافت موش حذف‌های اگزون 19 EGFR یا جهش‌های جایگزینی EGFR L858R، lazertinib فعالیت ضد توموری را نشان داد. درمان با lazertinib در ترکیب با آمیوانتاماب در مقایسه با هر یک از این داروها به تنهایی در مدل پیوند زنوگرافت موش NSCLC انسانی با جهش EGFR L858R، فعالیت ضد توموری in vivo را افزایش داد.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک lazertinib به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 320 میلی گرم (1.3 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) یک بار در روز، افزایش میانگین در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه بعید است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک Lazertinib به عنوان میانگین (CV%) برای پارامترهای توصیفی ارائه می شود، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. حداکثر غلظت پلاسمایی Lazertinib (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (AUC) پس از یک بار مصرف و یک بار در روز، دوز را به طور متناسب از 20 میلی گرم به 320 میلی گرم (0.08 تا 1.3 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش داد. قرار گرفتن در معرض پلاسمای حالت پایدار Lazertinib تا روز 15 با تجمع تقریباً 2 برابری برای AUC به دست آمد. جذب میانگین زمان رسیدن به C max بین 2 تا 4 ساعت است. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کیلوکالری، تقریباً 50 درصد چربی) در مقایسه با شرایط ناشتا تأثیر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک لازرتینیب نداشت. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع 2680 لیتر (51%) است. Lazertinib تقریباً 99.2٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. دفع میانگین نیمه عمر نهایی 3.7 روز (56%) است. میانگین کلیرانس ظاهری 36.4 L/h (47%) است. متابولیسم Lazertinib عمدتاً توسط کونژوگاسیون گلوتاتیون، آنزیمی از طریق گلوتاتیون-S-ترانسفراز (GST) یا غیر آنزیمی و همچنین توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی از lazertinib نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 86٪ از دوز در مدفوع (<5٪ بدون تغییر) و 4٪ در ادرار (<0.2٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک lazertinib بر اساس سن (21 تا 88 سال)، جنس، وزن بدن (28 تا 122 کیلوگرم)، نژاد (سفید پوست، آسیایی، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی)، قومیت (اسپانیایی / لاتین یا غیر اسپانیایی / لاتین)، (آلبومی پایه، ارزیابی آزمایشگاهی شفاف) مشاهده نشد. آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز، آسپارتات آمینوترانسفراز)، نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط (eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده با معادله CKD-EPI)، خفیف [بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN یا بیلی روبین کل ≤ 1.5 برابر ULN و هر AST تا 1.5 تا متوسط روبلی. 3×ULN و هر گونه AST] نارسایی کبدی، وضعیت عملکرد ECOG، نوع جهش EGFR، مرحله تشخیص اولیه سرطان، درمان های قبلی، متاستاز مغزی و سابقه از سیگار کشیدن تأثیر نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه)، بیماری کلیوی در مرحله پایانی (eGFR < 15 میلی‌لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 برابر ULN با هر AST) بر روی فارماکوکینتیک لازرتینیب مطالعه نشده است. ژنوتیپ GSTM1 بیماران با حداقل یک آلل با عملکرد طبیعی GSTM1 در مقایسه با بیماران دارای دو آلل بدون عملکرد GSTM1 (یعنی بدون فعالیت آنزیمی) 44 درصد سطوح سیستمیک لازرتینیب کمتری دارند. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در ایمنی یا اثربخشی به عنوان تابعی از ژنوتیپ GSTM1 در بیمارانی که LAZCLUZE در ترکیب با آمیوانتاماب دریافت می کردند، مشاهده نشد. تداخلات دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر القاکننده‌های CYP3A4 بر لازرتینیب: مصرف همزمان ریفامپین (القاءکننده قوی CYP3A4) با LAZCLUZE باعث کاهش C max lazertinib تا 72٪ و AUC تا 83٪ شد. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان افاویرنز (القاکننده CYP3A4 متوسط) با LAZCLUZE باعث کاهش Cmax حالت پایدار lazertinib حداقل 32٪ و AUC تا حداقل 44٪ شود. اثر استفاده همزمان از القاء کننده های ضعیف CYP3A4 بر Cmax یا AUC lazertinib ناشناخته است. اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر لازرتینیب: مصرف همزمان ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) با LAZCLUZE C max lazertinib را 1.2 برابر و AUC را 1.5 برابر افزایش داد. اثر عوامل کاهش دهنده اسید معده بر لازرتینیب: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در lazertinib C max و AUC هنگام استفاده همزمان با عوامل کاهش دهنده اسید معده مشاهده نشد. اثر لازرتینیب بر برخی از سوبستراهای CYP3A4: استفاده همزمان از LAZCLUZE Cmax میدازولام (سوبسترای CYP3A4) را 1.4 برابر و AUC را 1.5 برابر افزایش داد. اثر لازرتینیب بر بسترهای BCRP: مصرف همزمان LAZCLUZE باعث افزایش Cmax روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) 2.2 برابر و AUC تا 2 برابر شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک موارد زیر هنگام استفاده همزمان با لازرتینیب مشاهده یا پیش بینی نشد: متفورمین (سوبسترای OCT1) یا رالتگراویر (سوبسترای UGT1A1). مطالعات آزمایشگاهی Lazertinib CYP3A4، UGT1A1، BCRP و OCT1 را مهار می کند. لازرتینیب CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را القا نمی کند.