سیتاگلیپتین هیدروکلراید خوراکی

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پانکراتیت: گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی‌دهنده یا نکروزان کشنده و غیرکشنده گزارش شده است. اگر مشکوک به پانکراتیت است، فورا BRYNOVIN را قطع کنید. (5.1)
• نارسایی قلبی: نارسایی قلبی با دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده DPP-4 مشاهده شده است. خطرات و مزایای BRYNOVIN را در بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای نارسایی قلبی دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.2)
• نارسایی حاد کلیه: پس از فروش گزارش شده است که گاهی اوقات نیاز به دیالیز دارد. ارزیابی عملکرد کلیه قبل از شروع BRYNOVIN و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. (5.3)
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین: در صورت مصرف همراه با انسولین یا ترشح کننده انسولین، خطر هیپوگلیسمی افزایش می یابد. ممکن است به دوز کمتر انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد. (5.4)
• واکنش‌های حساسیت مفرط: گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های آلرژیک و حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه‌بردار از جمله سندرم استیونز جانسون وجود دارد. BRYNOVIN را به سرعت متوقف کنید، سایر علل بالقوه را ارزیابی کنید، نظارت و درمان مناسب را انجام دهید. (5.5)
• آرترالژی شدید و ناتوان کننده: در بیمارانی که مهارکننده های DPP-4 مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.6)
• پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد نیاز به بستری شدن در بیمارستان در بیمارانی که از مهارکننده‌های DPP-4 استفاده می‌کنند، وجود دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، BRYNOVIN را قطع کنید. (5.7)

5.1 پانکراتیت گزارش هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیمارانی که سیتاگلیپتین مصرف می کنند، پس از فروش گزارش شده است. پس از شروع BRYNOVIN، بیماران باید به دقت از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر باشند. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، BRYNOVIN باید فوراً قطع شود و درمان مناسب باید آغاز شود. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از BRYNOVIN در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.2 نارسایی قلبی ارتباطی بین درمان با مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) و نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی برای دو عضو دیگر از کلاس مهارکننده‌های DPP-4 مشاهده شده است. این کارآزمایی‌ها بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ارزیابی کردند. خطرات و مزایای BRYNOVIN را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند افرادی که سابقه نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع BRYNOVIN را در نظر بگیرید.

5.3 نارسایی حاد کلیوی گزارش‌هایی از بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه، پس از فروش، گزارش شده است که گاهی اوقات نیاز به دیالیز با سیتاگلیپتین دارد. زیرمجموعه ای از این گزارش ها شامل بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بود که برای برخی از آنها دوزهای نامناسب سیتاگلیپتین تجویز شد. بازگشت به سطح اولیه نارسایی کلیه با درمان حمایتی و قطع عوامل بالقوه ایجاد کننده مشاهده شده است. در صورتی که علت دیگری به احتمال زیاد باعث تشدید بدتر شدن عملکرد کلیه شده باشد، می توان با احتیاط مجدداً BRYNOVIN را شروع کرد. ارزیابی عملکرد کلیه قبل از شروع BRYNOVIN و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید و در بیماران مبتلا به ESRD که نیاز به همودیالیز یا دیالیز صفاقی دارند، تنظیم دوز توصیه می شود. [دوز و تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید].

5.4 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین هنگامی که BRYNOVIN همراه با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره)، داروهایی که باعث هیپوگلیسمی می شوند، استفاده می شد، بروز هیپوگلیسمی نسبت به دارونما افزایش می یافت [6111 مراجعه کنید به عوارض جانبی]. بنابراین، ممکن است به دوز کمتری از انسولین یا سولفونیل اوره برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با BRYNOVIN نیاز باشد. [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.5 واکنش‌های حساسیت بیش از حد گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار از جمله سندرم استیونز-جانسون است. شروع این واکنش‌ها در 3 ماه اول پس از شروع درمان با سیتاگلیپتین رخ داد و برخی گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داد. در صورت مشکوک به واکنش حساسیت مفرط، BRYNOVIN را قطع کنید، سایر علل بالقوه این رویداد را ارزیابی کنید و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید. [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آنژیوادم با سایر مهارکننده های DPP-4 نیز گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم با یک مهارکننده دیگر DPP-4 احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد ابتلا به آنژیوادم با BRYNOVIN هستند یا خیر.

5.6 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های دیگر DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.7 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت BRYNOVIN گزارش دهند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز باشد، مصرف BRYNOVIN باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• نارسایی حاد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• آرترالژی شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پمفیگوئید بولوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥5%) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت و سردرد. در کارآزمایی‌های مکمل سولفونیل اوره و انسولین، هیپوگلیسمی نیز در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین در مقایسه با دارونما شایع‌تر گزارش شد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Azurity Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-461-7449 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی BRYNOVIN برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بر اساس کارآزمایی‌های کافی و کنترل‌شده قرص‌های سیتاگلیپتین، که در زیر به عنوان «سیتاگلیپتین» نامیده می‌شود، ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی متداول در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده به‌عنوان تک‌تراپی و درمان ترکیبی با متفورمین، پیوگلیتازون، یا روزیگلیتازون و متفورمین، بروز کلی عوارض جانبی، هیپوگلیسمی و قطع درمان به دلیل عوارض بالینی با سیتاگلیپتین مشابه دارونما بود. در ترکیب با گلیمپراید، با یا بدون متفورمین، بروز کلی عوارض جانبی بالینی با سیتاگلیپتین بیشتر از دارونما بود که تا حدی مربوط به بروز بالاتر هیپوگلیسمی بود (جدول 3 را ببینید). بروز قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی بالینی مشابه دارونما بود. دو کارآزمایی تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما، یکی 18 و دیگری 24 هفته‌ای، شامل بیمارانی بود که با سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در روز، سیتاگلیپتین 200 میلی‌گرم در روز و دارونما درمان می‌شدند. پنج کارآزمایی درمان ترکیبی مکمل کنترل شده با دارونما نیز انجام شد: یکی با متفورمین. یکی با پیوگلیتازون؛ یکی با متفورمین و روزیگلیتازون؛ یکی با گلیمپراید (با یا بدون متفورمین)؛ و یکی با انسولین (با یا بدون متفورمین). در این کارآزمایی‌ها، بیمارانی که دارای کنترل قند خون ناکافی با دوز ثابت از درمان پس‌زمینه بودند، به‌صورت تصادفی به درمان اضافه با سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در روز یا دارونما تقسیم شدند. عوارض جانبی، به استثنای هیپوگلیسمی، در ≥5٪ بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم در روز و شایع تر از بیمارانی که با دارونما درمان می شوند، در جدول 1 برای کارآزمایی های بالینی حداقل 18 هفته نشان داده شده است. بروز هیپوگلیسمی در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 1: کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما تک‌تراپی سیتاگلیپتین یا درمان ترکیبی مکمل با پیوگلیتازون، متفورمین + روزیگلیتازون، یا گلیمپراید +/- متفورمین: عوارض جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) گزارش شده در ≥5٪ از بیماران و شایع تر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند* تعداد بیماران (%) مونوتراپی (18 یا 24 هفته) سیتاگلیپتین 100 میلی گرم دارونما N = 443 N = 363 2325.2 (نازوفارنژیت). پیوگلیتازون (24 هفته) سیتاگلیپتین 100 میلی گرم + دارونما پیوگلیتازون + پیوگلیتازون N = 175 N = 178 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 (6.3) 6 (3.4) سردرد 9 (5.1) 7 (3.9) ترکیب با متفورمین + روزیگلیتازون (18 هفته) سیتاگلیپتین 100 میلی گرم + متفورمین + دارونما روزیگلیتازون + متفورمین + روزیگلیتازون N = 181 N = 181 تنفس 9 5 (5.2) نازوفارنژیت 11 (6.1) 4 (4.1) ترکیب با گلیمپراید (+/- متفورمین) (24 هفته) سیتاگلیپتین 100 میلی گرم + گلیمپراید (+/- متفورمین) دارونما + گلیمپراید (+/- متفورمین) N = 222 N = 219 نازوفارنژیت 14 (6.3) 10 (4.6) سردرد 13 (5.9) 5 (2.3) * جمعیت هدف برای درمان در کارآزمایی 24 هفته ای بیمارانی که درمان ترکیبی سیتاگلیپتین را دریافت کرده بودند، هیچ واکنشی در بیمارانی که سیتاگلیپتین دریافت می کردند، گزارش نشد. و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند. در کارآزمایی 24 هفته ای بیمارانی که سیتاگلیپتین را به عنوان درمان مکمل انسولین (با یا بدون متفورمین) دریافت کردند، هیچ واکنش جانبی در بیماران و شایع تر از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش نشد، به جز هیپوگلیسمی (جدول 3 را ببینید). در کارآزمایی سیتاگلیپتین به عنوان درمان ترکیبی مکمل با متفورمین و روزیگلیتازون (جدول 1)، تا هفته 54، عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و شایع‌تر از بیماران تحت درمان با دارونما عبارت بودند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (سیتاگلیپتین، 15.5٪، 2٪، 1،9٪، نازوفاری، 6٪). ادم محیطی (8.3٪، 5.2٪)، و سردرد (5.5٪، 4.1٪). در یک کارآزمایی فاکتوریال 24 هفته ای و کنترل شده با پلاسبو از درمان اولیه با سیتاگلیپتین در ترکیب با متفورمین، عوارض جانبی گزارش شده در 5% از بیماران در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: درمان اولیه با ترکیب سیتاگلیپتین و متفورمین: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیمارانی که درمان ترکیبی دریافت می کنند (و بیشتر از بیمارانی که متفورمین به تنهایی، سیتاگلیپتین به تنهایی و دارونما دریافت می کنند)* تعداد بیماران (%) دارونما سیتاگلیپتین 100 میلی گرم QD متفورمین HCl1,500 bi pt. میلی گرم دو بار + متفورمین HCl 500 یا 1000 میلی گرم دو بار در روز † N = 176 N = 179 N = 364 † N = 372 † عفونت تنفسی فوقانی 9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2) سردرد 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9) * جمعیت قصد درمان. † داده‌ها برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر و بالاتر متفورمین را دریافت کرده‌اند جمع‌آوری شد. در یک کارآزمایی 24 هفته ای از درمان اولیه با سیتاگلیپتین در ترکیب با پیوگلیتازون، هیچ واکنش جانبی در بیش از 5٪ از بیماران گزارش نشده است و شایع تر از بیمارانی که پیوگلیتازون به تنهایی دریافت کرده اند. سایر عوارض جانبی هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های فوق (9=N)، واکنش‌های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش‌های هیپوگلیسمی علامت‌دار بود. اندازه گیری همزمان گلوکز خون مورد نیاز نبود، اگرچه بیشتر (74٪) گزارش های هیپوگلیسمی با اندازه گیری قند خون ≤70 میلی گرم در دسی لیتر همراه بود. هنگامی که سیتاگلیپتین با یک سولفونیل اوره یا انسولین تجویز شد، درصد بیمارانی که حداقل یک واکنش نامطلوب هیپوگلیسمی داشتند بیشتر از گروه دارونما مربوطه بود (جدول 3). جدول 3: بروز و میزان هیپوگلیسمی* در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما زمانی که سیتاگلیپتین به عنوان درمان مکمل گلیمپراید (با یا بدون متفورمین) یا انسولین (با یا بدون متفورمین) افزودنی به گلیمپراید (+/- متفورمین +/- متفورمین هفته) (+/- متفورمین) (+/- متفورمین) دارونما + گلیمپراید (+/- متفورمین) N = 222 N = 219 به طور کلی (%) 27 (12.2) 4 (1.8) میزان (قسمت‌ها/سال بیمار) † 0.59 0.24 شدید (%) ‡ 0 (0) 0 (0) افزودن به انسولین (+/- متفورمین) (24 هفته) سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم + انسولین (+/- متفورمین) دارونما + انسولین 3 = 2 انسولین (بیش از 2+) (%) 50 (15.5) 25 (7.8) میزان (قسمت ها/بیمار-سال)† 1.06 0.51 شدید (%)‡ 2 (0.6) 1 (0.3) * واکنش های جانبی هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش های هیپوگلیسمی علامت دار بود. اندازه گیری همزمان گلوکز مورد نیاز نبود. جمعیت قصد درمان † بر اساس تعداد کل رویدادها (یعنی یک بیمار ممکن است چندین رویداد داشته باشد). ‡ رویدادهای شدید هیپوگلیسمی به عنوان آن دسته از رویدادهایی تعریف شد که نیاز به کمک پزشکی یا نشان دادن سطح افسرده/از دست دادن هوشیاری یا تشنج داشتند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو کارآزمایی تک درمانی، کارآزمایی الحاقی به متفورمین، و کارآزمایی الحاقی به پیوگلیتازون، بروز کلی عوارض جانبی هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم و 0.9 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی سیتاگلیپتین به‌عنوان درمان ترکیبی مکمل با متفورمین و روزیگلیتازون، بروز کلی هیپوگلیسمی در بیمارانی که سیتاگلیپتین مکمل دریافت کردند 2.2 درصد و در بیمارانی که تا هفته 18 دارونما مکمل دریافت کردند، 0 درصد بود. دارونما افزودنی داده شده است. در کارآزمایی فاکتوریل 24 هفته ای کنترل شده با دارونما درمان اولیه با سیتاگلیپتین همراه با متفورمین، بروز هیپوگلیسمی در بیمارانی که دارونما دریافت کردند 0.6 درصد، در بیمارانی که سیتاگلیپتین به تنهایی دریافت کردند، 0.8 درصد در بیمارانی که متفورمین به تنهایی دریافت کردند، و 1.6 درصد در بیمارانی که با سیتاگلیپتین ترکیبی دریافت کردند، بود. در کارآزمایی سیتاگلیپتین به عنوان درمان اولیه با پیوگلیتازون، یکی از بیمارانی که سیتاگلیپتین مصرف می کرد، یک دوره شدید هیپوگلیسمی را تجربه کرد. در کارآزمایی‌های دیگر، هیپوگلیسمی شدید گزارش نشده است، مگر در کارآزمایی که شامل مصرف همزمان با انسولین بود. در یک کارآزمایی اضافی، 30 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به‌اندازه کافی با متفورمین کنترل نشده بود، در مقایسه با حفظ سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در مقابل قطع سیتاگلیپتین هنگام شروع درمان با انسولین پایه، نرخ رویداد و بروز هیپوگلیسمی علامت‌دار 70 میلی‌گرم اندازه‌گیری نشد. بین سیتاگلیپتین متفاوت است و گروه های دارونما عوارض جانبی دستگاه گوارش در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو کارآزمایی تک درمانی، کارآزمایی الحاقی به متفورمین، و کارآزمایی الحاقی به پیوگلیتازون، بروز عوارض جانبی منتخب دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین به شرح زیر بود: درد شکمی (میلی‌گرم، 2.2%، سیتاگلیپتین 10%، 2.2% ناوگلیپتین). (1.4٪، 0.6٪)، و اسهال (3٪، 2.3٪). پانکراتیت در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از 19 کارآزمایی بالینی دوسوکور که شامل داده‌های مربوط به 10246 بیمار بود که به صورت تصادفی برای دریافت سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در روز (N = 5429) یا کنترل متناظر (فعال یا دارونما) (N = 4817)، بروز پانکراتیت حاد در هر گروه 0.10 در هر گروه 1-0 بیمار بود. 4708 سال بیمار برای سیتاگلیپتین و 4 بیمار با یک رویداد در 3942 سال بیمار برای کنترل). تغییرات علائم حیاتی و الکتروکاردیوگرام (ECG) در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین هیچ تغییر معنی داری از نظر بالینی در علائم حیاتی یا ECG (از جمله در فاصله QTc) مشاهده نشد. تست‌های آزمایشگاهی در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، بروز عوارض جانبی آزمایشگاهی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. افزایش اندکی در تعداد گلبول های سفید خون (WBC) به دلیل افزایش نوتروفیل ها مشاهده شد. این افزایش در WBC (تقریباً 200 سلول در میکرولیتر در مقابل دارونما، در چهار کارآزمایی بالینی تلفیقی کنترل شده با دارونما، با میانگین تعداد WBC پایه حدود 6600 سلول در میکرولیتر) از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. در یک کارآزمایی 12 هفته ای بر روی 91 بیمار مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی، 37 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط ​​به طور تصادفی به سیتاگلیپتین 50 میلی گرم روزانه و 14 بیمار با همان شدت نارسایی کلیوی به دارونما تقسیم شدند. میانگین (SE) افزایش کراتینین سرم در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین (0.12 mg/dL [0.04]) و در بیماران تحت درمان با دارونما (0.07 mg/dL [0.07]) مشاهده شد. اهمیت بالینی افزایش کراتینین سرم نسبت به دارونما مشخص نیست.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید سیتاگلیپتین به عنوان تک درمانی و/یا در ترکیب با سایر عوامل ضد هیپرگلیسمی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر، واسکولیت پوستی، پمفیگویید تاولی، و بیماری‌های پوستی لایه‌بردار از جمله سندرم استیونز-جانسون اختلالات کبدی صفراوی: افزایش آنزیم‌های کبدی اختلالات گوارشی و روده‌ای غیر حاد و پانکریتال، پانکراتیک و التهابی حاد. پانکراتیت نکروزان، یبوست؛ استفراغ، زخم دهان و استوماتیت اختلالات کلیوی و ادراری: بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه (گاهی اوقات نیاز به دیالیز) و نفریت توبولو بینابینی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی شدید و ناتوان کننده. میالژی؛ درد در اندام ها؛ کمر درد؛ خارش؛ رابدومیولیز اختلالات سیستم عصبی: سردرد

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود موجود در مورد سیتاگلیپتین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که سیتاگلیپتین در طول اندام زایی به موش های باردار و خرگوش ها در دوزهای خوراکی تا 30 برابر و 20 برابر دوز بالینی 100 میلی گرم بر اساس AUC تجویز شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با هموگلوبین A1C > 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با هموگلوبین A1C > 10 درصد به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی در کارآزمایی‌های رشد جنینی و جنینی، سیتاگلیپتین تجویز شده به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی (روز 6 تا 20 حاملگی) تأثیر نامطلوبی بر پیامدهای رشدی در دوزهای خوراکی تا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم (30 برابر mg/kg 100 mg/kg 100 دوز بالینی بالینی 20-20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) نداشت. دوز)، به ترتیب، بر اساس AUC. دوزهای بالاتر در موش‌های صحرایی مرتبط با سمیت مادری، بر اساس AUC، بروز ناهنجاری‌های دنده‌ها را در 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا تقریباً 100 برابر دوز بالینی در فرزندان افزایش داد. انتقال جفت سیتاگلیپتین در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد. سیتاگلیپتین تجویز شده به موش های ماده از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی در دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم هیچ گونه سمیت عملکردی یا رفتاری در فرزندان موش ها ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سیتاگلیپتین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سیتاگلیپتین در شیر موش وجود دارد و بنابراین احتمالاً در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به سیتاگلیپتین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی سیتاگلیپتین بر روی شیرخوار شیرده یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها سیتاگلیپتین در شیر موش های شیرده با نسبت شیر ​​به پلاسما 4:1 ترشح می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی BRYNOVIN در بیماران اطفال ثابت نشده است. سه کارآزمایی 20 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما هر کدام با 34 هفته تمدید برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی سیتاگلیپتین در 410 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 با کنترل ناکافی، با یا بدون درمان با انسولین HbA10 در %6 انجام شد. 7-10٪ برای بیماران تحت انسولین). در زمان ورود به کارآزمایی، بیماران در کارآزمایی 1 با داروهای ضد هیپرگلیسمی خوراکی درمان نشدند. بیماران در کارآزمایی 2 و 3 تحت درمان با متفورمین با حداکثر تحمل بودند. نقطه پایانی اثربخشی اولیه، تغییر HbA1C از سطح پایه پس از 20 هفته درمان بود. آنالیزهای اثربخشی اولیه از پیش تعیین‌شده شامل داده‌های کارآزمایی 1 و داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های 2 و 3، صرف‌نظر از نجات گلیسمی یا قطع درمان بود. در هر دو تحلیل اثربخشی، اثر درمان با سیتاگلیپتین تفاوت معنی‌داری با دارونما نداشت. در کارآزمایی 1، میانگین HbA1C پایه 7.5٪ بود و 12٪ از بیماران تحت درمان با انسولین بودند. در هفته 20، تغییر از سطح پایه در HbA1C در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین (N=95) 0.06٪ در مقایسه با 0.23٪ در بیماران تحت درمان با دارونما (N = 95)، تفاوت 0.17-٪ (95٪ CI: 0.62-، 0.28) بود. در کارآزمایی‌های 2 و 3، میانگین پایه HbA1C 8 درصد، 15 درصد از بیماران انسولین و 72 درصد از دوزهای متفورمین HCl بیش از 1500 میلی‌گرم در روز استفاده می‌کردند. در هفته 20، تغییر از سطح پایه در HbA1C در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین (N=107) 0.23-٪ بود در مقایسه با 0.09٪ در بیماران تحت درمان با دارونما (N=113)، تفاوت 0.33-٪ (95٪ CI: 0.70-، 0.05).

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد (N=3884) در کارآزمایی‌های بالینی ایمنی و اثربخشی قبل از تأیید سیتاگلیپتین، 725 بیمار 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 61 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و بیماران جوان‌تر مشاهده نشده است. از آنجایی که سیتاگلیپتین به طور عمده توسط کلیه دفع می شود و از آنجا که افزایش سن می تواند با کاهش عملکرد کلیه همراه باشد، عملکرد کلیه باید در بیماران مسن بیشتر ارزیابی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی سیتاگلیپتین از طریق کلیه دفع می شود و قرار گرفتن در معرض سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد. دوزهای کمتر در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع (نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی، و همچنین در بیماران ESRD که نیاز به دیالیز دارند) توصیه می شود. [دوز و تجویز (2.2) را ببینید. فارماکولوژی بالینی (12.3)].

12.1 مکانیسم اثر سیتاگلیپتین یک مهارکننده DPP-4 است که اعتقاد بر این است که با کاهش غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین، اثرات خود را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 اعمال می کند. غلظت هورمون های دست نخورده فعال توسط سیتاگلیپتین افزایش می یابد و در نتیجه باعث افزایش و طولانی شدن عملکرد این هورمون ها می شود. هورمون های اینکرتین، از جمله پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP)، در طول روز توسط روده آزاد می شوند و در پاسخ به یک وعده غذایی، سطح آن افزایش می یابد. این هورمون ها به سرعت توسط آنزیم DPP-4 غیر فعال می شوند. اینکرتین ها بخشی از یک سیستم درون زا هستند که در تنظیم فیزیولوژیک هموستاز گلوکز نقش دارند. زمانی که غلظت گلوکز خون نرمال یا بالا باشد، GLP-1 و GIP سنتز انسولین و آزاد شدن آن را از سلول های بتای پانکراس از طریق مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی شامل AMP حلقوی افزایش می دهند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون را از سلول های آلفای پانکراس کاهش می دهد که منجر به کاهش تولید گلوکز کبدی می شود. سیتاگلیپتین با افزایش و طولانی کردن سطح فعال اینکرتین باعث افزایش ترشح انسولین و کاهش سطح گلوکاگون در گردش خون به روشی وابسته به گلوکز می شود. سیتاگلیپتین گزینش پذیری برای DPP-4 را نشان می دهد و فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت های تقریبی از دوزهای درمانی مهار نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک عمومی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجویز سیتاگلیپتین منجر به مهار فعالیت آنزیم DPP-4 برای یک دوره 24 ساعته شد. پس از یک بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی، این مهار DPP-4 منجر به افزایش 2 تا 3 برابری در سطوح GLP-1 فعال و GIP در گردش، کاهش غلظت گلوکاگون و افزایش پاسخ‌دهی ترشح انسولین به گلوکز شد که منجر به افزایش غلظت پپتید C و انسولین شد. افزایش انسولین با کاهش گلوکاگون با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و کاهش گردش گلوکز به دنبال بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی همراه بود. در کارآزمایی‌هایی با افراد سالم، سیتاگلیپتین گلوکز خون را کاهش نداد یا باعث هیپوگلیسمی نشد. مصرف همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین HCl در یک کارآزمایی دو روزه در افراد سالم، سیتاگلیپتین به تنهایی غلظت GLP-1 فعال را افزایش داد، در حالی که متفورمین به تنهایی غلظت فعال و کل GLP-1 را به میزان مشابهی افزایش داد. مصرف همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین اثر افزایشی بر غلظت فعال GLP-1 داشت. سیتاگلیپتین، اما نه متفورمین، غلظت فعال GIP را افزایش داد. مشخص نیست که چگونه این یافته ها با تغییرات در کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مرتبط است. الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی متقاطع تصادفی و کنترل شده با دارونما، به 79 فرد سالم یک دوز خوراکی سیتاگلیپتین 100 میلی گرم، سیتاگلیپتین 800 میلی گرم (8 برابر دوز توصیه شده) و دارونما داده شد. در دوز توصیه شده 100 میلی گرم، هیچ تاثیری بر فاصله QTc به دست آمده در حداکثر غلظت پلاسما یا در هر زمان دیگری در طول کارآزمایی وجود نداشت. پس از دوز 800 میلی گرم، حداکثر افزایش در میانگین تغییر QTc اصلاح شده با دارونما نسبت به سطح پایه در 3 ساعت پس از مصرف مشاهده شد و 8 میلی ثانیه بود. این افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود. در دوز 800 میلی گرم، حداکثر غلظت سیتاگلیپتین پلاسما تقریباً 11 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از دوز 100 میلی گرم بود. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم (N=81) یا سیتاگلیپتین 200 میلی‌گرم (N=63) در روز تجویز می‌شدند، هیچ تغییر معنی‌داری در فاصله QTc بر اساس داده‌های ECG به‌دست‌آمده در زمان حداکثر غلظت پلاسمایی مورد انتظار مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور گسترده در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است. پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی برای داوطلبان سالم، میانگین AUC پلاسمایی سیتاگلیپتین 8.52 میکرومولار بود.

• hr, C max was 950 nM, and apparent terminal half-life (t 1/2 ) was 12.4 hours. Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner and increased approximately 14% following 100 mg doses at steady-state compared to the first dose. The intra-subject and inter-subject coefficients of variation for sitagliptin AUC were small (5.8% and 15.1%). The pharmacokinetics of sitagliptin was generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. Absorption After oral administration of a 100 mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed with peak plasma concentrations (median T max ) occurring 1 to 4 hours post dose. The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%. Effect of Food Administration of 100 mg sitagliptin oral solution with a high-fat meal resulted in similar AUC, ~28.8% decrease in C max and 2.5 hour delay in T max when compared to the fasted state (T max = 1.5 hour). The difference in C max and T max is not considered clinically meaningful. Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 liters. The fraction of sitagliptin reversibly bound to plasma proteins is low (38%). Elimination Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine with metabolism being a minor pathway of elimination. The apparent terminal t 1/2 following a 100 mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours and renal clearance was approximately 350 mL/min. Metabolism Following a [ 14 C]sitagliptin oral dose, approximately 16% of the radioactivity was excreted as metabolites of sitagliptin. Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin. In vitro trials indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8. Excretion Following administration of an oral [ 14 C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in feces (13%) or urine (87%) within one week of dosing. Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion. Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of P-glycoprotein (P-gp), which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However, cyclosporine, a P-gp inhibitor, did not reduce the renal clearance of sitagliptin. Specific Populations Patients with Renal Impairment An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal impairment with eGFR of 30 to less than 45 mL/min/1.73 m 2 , and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal impairment, including patients with ESRD on hemodialysis, as compared to normal healthy control subjects. Patients with Hepatic Impairment In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9), mean AUC and C max of sitagliptin increased approximately 21% and 13%, respectively, compared to healthy matched controls following administration of a single 100-mg dose of sitagliptin. These differences are not considered to be clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score >9). Effects of Age, Body Mass Index (BMI), Gender, and Race Based on a population pharmacokinetic analysis or a composite analysis of available pharmacokinetic data, BMI, gender, and race do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin. When the effects of age on renal function are taken into account, age alone did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a population pharmacokinetic analysis. Elderly subjects (65 to 80 years) had approximately 19% higher plasma concentrations of sitagliptin compared to younger subjects. Drug Interaction Studies In Vitro Assessment of Drug Interactions Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate, but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results, sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways. Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore, the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low. In Vivo Assessment of Drug Interactions Effects of Sitagliptin on Other Drugs In clinical trials, sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, digoxin, warfarin, or an oral contraceptive (ethinyl estradiol and norethindrone) (Table 4), providing in vivo evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, and organic cationic transporter (OCT). Table 4:Effect of Sitagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Sitagliptin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without sitagliptin) No Effect = 1.00 AUC † C max Digoxin 0.25 mg ‡ once daily for 10 days 100 mg ‡ once daily for 10 days Digoxin 1.11§ 1.18 Glyburide 1.25 mg 200 mg ‡ once daily for 6 days Glyburide 1.09 1.01 Simvastatin 20 mg 200 mg ‡ once daily for 5 days Simvastatin 0.85 ¶ 0.80 Simvastatin Acid 1.12 ¶ 1.06 Rosiglitazone 4 mg 200 mg ‡ once daily for 5 days Rosiglitazone 0.98 0.99 Warfarin 30 mg single dose on day 5 200 mg ‡ once daily for 11 days S(-) Warfarin 0.95 0.89 R(+) Warfarin 0.99 0.89 Ethinyl estradiol and norethindrone 21 days once daily of 35 µg ethinyl estradiol with norethindrone 0.5 mg x 7 days, 0.75 mg x 7 days, 1.0 mg x 7 days 200 mg ‡ once daily for 21 days Ethinyl estradiol 0.99 0.97 Norethindrone 1.03 0.98 Metformin HCl 1,000 mg ‡ twice daily for 14 days 50 mg ‡ twice daily for 7 days Metformin 1.02 # 0.97 * All doses administered as single dose unless otherwise specified. † AUC is reported as AUC 0-∞ unless otherwise specified. ‡ Multiple dose. § AUC 0-24hr. ¶ AUC 0-last. # AUC 0-12hr. Effects of Other Drugs on Sitagliptin Clinical data described below suggest that sitagliptin is not susceptible to clinically meaningful interactions by coadministered medications (Table 5). Table 5:Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Sitagliptin Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Sitagliptin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max Cyclosporine 600 mg once daily 100 mg once daily Sitagliptin 1.29 1.68 Metformin HCl 1,000 mg ‡ twice daily for 14 days 50 mg ‡ twice daily for 7 days Sitagliptin 1.02§ 1.05 * All doses administered as single dose unless otherwise specified. † AUC is reported as AUC 0-∞ unless otherwise specified. ‡ Multiple dose. § AUC 0-12hr.

The pharmacokinetics of sitagliptin have been extensively characterized in healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus. Following a single oral 100-mg dose to healthy volunteers, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 µM

• hr, C max was 950 nM, and apparent terminal half-life (t 1/2 ) was 12.4 hours. Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner and increased approximately 14% following 100 mg doses at steady-state compared to the first dose. The intra-subject and inter-subject coefficients of variation for sitagliptin AUC were small (5.8% and 15.1%). The pharmacokinetics of sitagliptin was generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. Absorption After oral administration of a 100 mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed with peak plasma concentrations (median T max ) occurring 1 to 4 hours post dose. The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%. Effect of Food Administration of 100 mg sitagliptin oral solution with a high-fat meal resulted in similar AUC, ~28.8% decrease in C max and 2.5 hour delay in T max when compared to the fasted state (T max = 1.5 hour). The difference in C max and T max is not considered clinically meaningful. Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 liters. The fraction of sitagliptin reversibly bound to plasma proteins is low (38%). Elimination Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine with metabolism being a minor pathway of elimination. The apparent terminal t 1/2 following a 100 mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours and renal clearance was approximately 350 mL/min. Metabolism Following a [ 14 C]sitagliptin oral dose, approximately 16% of the radioactivity was excreted as metabolites of sitagliptin. Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin. In vitro trials indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8. Excretion Following administration of an oral [ 14 C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in feces (13%) or urine (87%) within one week of dosing. Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion. Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of P-glycoprotein (P-gp), which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However, cyclosporine, a P-gp inhibitor, did not reduce the renal clearance of sitagliptin. Specific Populations Patients with Renal Impairment An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal impairment with eGFR of 30 to less than 45 mL/min/1.73 m 2 , and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal impairment, including patients with ESRD on hemodialysis, as compared to normal healthy control subjects. Patients with Hepatic Impairment In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9), mean AUC and C max of sitagliptin increased approximately 21% and 13%, respectively, compared to healthy matched controls following administration of a single 100-mg dose of sitagliptin. These differences are not considered to be clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score >9). Effects of Age, Body Mass Index (BMI), Gender, and Race Based on a population pharmacokinetic analysis or a composite analysis of available pharmacokinetic data, BMI, gender, and race do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin. When the effects of age on renal function are taken into account, age alone did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a population pharmacokinetic analysis. Elderly subjects (65 to 80 years) had approximately 19% higher plasma concentrations of sitagliptin compared to younger subjects. Drug Interaction Studies In Vitro Assessment of Drug Interactions Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate, but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results, sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways. Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore, the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low. In Vivo Assessment of Drug Interactions Effects of Sitagliptin on Other Drugs In clinical trials, sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, digoxin, warfarin, or an oral contraceptive (ethinyl estradiol and norethindrone) (Table 4), providing in vivo evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, and organic cationic transporter (OCT). Table 4:Effect of Sitagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Sitagliptin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without sitagliptin) No Effect = 1.00 AUC † C max Digoxin 0.25 mg ‡ once daily for 10 days 100 mg ‡ once daily for 10 days Digoxin 1.11§ 1.18 Glyburide 1.25 mg 200 mg ‡ once daily for 6 days Glyburide 1.09 1.01 Simvastatin 20 mg 200 mg ‡ once daily for 5 days Simvastatin 0.85 ¶ 0.80 Simvastatin Acid 1.12 ¶ 1.06 Rosiglitazone 4 mg 200 mg ‡ once daily for 5 days Rosiglitazone 0.98 0.99 Warfarin 30 mg single dose on day 5 200 mg ‡ once daily for 11 days S(-) Warfarin 0.95 0.89 R(+) Warfarin 0.99 0.89 Ethinyl estradiol and norethindrone 21 days once daily of 35 µg ethinyl estradiol with norethindrone 0.5 mg x 7 days, 0.75 mg x 7 days, 1.0 mg x 7 days 200 mg ‡ once daily for 21 days Ethinyl estradiol 0.99 0.97 Norethindrone 1.03 0.98 Metformin HCl 1,000 mg ‡ twice daily for 14 days 50 mg ‡ twice daily for 7 days Metformin 1.02 # 0.97 * All doses administered as single dose unless otherwise specified. † AUC is reported as AUC 0-∞ unless otherwise specified. ‡ Multiple dose. § AUC 0-24hr. ¶ AUC 0-last. # AUC 0-12hr. Effects of Other Drugs on Sitagliptin Clinical data described below suggest that sitagliptin is not susceptible to clinically meaningful interactions by coadministered medications (Table 5). Table 5:Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Sitagliptin Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Sitagliptin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max Cyclosporine 600 mg once daily 100 mg once daily Sitagliptin 1.29 1.68 Metformin HCl 1,000 mg ‡ twice daily for 14 days 50 mg ‡ twice daily for 7 days Sitagliptin 1.02§ 1.05 * All doses administered as single dose unless otherwise specified. † AUC is reported as AUC 0-∞ unless otherwise specified. ‡ Multiple dose. § AUC 0-12hr.