اولوتاسیدینیب

لوسمی حاد میلوئیدی عودکننده یا مقاوم به درمان REZLIDHIA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی عودکننده یا مقاوم به درمان (AML) با جهش حساس ایزوسیترات دهیدروژناز-1 (IDH1) که توسط یک آزمایش تایید شده توسط FDA تشخیص داده شده است، نشان داده شده است. 12.1) و مطالعات بالینی (14.1)]. REZLIDHIA یک مهارکننده ایزوسیترات دهیدروژناز-1 (IDH1) است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی عودکننده یا مقاوم به درمان (AML) با جهش حساس IDH1 که توسط آزمایش تایید شده FDA تشخیص داده شده است، نشان داده شده است. (1)

بیماران را بر اساس وجود جهش IDH1 انتخاب کنید. (2.1) دوز توصیه شده: 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول. (2.2) حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا با معده خالی مصرف شود. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان AML عودکننده یا مقاوم به درمان با REZLIDHIA بر اساس وجود جهش IDH1 در خون یا مغز استخوان انتخاب کنید [به کارآزمایی های بالینی (14.1) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های تایید شده FDA برای تشخیص جهش IDH1 در AML در http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده REZLIDHIA 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. کپسول های REZLIDHIA را تقریباً در زمان معینی هر روز به صورت خوراکی مصرف کنید. 2 دوز را در عرض 8 ساعت تجویز نکنید. حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا با معده خالی مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیماران بدون پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول، حداقل 6 ماه درمان کنید تا زمانی برای پاسخ بالینی در نظر گرفته شود. کپسول REZLIDHIA را به طور کامل قورت دهید. کپسول ها را نشکنید، باز نکنید یا نجوید. اگر یک دوز REZLIDHIA استفراغ کرد، دوز جایگزین تجویز نکنید. منتظر بمانید تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی برسد. اگر یک دوز از REZLIDHIA فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز را در اسرع وقت و حداقل 8 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی تجویز کنید. روز بعد به برنامه عادی برگردید.

2.3 نظارت و اصلاح دوز برای واکنش‌های نامطلوب، شمارش خون و ترکیبات شیمیایی خون از جمله آزمایش‌های عملکرد کبد را قبل از شروع REZLIDHIA، حداقل یک بار در هفته برای دو ماه اول ارزیابی کنید. هر هفته یک بار برای ماه سوم؛ یک بار در ماه چهارم و هر ماه یکبار در طول مدت درمان. هر گونه ناهنجاری را به سرعت مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 و 5.2) و واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. قطع دوز یا کاهش دوز برای سمیت. برای دستورالعمل های اصلاح دوز به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: اصلاحات دوز توصیه شده برای REZLIDHIA عوارض جانبی سندرم تمایز اقدامات توصیه شده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، REZLIDHIA را تا بهبود علائم و نشانه ها متوقف کنید. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را تجویز کنید و نظارت بر همودینامیک را تا رفع علائم و حداقل به مدت 3 روز شروع کنید. پس از رفع سندرم تمایز، REZLIDHIA را با 150 میلی گرم دو بار در روز از سر بگیرید. اگر مشکوک به عود سندرم تمایز است، از REZLIDHIA خودداری کنید و طبق دستورالعمل فوق، درمان را شروع کنید. پس از رفع علائم، REZLIDHIA ممکن است با دوز کاهش یافته 150 میلی گرم یک بار در روز برای حداقل 7 روز از سر گرفته شود، پس از آن می توان آن را به 150 میلی گرم دو بار در روز افزایش داد. لکوسیتوز غیر عفونی [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درمان با هیدروکسی اوره را طبق شیوه های استاندارد آغاز کنید. هیدروکسی اوره مخروطی تنها پس از بهبود یا رفع لکوسیتوز. درجه 3 درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید، درجه 4 تهدید کننده زندگی است. شدت همانطور که توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE نسخه 4.03) تعریف شده است. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] از REZLIDHIA خودداری کنید و آزمایشات عملکرد کبد را دو بار در هفته کنترل کنید تا زمانی که مقادیر آزمایشگاهی به سطح اولیه یا درجه 1 سمیت بازگردد. REZLIDHIA را با دوز کاهش یافته 150 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید و به نظارت ادامه دهید. اگر سمیت کبدی به مدت حداقل 28 روز به سطح پایه کاهش یابد، ممکن است به 150 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. اگر سمیت کبدی (درجه 3) با 150 میلی گرم یک بار در روز عود کرد، REZLIDHIA را قطع کنید. درجه 4 سمیت کبدی یا AST یا ALT > 3x ULN و بیلی روبین تام > 2x ULN و فسفاتاز قلیایی کمتر از 2x ULN در غیاب توضیح واضح جایگزین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] برای همیشه REZLIDHIA را قطع کنید (درمان های مرتبط با درجه 3 یا سایر سمیت ها در نظر گرفته می شود). 6.1 )] REZLIDHIA را تا زمانی که سمیت به درجه 2 یا کمتر از بین برود قطع کنید. REZLIDHIA را با 150 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. اگر سمیت به درجه 1 یا کمتر برای حداقل 1 هفته کاهش یابد، ممکن است به 150 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. اگر سمیت درجه 3 یا بالاتر با 150 میلی گرم یک بار در روز عود کرد، REZLIDHIA را قطع کنید.

کپسول ها: کپسول های سفید مات 150 میلی گرمی که با "OLU 150" چاپ شده اند. کپسول: 150 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: تست های عملکرد کبد را در طول درمان با REZLIDHIA کنترل کنید. در صورت بروز سمیت کبدی، REZLIDHIA را قطع کرده و کاهش یا قطع کنید. ( 2.3 , 5.2 )

5.1 سندرم تمایز REZLIDHIA می تواند باعث سندرم تمایز شود. در کارآزمایی بالینی REZLIDHIA در بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان، سندرم تمایز در 16٪ (25/153) از بیماران رخ داد، با سندرم تمایز درجه 3 یا 4 در 8٪ از بیماران تحت درمان، و مرگ و میر در 1٪ از بیماران [به عوارض جانبی مراجعه کنید]. سندرم تمایز با تکثیر و تمایز سریع سلول های میلوئید همراه است و ممکن است تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. علائم سندرم تمایز در بیماران تحت درمان با REZLIDHIA شامل لکوسیتوز، تنگی نفس، ارتشاح ریوی / افیوژن پلوروپریکاردیال، آسیب کلیه، تب، ادم، تب و افزایش وزن بود. از 25 بیمار که سندرم تمایز را تجربه کردند، 19 نفر (76%) پس از درمان یا پس از قطع دوز REZLIDHIA بهبود یافتند. سندرم تمایز در اوایل 1 روز و تا 18 ماه پس از شروع REZLIDHIA رخ داده است و با یا بدون لکوسیتوز همزمان مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به سندرم تمایز، REZLIDHIA را به طور موقت متوقف کنید و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (مانند دگزامتازون 10 میلی گرم وریدی هر 12 ساعت) را برای حداقل 3 روز و تا رفع علائم و نشانه ها شروع کنید. در صورت مشاهده همزمان لکوسیتوز، درمان را با هیدروکسی اوره، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. کاهش کورتیکواستروئیدها و هیدروکسی اوره پس از رفع علائم. سندرم تمایز ممکن است با قطع زودرس کورتیکواستروئیدها و/یا درمان هیدروکسی اوره عود کند. اقدامات حمایتی و نظارت بر همودینامیک تا زمان بهبود انجام شود. دوز REZLIDHIA را متوقف کنید و کاهش دوز را بر اساس عود در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 سمیت کبدی REZLIDHIA می تواند باعث سمیت کبدی شود که به صورت افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، افزایش آلکالین فسفاتاز خون و/یا افزایش بیلی روبین تظاهر می کند. از 153 بیمار مبتلا به AML عود کننده یا مقاوم به درمان که REZLIDHIA دریافت کردند، سمیت کبدی در 23٪ از بیماران رخ داد. 13٪ سمیت کبدی درجه 3 یا 4 را تجربه کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. یک بیمار تحت درمان با REZLIDHIA همراه با آزاسیتیدین در کارآزمایی بالینی، ترکیبی که REZLIDHIA برای آن اندیکاسیون ندارد، به دلیل عوارض آسیب کبدی ناشی از دارو درگذشت. میانگین زمان شروع سمیت کبدی در بیماران مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان با REZLIDHIA 1.2 ماه (محدوده: 1 روز تا 17.5 ماه) پس از شروع REZLIDHIA و زمان متوسط ​​تا رفع 12 روز (محدوده: 1 روز تا 17 ماه) بود. شایع ترین سمیت کبدی افزایش ALT، AST، آلکالین فسفاتاز خون و بیلی روبین خون بود. بیماران را به طور مکرر از نظر علائم بالینی اختلال عملکرد کبدی مانند خستگی، بی اشتهایی، ناراحتی در سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان تحت نظر بگیرید. قبل از شروع REZLIDHIA، حداقل یک بار در هفته برای دو ماه اول، یک بار در هفته برای ماه سوم، یک بار در ماه چهارم، یک بار در ماه چهارم و هر ماه یک بار در طول درمان، آزمایشات اولیه عملکرد کبد را انجام دهید. اگر اختلال عملکرد کبدی رخ داد، REZLIDHIA را بر اساس عود/شدت متوقف کنید، کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

القا کننده های CYP3A قوی یا متوسط: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) بسترهای حساس CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. در صورت اجتناب ناپذیر نظارت کنید. (7.1)

7.1 اثر سایر داروها بر القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​اولوتاسیدینیب از مصرف همزمان REZLIDHIA با القا کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. Olutasidenib یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان REZLIDHIA با یک القاء کننده قوی CYP3A باعث کاهش Cmax و AUC اولوتاسیدینیب می شود که ممکن است اثربخشی REZLIDHIA را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان REZLIDHIA با یک القاکننده CYP3A متوسط ​​همچنین ممکن است Cmax و AUC اولوتاسیدینیب را کاهش دهد، که ممکن است اثر REZLIDHIA را نیز کاهش دهد، بر اساس مشاهدات حاصل از مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A.

7.2 اثر Olutasidenib بر سایر سوبستراهای CYP3A حساس به داروها از مصرف همزمان REZLIDHIA با سوبستراهای حساس CYP3A خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز بسترها دستورالعمل دیگری وجود داشته باشد. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، بیماران را برای از دست دادن اثر درمانی این داروها تحت نظر بگیرید. اولوتاسیدینیب CYP3A را القا می کند. مصرف همزمان REZLIDHIA ممکن است غلظت پلاسمایی سوبستراهای حساس CYP3A را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی سوبسترا را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مطالعات سمیت جنینی حیوانی، REZLIDHIA ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف REZLIDHIA در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات رشد جنینی- جنینی، اولوتاسیدینیب خوراکی منجر به مرگ جنین-جنین و تغییر رشد جنین در هنگام تجویز در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز، به ترتیب تا 10 برابر و 0.7 برابر در معرض قرار گرفتن انسان در دوز توصیه‌شده روزانه بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Olutasidenib دو بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در سطوح دوز 25، 125، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در دوز (50، 250 یا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول اندام زایی (روزهای 6-17 حاملگی) تجویز شد. افزایش در دنده اضافی جنین در دوز بالا (10 برابر AUC در دوز بالینی 150 میلی گرم در روز) مشاهده شد. در یک مطالعه آزمایشی، تجویز olutasidenib به صورت خوراکی در موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در دوزهای 250 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 و 10 برابر AUC در دوز بالینی 150 میلی‌گرم در روز) شد. Olutasidenib دو بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در سطوح دوز 10، 20 یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در دوز (20، 40 یا 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی (روزهای 7-20 بارداری) تجویز شد. سمیت مادری به عنوان کاهش افزایش وزن بدن در mg/kg/day 80 رخ داد. افزایش در دنده اضافی جنین و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در دوز بالای 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر AUC در دوز بالینی 150 میلی گرم در روز) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اولوتاسیدینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شود و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در کودک شیرده، به زنان توصیه می شود در طول درمان با REZLIDHIA و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی REZLIDHIA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 153 بیمار مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم با جهش IDH1 تحت درمان با REZLIDHIA، 116 (76%) 65 سال یا بیشتر و 48 (31%) 75 سال یا بیشتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران 65 سال به بالا و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال، افزایشی در بروز سمیت کبدی و فشار خون بالا در بیماران بالای 65 سال مشاهده شد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​توصیه نمی شود (کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه، همانطور که توسط Cockcroft-Gault برآورد شده است). دوز توصیه شده REZLIDHIA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط Cockcroft-Gault تخمین زده شده است)، نارسایی کلیه (CLcr <15 میلی لیتر در دقیقه، همانطور که توسط Cockcroft-Gault تخمین زده می شود) و بیماران تحت دیالیز ثابت نشده است.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تغییر دوز برای بیماران با خفیف (بیلی روبین کل ≤ULN و هر AST >ULN یا بیلی روبین تام > 1 تا 1.5 برابر ULN و هر AST) یا متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر ULN و هر AST > ULN. )] . در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، از نظر افزایش احتمال ابتلا به سندرم تمایز به دقت نظارت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده REZLIDHIA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN با هر AST) ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس مطالعات سمیت جنینی-حیوانی، REZLIDHIA ممکن است در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف REZLIDHIA در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات رشد جنینی- جنینی، اولوتاسیدینیب خوراکی منجر به مرگ جنین-جنین و تغییر رشد جنین در هنگام تجویز در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز، به ترتیب تا 10 برابر و 0.7 برابر در معرض قرار گرفتن انسان در دوز توصیه‌شده روزانه بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Olutasidenib دو بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در سطوح دوز 25، 125، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در دوز (50، 250 یا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول اندام زایی (روزهای 6-17 حاملگی) تجویز شد. افزایش در دنده اضافی جنین در دوز بالا (10 برابر AUC در دوز بالینی 150 میلی گرم در روز) مشاهده شد. در یک مطالعه آزمایشی، تجویز olutasidenib به صورت خوراکی در موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در دوزهای 250 و 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (9 و 10 برابر AUC در دوز بالینی 150 میلی‌گرم در روز) شد. Olutasidenib دو بار در روز از طریق گاواژ خوراکی در سطوح دوز 10، 20 یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در دوز (20، 40 یا 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی (روزهای 7-20 بارداری) تجویز شد. سمیت مادری به عنوان کاهش افزایش وزن بدن در mg/kg/day 80 رخ داد. افزایش در دنده اضافی جنین و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در دوز بالای 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر AUC در دوز بالینی 150 میلی گرم در روز) رخ داد.

ایمنی و اثربخشی REZLIDHIA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 153 بیمار مبتلا به AML عودکننده یا مقاوم به درمان با جهش IDH1 تحت درمان با REZLIDHIA، 116 (76%) 65 سال یا بیشتر و 48 (31%) 75 سال یا بیشتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران 65 سال به بالا و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال، افزایشی در بروز سمیت کبدی و فشار خون بالا در بیماران بالای 65 سال مشاهده شد.

Olutasidenib یک مهار کننده ایزوسیترات دهیدروژناز-1 (IDH1) است. نام شیمیایی (S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1،6-dihydropyridine-2-carbonitrile است. ساختار شیمیایی: فرمول مولکولی C 18 H 15 ClN 4 O 2 و وزن مولکولی 354.79 گرم بر مول است. Olutasidenib پودری سفید تا مایل به سفید تا قهوه ای است که عملاً در محلول های آبی بین pH 1.2 تا 7.4 نامحلول است. REZLIDHIA (olutasidenib) به صورت کپسول ژلاتینی سخت برای مصرف خوراکی موجود است. هر کپسول حاوی 150 میلی گرم اولوتاسیدینیب و مواد زیر است: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی. پوسته کپسول حاوی ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. هر کپسول با جوهر سیاه حاوی اکسید فروسوفریک، پروپیلن گلیکول و شلاک چاپ می شود. ساختار شیمیایی

Olutasidenib یک مهار کننده مولکول کوچک ایزوسیترات دهیدروژناز-1 (IDH1) جهش یافته است. در بیماران مبتلا به AML، جهش‌های حساس IDH1 به‌عنوان جهش‌هایی تعریف می‌شوند که منجر به افزایش سطوح 2-هیدروکسی گلوتارات (2-HG) در سلول‌های لوسمی می‌شوند و در مواردی که اثربخشی با 1) بهبودی معنی‌دار بالینی با دوز توصیه‌شده olutasidenib و/یا 2) مهار غلظت پایدار آنزیماتیک در IDH جهش‌یافته در فعالیت آنزیماتیک جهش یافته پیش‌بینی می‌شود. دوز توصیه شده با توجه به به روش های معتبر شایع ترین این جهش ها در بیماران مبتلا به AML جایگزینی R132H و R132C است. در شرایط آزمایشگاهی، olutasidenib پروتئین های IDH1 R132H، R132L، R132S، R132G و R132C جهش یافته را مهار کرد. پروتئین های IDH1 نوع وحشی یا IDH2 جهش یافته مهار نشدند. مهار Olutasidenib از IDH1 جهش یافته منجر به کاهش سطوح 2-HG در شرایط آزمایشگاهی و در مدل‌های پیوند زنوگرافت شد.

میانگین کاهش [% ضریب تغییرات (%CV)] در غلظت 2-HG پلاسمایی 59.1% (122%) توسط چرخه 2 قبل از دوز بود و در طول دوره درمان در بیماران مبتلا به جهش AML و IDH1 به دنبال دوز توصیه شده اولوتاسیدینیب ادامه داشت. افزایش قرار گرفتن در معرض olutasidenib با افزایش احتمال سندرم تمایز و سمیت کبدی درجه ≥ 3 در بیماران مبتلا به AML به دنبال دوز توصیه شده تایید شده olutasidenib مرتبط بود. الکتروفیزیولوژی قلب بیشترین افزایش میانگین در فاصله QTc در 33 بیمار مبتلا به بدخیمی های خونی پیشرفته با جهش IDH1 به دنبال یک دوز واحد و دوزهای متعدد از دوز توصیه شده تایید شده olutasidenib تحت شرایط ناشتا، 6.2 میلی ثانیه (فاصله اطمینان بالای 90% = 9.7 میلی ثانیه) بود. این افزایش در فاصله QTc وابسته به غلظت بود. افزایش طولانی شدن QT با افزایش مواجهه با olutasidenib در شرایط تغذیه در مقایسه با شرایط ناشتا انتظار می رود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی این افزایش را نمی توان تعیین کرد زیرا فواصل QTc در مواجهه با olutasidenib بالاتر ارزیابی نشد.

فارماکوکینتیک اولوتاسیدینیب در بیماران مبتلا به AML به دنبال دوز توصیه شده تایید شده مشخص شده است، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. میانگین (%CV) سطح روزانه olutasidenib حالت پایدار در زیر غلظت دارو در پلاسما در طول منحنی زمان (AUC 0-12-h,ss ) 43050 (34.0%) ng·h/mL است و حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (Cmax,s,ss) (Cmax,ss/s4/553) توصیه می شود. Olutasidenib C max و AUC در محدوده دوز 100 میلی گرم تا 300 میلی گرم (0.33 تا 1 برابر کل دوز روزانه توصیه شده) کمتر از متناسب افزایش می یابد. با این حال، این یافته نباید بر دوز توصیه شده REZLIDHIA تأثیر بگذارد. نسبت تجمع اولوتاسیدینیب در محدوده 7.7 و 9.5 به دنبال دوز توصیه شده تایید شده مشاهده شد. سطح پلاسمایی حالت پایدار در عرض 14 روز حاصل می شود. جذب میانگین (حداکثر، حداکثر) زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max) اولوتاسیدینیب تقریباً 4 (1، 8) ساعت پس از یک دوز خوراکی 150 میلی گرم است. تأثیر غذا میانگین (CV٪) Olutasidenib C max 191٪ (20.6٪) افزایش یافت و AUC inf 83٪ (18.3٪) پس از تجویز یک دوز 150 میلی گرمی اولوتاسیدینیب همراه با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 800 تا 50 درصد کل کالری تقریباً 1، 0) افزایش یافت. وعده غذایی از چربی) در افراد سالم. توزیع میانگین (CV%) حجم ظاهری توزیع اولوتاسیدینیب 319 (28.1%) L است. اتصال به پروتئین پلاسما اولوتاسیدینیب تقریباً 93 درصد است. حذف میانگین (CV%) نیمه عمر (t1⁄2) اولوتاسیدینیب تقریباً 67 (51.2%) ساعت و میانگین (CV%) کلیرانس خوراکی ظاهری (CL/F) اولوتاسیدینیب 4 (60.5%) L/h است. متابولیسم متابولیسم اولوتاسیدینیب شامل N-dealkylation، demethylation، deamination اکسیداتیو به دنبال اکسیداسیون، mono-oxidation با گلوکورونیداسیون بعدی است. اولوتاسیدینیب عمدتاً (90%) توسط سیتوکروم P450 (CYP)3A4 متابولیزه می شود، با کمک های جزئی CYP2C8، CYP2C9، CYP1A2، و CYP2C19. دفع پس از یک دوز خوراکی نشاندار شده با رادیواکتیو اولوتاسیدینیب 150 میلی گرم برای افراد سالم، تقریباً 75 درصد از اولوتاسیدینیب در مدفوع (35 درصد بدون تغییر) و 17 درصد در ادرار (1 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اولوتاسیدنیب بر اساس سن (28 تا 90 سال)، جنس، وزن بدن (36 تا 145 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. ≤ULN و هر AST >ULN یا بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 برابر ULN و هر AST) یا نارسایی کبدی متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر ULN و هر گونه AST). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه، همانطور که توسط Cockcroft-Gault تخمین زده شده است)، نارسایی کلیه (CLcr <15 میلی لیتر در دقیقه، همانطور که توسط Cockcroft-Gault تخمین زده شده است)، بیماران تحت دیالیز، و بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل با هرنوع ASTAST ULN 3) بر روی ناشناخته یا به طور کامل مشخص نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های قوی CYP3A و P-glycoprotein (P-gp): هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک اولوتاسیدینیب در هنگام استفاده همزمان با دوزهای متعدد یک مهارکننده قوی CYP3A و P-gp (ایتراکونازول) مشاهده نشد. القا کننده های قوی CYP3A4: Olutasidenib C max 43٪ و AUC 80٪ در صورت استفاده همزمان با دوزهای متعدد یک القاء کننده قوی CYP3A (ریفامپین) کاهش یافت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: اولوتاسیدینیب CYP3A4، CYP2B6، CYP1A2، CYP2C8 و CYP2C9 را القا می کند. Olutasidenib CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4/5 را مهار نمی کند. سیستم های حمل و نقل: اولوتاسیدینیب سوبسترای BCRP، BSEP، MRP2، MRP3 یا MRP4 نیست. Ivosidenib در غلظت های مرتبط بالینی BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1 و OCT2 را مهار نمی کند. Ivosidenib یک مهارکننده OAT3 و P-gp است. Olutasidenib یک مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2K است. اولوتاسیدنیب BSEP، MRP2، MRP3، MRP4 یا OAT1 را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با اولوتاسیدینیب انجام نشده است. Olutasidenib در جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (Ames)، میکرونوکلئوس لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی، و سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی in vivo ژنوتوکسیک نبود. مطالعات باروری در حیوانات با اولوتاسیدینیب انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. سندرم تمایز بیماران را در مورد خطرات ابتلا به سندرم تمایز یک روز پس از شروع درمان و تا 18 ماه پس از درمان توصیه کنید. از بیماران بخواهید فوراً هر گونه علائمی که نشان دهنده سندرم تمایز است، مانند تب، سرفه یا مشکل در تنفس، کاهش برون ده ادرار، فشار خون پایین، افزایش وزن، یا تورم بازوها یا پاهای خود را برای ارزیابی بیشتر به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سمیت کبدی بیماران را در مورد پتانسیل عوارض کبدی آگاه کنید و فوراً هرگونه علائم و نشانه های مرتبط مانند ناراحتی در سمت راست بالای شکم، ادرار تیره، زردی، بی اشتهایی یا خستگی را برای ارزیابی بیشتر به پزشک خود گزارش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی دستگاه گوارش به بیماران در مورد خطرات ناشی از تجربه واکنش های گوارشی مانند تهوع، یبوست، اسهال، استفراغ، درد شکم و موکوزیت توصیه کنید. از بیماران بخواهید که این رویدادها را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش کنند و به بیماران توصیه کنند که چگونه آنها را مدیریت کنند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با REZLIDHIA و تا 2 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. دستورالعمل های دوز و نگهداری به بیماران توصیه کنید کپسول ها را به طور کامل ببلعند. کپسول ها را نشکنید، باز نکنید یا نجوید. به بیماران توصیه کنید که REZLIDHIA را با معده خالی (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که در صورت استفراغ یک دوز REZLIDHIA، دوز جایگزین را تجویز نکنند. منتظر بمانید تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی برسد. اگر یک دوز از REZLIDHIA فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، به بیماران دستور دهید که دوز را در اسرع وقت مصرف کنند، مگر اینکه دوز بعدی ظرف 8 ساعت موعد دریافت شود. بیماران می توانند روز بعد به برنامه عادی خود بازگردند. REZLIDHIA را در دمای اتاق بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. تولید شده توسط Catalent Greenville, Inc. 1240 Sugg Pkwy, Greenville, NC 27834 Manufactured for Rigel Pharmaceuticals, Inc. South San Francisco, CA 94080 REZLIDHIA ® یک علامت تجاری Rigel Pharmaceuticals, Inc. است. برای اطلاعات بیشتر به www. 1-800-983-1329. 04/2024