سوتراسیب

LUMAKRAS یک مهارکننده از خانواده RAS GTPase است که برای موارد زیر نشان داده شده است: سرطان ریه سلولی غیرکوچک یا پیشرفته موضعی جهش یافته با KRAS G12C (NSCLC) به عنوان یک عامل منفرد، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به KRAS G12C جهش یافته به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تشخیص داده شده که حداقل یک مورد آزمایش متاستاتیک توسط NSCLC دریافت کرده است، درمان سیستمیک ( 1.1 ) این نشانه تحت تایید تسریع شده بر اساس نرخ پاسخ کلی (ORR) و مدت زمان پاسخ (DOR) تایید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. (1.1) سرطان کولورکتال متاستاتیک جهش یافته با KRAS G12C (mCRC) در ترکیب با پانیتوموماب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به mCRC جهش یافته با KRAS G12C که توسط یک آزمایش تأیید شده FDA تعیین شده است، که قبلاً فلوروپیریمیدین، اگزالیپلاتین و کریهموتکان درمانی مبتنی بر اگزالیپلاتین را دریافت کرده اند. (1.2)

1.1 سرطان ریه سلولی غیرکوچک محلی پیشرفته یا متاستاتیک جهش یافته با KRAS G12C (NSCLC) LUMAKRAS به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول های غیر کوچک متاستاتیک با KRAS G12C نشان داده شده است. (2.1) ]، که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده اند. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس نرخ پاسخ کلی (ORR) و مدت زمان پاسخ (DOR) تایید شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

1.2 سرطان متاستاتیک کولورکتال جهش یافته با KRAS G12C (mCRC) LUMAKRAS، در ترکیب با پانیتوموماب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال جهش یافته با KRAS G12C نشان داده شده است، همانطور که توسط یک آزمایش تایید شده توسط FDA تعیین شده است، که قبلاً فلوئوروکتال و rimilipin-latotecano-oxy دریافت کرده اند. شیمی درمانی [دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی را ببینید (14.2) ] .

قرص‌ها: 320 میلی‌گرم، بژ، بیضی‌شکل، آزادسازی فوری، روکش‌شده با فیلم، با علامت «AMG» در یک طرف و «320» در طرف مقابل. قرص‌ها: 240 میلی‌گرم، زرد، بیضی‌شکل، آزادسازی فوری، روکش‌شده با فیلم، با برجسته‌سازی «AMG» در یک طرف و «240» در طرف مقابل. قرص ها: 120 میلی گرم، زرد، مستطیلی شکل، آزادسازی فوری، روکش شده با فیلم، با علامت "AMG" در یک طرف و "120" در طرف مقابل. قرص: 320 میلی گرم، 240 میلی گرم، 120 میلی گرم. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را هر 3 هفته یکبار برای 3 ماه اول درمان و سپس هر ماه یک بار طبق علائم بالینی کنترل کنید. تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را در نظر بگیرید و از مصرف آن خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم LUMAKRAS را بر اساس شدت قطع کنید. (2.3، 5.1) بیماری ریه بینابینی (ILD)/پنومونیت: علائم ریوی جدید یا بدتر شده را تحت نظر بگیرید. فورا LUMAKRAS را برای مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و اگر هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.2 )

5.1 سمیت کبدی LUMAKRAS می تواند باعث سمیت کبدی و افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) شود که ممکن است منجر به آسیب کبدی ناشی از دارو و هپاتیت شود. در جمعیت تلفیقی ایمن بیماران مبتلا به NSCLC که تنها داروی LUMAKRAS 960 میلی گرم دریافت کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، سمیت کبدی در 27٪ از بیماران رخ داد که 16٪ از آنها درجه ≥ 3 بودند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی از بیماران مبتلا به NSCLC که LUMAKRAS 960 میلی گرم یک عامل دریافت کردند، 17٪ از بیمارانی که LUMAKRAS دریافت کردند، ALT/افزایش AST را افزایش دادند. که 9% آن درجه ≥ 3 بودند. زمان متوسط ​​تا اولین شروع افزایش ALT/AST 6.3 هفته بود (محدوده: 0.4 تا 42). افزایش ALT/AST منجر به قطع یا کاهش دوز در 9 درصد از بیماران تحت درمان با LUMAKRAS رخ داد. LUMAKRAS به دلیل افزایش ALT/AST در 2.7 درصد بیماران به طور دائم قطع شد. آسیب کبدی ناشی از دارو در 1.6٪ (همه درجات) از جمله 1.3٪ (درجه ≥ 3) رخ داده است. در این جمعیت ایمنی تلفیقی از بیماران مبتلا به NSCLC که LUMAKRAS 960 میلی‌گرم یک عامل دریافت کرده‌اند، در مجموع 40 درصد از بیمارانی که اخیراً (3 ماه ≤) ایمونوتراپی قبل از شروع LUMAKRAS داشتند، یک رویداد سمیت کبدی داشتند. یک رویداد سمیت کبدی در 18٪ از بیمارانی که LUMAKRAS را بیش از 3 ماه پس از آخرین دوز ایمونوتراپی شروع کردند و در 17٪ از بیمارانی که هرگز ایمونوتراپی دریافت نکردند مشاهده شد. صرف نظر از زمان ایمونوتراپی قبلی، 94 درصد از رویدادهای سمیت کبدی با تغییر دوز LUMAKRAS، با یا بدون درمان کورتیکواستروئیدی، بهبود یا برطرف شدند. در جامعه ایمنی تلفیقی بیماران مبتلا به CRC که LUMAKRAS 960 میلی گرم را در ترکیب با پانیتوموماب دریافت کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، سمیت کبدی در 15٪ از بیماران رخ داد که 4.8٪ از آنها درجه 3 بودند. در مجموع 7٪ از بیمارانی که LUMAKRAS دریافت کردند. Grade . زمان متوسط ​​تا اولین شروع افزایش ALT یا افزایش AST 10 هفته بود (محدوده: 2 تا 22). افزایش ALT یا افزایش AST منجر به قطع دوز در 2.4٪ از بیماران رخ داد. در مجموع 3.2٪ از بیمارانی که LUMAKRAS دریافت کردند، هیپربیلی روبینمی داشتند، که 2.4٪ از آنها درجه 3 بودند. زمان متوسط ​​تا اولین شروع هیپربیلی روبینمی 12 هفته بود (محدوده: 0، 29). هیپربیلی روبینمی منجر به قطع دوز در 1.6٪ از بیماران رخ داد. در بین بیماران مبتلا به سمیت کبدی، 21 درصد کورتیکواستروئید دریافت کردند. تست های عملکرد کبد (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) را قبل از شروع LUMAKRAS، هر 3 هفته یکبار برای 3 ماه اول درمان، سپس یک بار در ماه یا طبق علائم بالینی، با آزمایش های مکرر در بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز و/یا بیلی روبین دارند، کنترل کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم LUMAKRAS را بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را برای مدیریت سمیت کبدی در نظر بگیرید.

5.2 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت LUMAKRAS می تواند باعث ILD/پنومونیت شود که می تواند کشنده باشد. در جمعیت تلفیقی ایمن بیماران مبتلا به NSCLC که LUMAKRAS 960 میلی‌گرم تنها دارو دریافت کردند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 2.2 درصد از بیماران رخ داد که 1.1 درصد از آنها درجه ≥ 3 بودند و 1 مورد کشنده بود. زمان متوسط ​​تا اولین شروع برای ILD/پنومونیت 8.6 هفته بود (محدوده: 2.1 تا 36.7 هفته). LUMAKRAS به دلیل ILD/پنومونیت در 1.3٪ از بیماران تحت درمان با LUMAKRAS برای همیشه قطع شد. بیماران را از نظر علائم ریوی جدید یا بدتر که نشان دهنده ILD/پنومونیت است (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) تحت نظر بگیرید. فوراً LUMAKRAS را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و در صورتی که هیچ علت بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، LUMAKRAS را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. در جمعیت تلفیقی از بیماران مبتلا به CRC که LUMAKRAS 960 میلی گرم را همراه با پانیتوموماب دریافت کردند، 1 بیمار یک رویداد درجه 1 ILD/پنومونیت را تجربه کرد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

عوامل کاهش دهنده اسید: از مصرف همزمان با مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) و آنتاگونیست های گیرنده H 2 خودداری کنید. اگر نمی توان از یک عامل کاهش دهنده اسید اجتناب کرد، LUMAKRAS را 4 ساعت قبل یا 10 ساعت بعد از آنتی اسید موضعی تجویز کنید. (2.4، 7.1) القا کننده های قوی CYP3A4: از مصرف همزمان با القا کننده های قوی CYP3A4 خودداری کنید. (7.1) بسترهای CYP3A4: از مصرف همزمان با بسترهای CYP3A4 که حداقل تغییرات غلظت آنها ممکن است منجر به شکست درمانی بستر شود، خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز سوبسترا را مطابق با اطلاعات تجویز آن تنظیم کنید. (7.2) بسترهای P-gp: از مصرف همزمان با بسترهای P-gp که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت جدی شود، خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز سوبسترا را مطابق با اطلاعات تجویز آن کاهش دهید. (7.2)

7.1 اثرات سایر داروها بر عوامل کاهش دهنده اسید LUMAKRAS حلالیت سوتوراسیب وابسته به pH است. مصرف همزمان LUMAKRAS با عوامل کاهش دهنده اسید معده باعث کاهش غلظت سوتوراسیب شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی سوتوراسیب را کاهش دهد. از مصرف همزمان LUMAKRAS با مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPIs)، آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و آنتی‌اسیدهای موضعی خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با یک عامل کاهنده اسید اجتناب کرد، LUMAKRAS را 4 ساعت قبل یا 10 ساعت پس از تجویز یک آنتی اسید موضعی تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. القاء کننده های قوی CYP3A4 Sotorasib یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان LUMAKRAS با یک القاکننده قوی CYP3A4 باعث کاهش غلظت سوتوراسیب شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی سوتوراسیب را کاهش دهد. از مصرف همزمان LUMAKRAS با القا کننده های قوی CYP3A4 خودداری کنید.

7.2 اثرات LUMAKRAS بر سایر داروها سوبستراهای CYP3A4 Sotorasib یک القاء کننده CYP3A4 است. مصرف همزمان LUMAKRAS با یک سوبسترای CYP3A4 غلظت پلاسمایی آن را کاهش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است کارایی سوبسترا را کاهش دهد. از مصرف همزمان LUMAKRAS با سوبستراهای حساس به CYP3A4 خودداری کنید، زیرا حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به شکست های درمانی بستر شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز سوبسترای حساس CYP3A4 را مطابق با اطلاعات تجویزی آن افزایش دهید. سوبستراهای P-glycoprotein (P-gp) Sotorasib یک مهارکننده P-gp است. مصرف همزمان LUMAKRAS با سوبسترای P-gp غلظت پلاسمایی آن را افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است واکنش های نامطلوب سوبسترا را افزایش دهد. از مصرف همزمان LUMAKRAS با سوبستراهای P-gp خودداری کنید، زیرا حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت جدی شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز سوبسترای P-gp را مطابق با اطلاعات تجویز آن کاهش دهید. سوبستراهای پروتئین مقاوم به سرطان سینه (BCRP) Sotorasib یک مهارکننده BCRP است. مصرف همزمان LUMAKRAS با یک سوبسترای BCRP غلظت پلاسمایی آن را افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی سوبسترا را افزایش دهد. هنگام مصرف همزمان با LUMAKRAS، از نظر واکنش های نامطلوب سوبسترای BCRP نظارت کنید و دوز بستر BCRP را مطابق با اطلاعات تجویز آن کاهش دهید.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از LUMAKRAS در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین موش و خرگوش، سوتوراسیب خوراکی در مواجهه تا 4.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 960 میلی گرم، اثرات نامطلوب رشدی یا کشندگی جنین ایجاد نکرد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که LUMAKRAS همراه با panitumumab تجویز می شود، برای اطلاعات خطر بارداری و توصیه های پیشگیری از بارداری به اطلاعات کامل تجویز پانیتوموماب مراجعه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش، تجویز خوراکی سوتوراسیب در روز به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به سمیت مادری در سطح دوز mg/kg 540 (تقریباً 4.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در دوز بالینی 60 میلی گرم) شد. Sotorasib اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد و در دوزهای تا 540 میلی گرم بر کیلوگرم بر بقای جنین و جنین تأثیری نداشت. در یک مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش، تجویز خوراکی سوتوراسیب یک بار در روز در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن بدن جنین و کاهش تعداد متاکارپ های استخوانی شده در جنین در سطح دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 2.6 برابر میزان تماس بالینی انسان، از جمله سمیت بالینی مرتبط با AUC90) شد. کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا در مرحله دوز. Sotorasib اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد و در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم بر بقای جنین و جنین تأثیری نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود سوتوراسیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با LUMAKRAS و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. هنگامی که LUMAKRAS همراه با پانیتوموماب تجویز می شود، برای توصیه های شیردهی به اطلاعات کامل تجویز پانیتوموماب مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LUMAKRAS در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 357 بیمار با هر نوع توموری که LUMAKRAS 960 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در CodeBreaK 100 دریافت کردند، 46٪ 65 سال و بالاتر و 10٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن تر و بیماران جوان تر تحت درمان با LUMAKRAS به عنوان یک دارو مشاهده نشد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از 132 بیمار که LUMAKRAS 960 میلی‌گرم را در ترکیب با پانیتوموماب برای mCRC جهش یافته با KRAS G12C دریافت کردند، 30 درصد 65 سال و بالاتر و 9 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن (بیش از 65 سال) در مقایسه با بیماران جوان‌تر که با LUMAKRAS 960 میلی‌گرم همراه با پانیتوموماب درمان شده‌اند، مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) تغییر دوز توصیه نمی شود. تأثیر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر ایمنی LUMAKRAS ناشناخته است. عوارض جانبی سوتوراسیب را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیشتر بررسی کنید، زیرا این بیماران ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض جانبی از جمله سمیت کبدی باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف لوماکراس در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین موش و خرگوش، سوتوراسیب خوراکی در مواجهه تا 4.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 960 میلی گرم، اثرات نامطلوب رشدی یا کشندگی جنین ایجاد نکرد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که LUMAKRAS همراه با panitumumab تجویز می شود، برای اطلاعات خطر بارداری و توصیه های پیشگیری از بارداری به اطلاعات کامل تجویز پانیتوموماب مراجعه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین موش، تجویز خوراکی سوتوراسیب در روز به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به سمیت مادری در سطح دوز mg/kg 540 (تقریباً 4.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در دوز بالینی 60 میلی گرم) شد. Sotorasib اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد و در دوزهای تا 540 میلی گرم بر کیلوگرم بر بقای جنین و جنین تأثیری نداشت. در یک مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش، تجویز خوراکی سوتوراسیب یک بار در روز در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن بدن جنین و کاهش تعداد متاکارپ های استخوانی شده در جنین در سطح دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 2.6 برابر میزان تماس بالینی انسان، از جمله سمیت بالینی مرتبط با AUC90) شد. کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا در مرحله دوز. Sotorasib اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد و در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم بر بقای جنین و جنین تأثیری نداشت.

ایمنی و اثربخشی لوماکراس در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 357 بیمار با هر نوع توموری که LUMAKRAS 960 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در CodeBreaK 100 دریافت کردند، 46٪ 65 سال و بالاتر و 10٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن تر و بیماران جوان تر تحت درمان با LUMAKRAS به عنوان یک دارو مشاهده نشد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از 132 بیمار که LUMAKRAS 960 میلی‌گرم را در ترکیب با پانیتوموماب برای mCRC جهش یافته با KRAS G12C دریافت کردند، 30 درصد 65 سال و بالاتر و 9 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن (بیش از 65 سال) در مقایسه با بیماران جوان‌تر که با LUMAKRAS 960 میلی‌گرم همراه با پانیتوموماب درمان شده‌اند، مشاهده نشد.

Sotorasib یک مهارکننده از خانواده RAS GTPase است. فرمول مولکولی C 30 H 30 F 2 N 6 O 3 است و وزن مولکولی آن 560.6 گرم بر مول است. نام شیمیایی سوتوراسیب است 6-فلوئورو-7-(2-فلوئورو-6-هیدروکسی فنیل)-(1M)-1-[4-متیل-2-(پروپان-2-ایل)پیریدین-3-ایل]-4-[(2S)-2-متیل-4-(پروپ-2-انویل)پیپرازین-1-ایل]پیریدو(1-2-1)پیریدو[2] ساختار شیمیایی سوتوراسیب در زیر نشان داده شده است: سوتوراسیب دارای مقادیر pKa 8.06 و 4.56 است. حلالیت سوتوراسیب در محیط آبی در محدوده pH 1.2 تا 6.8 از 1.3 میلی گرم در میلی لیتر به 0.03 میلی گرم در میلی لیتر کاهش می یابد. LUMAKRAS به صورت قرص های روکش شده برای مصرف خوراکی حاوی 320 میلی گرم، 240 میلی گرم یا 120 میلی گرم سوتوراسیب عرضه می شود. مواد غیرفعال در هسته قرص عبارتند از سلولز میکروکریستالی، لاکتوز مونوهیدرات، کراسکارملوز سدیم و استئارات منیزیم. مواد پوشش فیلم از پلی وینیل الکل، دی اکسید تیتانیوم، پلی اتیلن گلیکول، تالک، اکسید آهن زرد و اکسید آهن قرمز (فقط قرص 320 میلی گرم) تشکیل شده است. ساختار شیمیایی

سوتوراسیب یک مهارکننده KRAS G12C، یک فرم جهش یافته انکوژنیک با تومور محدود شده از RAS GTPase، KRAS است. Sotorasib یک پیوند کووالانسی برگشت ناپذیر با سیستئین منحصر به فرد KRAS G12C ایجاد می کند و پروتئین را در حالت غیرفعال قفل می کند که از سیگنال دهی پایین دست بدون تأثیر بر KRAS نوع وحشی جلوگیری می کند. Sotorasib سیگنال دهی KRAS را مسدود کرد، رشد سلول را مهار کرد و آپوپتوز را فقط در رده های سلولی تومور KRAS G12C ترویج کرد. Sotorasib KRAS G12C را در شرایط in vitro و in vivo با حداقل فعالیت خارج از هدف قابل تشخیص مهار کرد. در مدل‌های پیوند زنوگرافت تومور موش، درمان با سوتوراسیب منجر به پسرفت تومور و بقای طولانی‌مدت شد و با ایمنی ضد تومور در مدل‌های KRAS G12C همراه بود. در محیط CRC جهش یافته KRAS G12C، فعال شدن گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) به عنوان مکانیزم مقاومت در برابر مهار KRAS G12C شناسایی شده است. در مدل بیگانه‌گرافت تومور کولورکتال مشتق از بیمار موش، ترکیب سوتوراسیب و پانیتوموماب، یک آنتاگونیست EGFR، فعالیت ضد توموری را در مقایسه با سوتوراسیب یا پانیتوموماب به تنهایی افزایش داد.

روابط مواجهه-پاسخ سوتوراسیب و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده تایید شده، LUMAKRAS باعث افزایش متوسط ​​فاصله QTc (بیش از 20 میلی ثانیه) نمی شود.

فارماکوکینتیک سوتوراسیب در افراد سالم و در بیماران مبتلا به تومورهای جامد جهش یافته با KRAS G12C، از جمله NSCLC مشخص شده است. Sotorasib فارماکوکینتیک غیرخطی و وابسته به زمان را در محدوده دوز 180 میلی گرم تا 960 میلی گرم (0.19 تا 1 برابر دوز توصیه شده تایید شده) یک بار در روز با قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه (یعنی AUC 0-24 ساعت و C max) در دوزهای مختلف در حالت ثابت نشان داد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک Sotorasib بین قرص‌های روکش‌شده با فیلم و قرص‌های روکش‌شده با فیلم که در آب تجویز شده تحت شرایط ناشتا قابل مقایسه بود. غلظت پلاسمایی سوتوراسیب در عرض 22 روز به حالت ثابت رسید. هیچ تجمعی پس از تکرار دوزهای LUMAKRAS با میانگین نسبت تجمع 0.56 (ضریب تغییرات (CV): 59٪) مشاهده نشد. جذب میانگین زمان تا حداکثر غلظت پلاسمایی سوتوراسیب 1 ساعت است. اثر غذا هنگامی که 960 میلی گرم LUMAKRAS همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (حاوی تقریباً 800 تا 1000 کالری با 150، 250 و 500 تا 600 کالری به ترتیب از پروتئین، کربوهیدرات و چربی) در بیماران مصرف شد، در مقایسه با مصرف 2 ساعت AUC 2% به sotoras 0 افزایش یافت. شرایط روزه داری توزیع میانگین حجم توزیع sotorasib (V d ) در حالت پایدار 211 L (CV: 135%) است. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال سوتوراسیب به پروتئین پلاسما 89٪ است. حذف میانگین نیمه عمر حذف نهایی sotorasib 5 ساعت است (انحراف استاندارد (SD): 2). در 960 میلی گرم LUMAKRAS یک بار در روز، کلیرانس ظاهری حالت پایدار sotorasib 26.2 L/hr (CV: 76%) است. متابولیسم مسیرهای متابولیک اصلی سوتوراسیب، کونژوگاسیون غیر آنزیمی و متابولیسم اکسیداتیو با CYP3As است. دفع پس از یک دوز سوتوراسیب نشاندار شده با رادیواکتیو، 74 درصد از دوز در مدفوع (53 درصد بدون تغییر) و 6 درصد (1 درصد بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک سوتوراسیب بر اساس سن (28 تا 86 سال)، جنس، نژاد (سفید، سیاه و آسیایی)، وزن بدن (36.8 تا 157.9 کیلوگرم)، خط درمان، ECOG PS (0، 1)، خفیف و متوسط (≥GFR0: نارسایی کلیوی مشاهده نشد. mL/min/1.73 m2)، یا نارسایی خفیف کبدی (AST یا ALT < 2.5 × ULN یا بیلی روبین تام < 1.5 × ULN). اثر نارسایی شدید کلیوی بر فارماکوکینتیک سوتوراسیب مطالعه نشده است. نارسایی کبدی میانگین AUC سوتوراسیب در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) 25 درصد کاهش یافت و در افراد با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد به دنبال یک دوز تک دوز 960 mg UMAKRAS 4 درصد افزایش یافت. مطالعات بالینی عوامل کاهنده اسید: تجویز همزمان دوزهای مکرر امپرازول (PPI) با یک دوز منفرد LUMAKRAS باعث کاهش 65 درصدی سوتوراسیب C max و 57 درصدی AUC در شرایط تغذیه و کاهش 57 درصدی سوتوراسیب C max و AUC در شرایط ناشتا را تا 42 درصد کاهش داد. تجویز همزمان یک دوز فاموتیدین (آنتاگونیست گیرنده H2) که 10 ساعت قبل و 2 ساعت پس از یک دوز واحد از LUMAKRAS در شرایط تغذیه داده شد، سوتوراسیب C max را 35٪ و AUC را 38٪ کاهش داد. القاء کننده های قوی CYP3A4: تجویز همزمان دوزهای مکرر ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A4) با یک دوز از LUMAKRAS باعث کاهش 35% سوتوراسیب C max و AUC به میزان 51% شد. سایر داروها: پس از مصرف همزمان LUMAKRAS با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی ترکیبی CYP3A4 و P-gp) و یک دوز منفرد ریفامپین (یک مهارکننده OATP1B1/1B3) یا متفورمین (MATE-2) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر قرار گرفتن در معرض سوتوراسیب مشاهده نشد. بسترهای CYP3A4: مصرف همزمان LUMAKRAS با میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A4) Cmax میدازولام را تا 48 درصد و AUC را تا 53 درصد کاهش داد. سوبستراهای P-gp: تجویز همزمان LUMAKRAS با دیگوکسین (یک سوبسترای P-gp) دیگوکسین C max را 91٪ و AUC را تا 21٪ افزایش داد. بسترهای MATE1/MATE2-K: هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با متفورمین (یک سوبسترای MATE1/MATE2-K) پس از مصرف همزمان LUMAKRAS مشاهده نشد. سوبستراهای BCRP: تجویز همزمان LUMAKRAS با روزوواستاتین (یک سوبسترای BCRP) Cmax روزوواستاتین را 70% و AUC را تا 34% افزایش داد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): سوتوراسیب ممکن است CYP2C8، CYP2C9 و CYP2B6 را القا کند. سوتوراسیب CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، یا CYP2D6 را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با سوتوراسیب انجام نشده است. سوتوراسیب در سنجش جهش معکوس باکتریایی (ایمز) در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود و در سنجش ریز هسته موش و دنباله دار در داخل بدن ژنوتوکسیک نبود. مطالعات باروری/توسعه اولیه جنینی با سوتوراسیب انجام نشد. در مطالعات سم شناسی عمومی انجام شده در سگ ها و موش ها، هیچ اثر نامطلوبی بر اندام های تناسلی ماده یا نر وجود نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. سمیت کبدی به بیماران توصیه کنید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای علائم و نشانه های اختلال عملکرد کبد تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت به بیماران توصیه کنید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند تا علائم تنفسی جدید یا بدتر شده را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با LUMAKRAS و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. هنگامی که LUMAKRAS در ترکیب با panitumumab استفاده می شود، برای اطلاعات شیردهی به اطلاعات کامل تجویز پانیتوموماب مراجعه کنید. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود را از تمام داروهای همزمان، از جمله داروهای تجویزی، داروهای بدون نسخه، ویتامین ها، محصولات غذایی و گیاهی مطلع کنند. هنگام مصرف LUMAKRAS به بیماران اطلاع دهید که از مهارکننده های پمپ پروتون و آنتاگونیست های گیرنده H2 خودداری کنند [به تداخلات دارویی (7.1) و (7.2) مراجعه کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با یک عامل کاهنده اسید اجتناب کرد، به بیماران اطلاع دهید که LUMAKRAS را 4 ساعت قبل یا 10 ساعت بعد از یک آنتی اسید موضعی مصرف کنند [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. دوز فراموش شده اگر یک دوز از LUMAKRAS بیش از 6 ساعت فراموش شد، درمان را طبق تجویز روز بعد از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار از 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].